BAVENCIO 20MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky, inhibitory PD-1/PDL-1 (protein 1 programované buněčné smrti / ligand proteinu 1), ATC kód: L01FF04. Mechanismus účinku Avelumab je humánní imunoglobulin G1 (IgG1), monoklonální protilátka namířená proti ligandu programované buněčné smrti 1 (PD-L1).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Avelumab se váže na PD-L1 a blokuje interakci mezi PD-L1 a receptory programované buněčné smrti 1 (PD-1) a receptory B7.1. Tím se odstraní supresivní účinky PD-L1 na cytotoxické CD8 + T-buňky, což vede k obnově protinádorové odpovědi T-buněk. Také se prokázalo, že avelumab indukuje přímou lýzu nádorových buněk zprostředkovanou NK (natural killer) buňkami prostřednictvím buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Klinická účinnost a bezpečnost Karcinom z Merkelových buněk (studie EMR100070-003) Účinnost a bezpečnost avelumabu byla sledována v jednoramenné, multicentrické studii EMR100070-003 tvořené dvěma částmi. Část A zahrnovala pacienty s histologicky potvrzeným metastazujícím MCC, jejichž onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě vzdálených metastáz chemoterapií, s očekávanou délkou života přesahující 3 měsíce. Do části B byli zařazeni pacienti s histologicky potvrzeným metastazujícím MCC, kteří dosud nepodstoupili systémovou léčbu metastazujícího stadia (nepředléčení pacienti). Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivní metastázou v centrálním nervovém systému (CNS) nebo s tímto onemocněním v anamnéze, aktivním nebo prodělaným autoimunitním onemocněním, anamnézou jiných malignit během posledních 5 let, transplantací orgánu, se stavy vyžadujícími imunosupresivní léčbu nebo aktivní infekcí HIV či hepatitidou B nebo C. Pacienti dostávali avelumab v dávce 10 mg/kg každé 2 týdny až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti mohli v léčbě pokračovat i po radiologicky potvrzené progresi onemocnění, pokud progrese nesouvisela s významným klinickým zhoršením a byla definována jako žádné nové nebo zhoršující se symptomy, žádná změna výkonnostního stavu po dobu delší než dva týdny, a bez potřeby záchranné léčby. Hodnocení nádorové odpovědi bylo prováděno každých 6 týdnů nezávislým výborem pro kontrolu cílových parametrů (Independent Endpoint Review Committee, IERC) pomocí kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), verze 1.1. Studie 003, část A – dříve léčení pacienti Hlavním parametrem účinnosti byla nejlepší potvrzená celková odpověď (best overall response, BOR); sekundárním parametrem účinnosti bylo trvání odpovědi (duration of response, DOR), přežití bez progrese (progression-free survival, PFS) a celkové přežití (overall survival, OS). Analýza účinnosti byla provedena u všech 88 pacientů po minimální následné době sledování 36 měsíců. Medián dávky u pacientů byl 7 dávek avelumabu (rozmezí: 1 dávka až 95 dávek) a medián doby trvání léčby byl 17 týdnů (rozmezí: 2 týdny až 208 týdnů). Z 88 pacientů bylo 65 (74 %) mužů, medián věku byl 73 let (rozmezí 33 let až 88 let), 81 (92 %) pacientů byli běloši a dle stupnice ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) mělo 49 (56 %) pacientů výkonnostní stav 0 a 39 (44 %) pacientů výkonnostní stav 1. Celkem 52 (59 %) pacientů podstoupilo 1 předchozí protinádorovou léčbu MCC, 26 (30 %) pacientů podstoupilo 2 předchozí terapie a 10 (11 %) pacientů podstoupilo 3 nebo více předchozích terapií. Čtyřicet sedm (53 %) pacientů mělo viscerální metastázy. Tabulka 4 shrnuje cílové parametry účinnosti u pacientů léčených avelumabem v doporučené dávce ve studii EMR100070-003, části A, s minimálním sledováním o délce 36 měsíců. Celkové přežití bylo hodnoceno v analýze vycházející z minimální délky následného sledování 44 měsíců. Medián OS byl 12,6 měsíce (95 % CI: 7,5; 17,1). Tabulka 4: Odpověď na avelumab v dávce 10 mg/kg podávaný každé 2 týdny u pacientů s metastatickým MCC ve studii EMR100070-003 (část A)* Cílové parametry účinnosti (část A) (podle kritérií RECIST v1.1, IERC) Výsledky (n = 88) Výskyt objektivní odpovědi (ORR)Výskyt odpovědi, CR+PR** n (%) (95 % CI) 29 (33,0 %)(23,3; 43,8) Potvrzená celková nejlepší odpověď (BOR) Kompletní odpověď (CR)** n (%) Částečná odpověď (PR)** n (%) 10 (11,4 %)19 (21,6 %) Délka trvání odpovědi (DOR) a Medián, měsíce (95 % CI)Minimum, maximum (měsíce)≥ 6 měsíců podle K-M, (95 % CI)≥ 12 měsíců podle K-M, (95 %CI)≥ 24 měsíců podle K-M, (95 %CI)≥ 36 měsíců podle K-M, (95 %CI) 40,5(18, nelze stanovit)2,8, 41,5+93 % (75; 98)71 % (51; 85)67 % (47; 82)52 % (26; 73) Přežití bez progrese (PFS) Medián PFS, měsíce (95 % CI)6měsíční výskyt PFS podle K-M, (95 % CI) 12měsíční výskyt PFS podle K-M, (95 % CI) 24měsíční výskyt PFS podle K-M, (95 % CI)36měsíční výskyt PFS podle K-M, (95 % CI) 2,7(1,4; 6,9)40 % (29; 50)29 % (19; 39)26 % (17; 36)21 % (12; 32) CI, Confidence Interval: interval spolehlivosti; RECIST: kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů; IERC: nezávislý výbor pro kontrolu cílových parametrů; K-M: Kaplan-Meier; +označuje cenzorovanou hodnotu * Údaje o účinnosti s minimální dobou sledování 36 měsíců (datum ukončení sběru údajů 14. září 2018) ** CR nebo PR byla potvrzena při následném hodnocení nádoru a Na základě počtu pacientů s potvrzenou odpovědí (CR nebo PR) Medián doby do odpovědi na léčbu byl 6 týdnů (rozmezí: 6 týdnů až 36 týdnů) od první dávky avelumabu. Dvacet dva z 29 (76 %) pacientů s odpovědí na léčbu reagovalo během 7 týdnů po první dávce avelumabu. Na obrázku 1 jsou uvedeny Kaplan-Meierovy odhady PFS u 88 pacientů (část A) s metastazujícím MCC. Obrázek 1: Odhad přežití bez progrese (PFS) podle Kaplan-Meiera za použití kritérií RECIST verze 1.1, IERC (část A, minimální doba sledování 36 měsíců) Product-Limit Survival Estimate (N=88) | | | || || | | | || | | | | | | Odhad přežití (Product-Limit Survival Estimate) (n = 88) 1.0 0.9 Odhad dle Kaplan-Meiera Kaplan-Meier Estimate 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Progression Free Survival by IERC (months) Délka přežití bez progrese podle IERC (měsíce) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 # At Risk # Počet pacientů v riziku 88 43 32 30 27 24 21 20 20 20 20 17 15 14 10 10 10 8 5 2 2 2 1 0 Vzorky nádoru byly vyhodnoceny na expresi nádorových buněk PD-L1 a na polyomavirus Merkelových buněk (MCV) pomocí imunohistochemické analýzy (IHC). Tabulka 5 uvádí přehled výskytu objektivní odpovědi podle exprese PD-L1 a stavu MCV u pacientů s metastazujícím MCC ve studii EMR100070-003 (část A). Tabulka 5: Výskyt objektivní odpovědi podle exprese PD-L1 a stavu tumoru MCV u pacientů s metastazujícím MCC ve studii EMR100070-003 (část A) Avelumab ORR (95 % CI)* Exprese PD-L1 v době ukončení sběru údajů ≥ 1 % n = 74 a Pozitivní (n = 58) 36,2 % (24,0; 49,9) Negativní (n = 16) 18,8 % (4,0; 45,6) Stav nádoru s ohledem na MCV dle IHC n = 77 b Pozitivní (n = 46) 28,3 % (16,0; 43,5) Negativní (n = 31) 35,5 % (19,2; 54,6) IHC: imunohistochemická analýza, MCV: polyomavirus Merkelových buněk, ORR: výskyt objektivní odpovědi * ORR (datum ukončení sběru údajů 14. září 2018) a Na základě údajů od pacientů, u nichž bylo možno vyhodnotit PD-L1 b Na základě údajů od pacientů, u nichž bylo možno pomocí imunohistochemické analýzy (IHC) vyhodnotit MCV Studie 003, část B – pacienti, kteří nepodstoupili systémovou léčbu metastazujícího onemocnění Hlavním parametrem účinnosti byla dlouhodobá odpověď, definovaná jako objektivní odpověď (kompletní odpověď (CR) nebo částečná odpověď (PR)) s dobou trvání alespoň 6 měsíců; hodnocení výsledků sekundárních parametrů zahrnovalo BOR, DOR, PFS a celkové přežití (OS). Primární analýza v části B zahrnovala 116 pacientů, kteří dostávali alespoň jednu dávku avelumabu, s minimálně 15 měsíci následného sledování v době ukončení sběru údajů (datum ukončení sběru údajů 2. května 2019). Ze 116 pacientů bylo 81 (70 %) mužů, průměrný věk byl 74 let (rozmezí 41 až 93 let), 75 (65 %) byli běloši, 72 (62 %) mělo výkonnostní stav 0 a 44 (38 %) mělo výkonnostní stav 1 dle stupnice ECOG. Tabulka 6 uvádí přehled primární analýzy cílových parametrů účinnosti včetně odhadů 24měsíčních hodnot DOR a PFS podle Kaplan-Meier u pacientů, jimž byl ve studii EMR100070-003, v části B podáván avelumab v doporučené dávce. Tabulka 6: Primární analýza odpovědi na avelumab v dávce 10 mg/kg podávané každé 2 týdny u pacientů s metastazujícím MCC ve studii EMR100070-003 (část B)* Cílové parametry účinnosti (část B) (podle kritérií RECIST v1.1, IERC) Výsledky (n = 116) Dlouhodobá odpověď≥ 6 měsíců(95% CI) 30,2 %(22,0; 39,4) Výskyt objektivní odpovědi (ORR)Výskyt odpovědi, CR+PR** n (%) (95% CI) 46 (39,7 %)(30,7; 49,2) Potvrzená nejlepší celková odpověď (BOR)Kompletní odpověď (CR)** n (%) Částečná odpověď (PR)** n (%) 19 (16,4 %)27 (23,3 %) Délka trvání odpovědi (DOR) a Medián, měsíce (95% CI)Minimum, maximum (měsíce)≥ 3 měsíce podle K-M, (95% CI)≥ 6 měsíců podle K-M, (95% CI)≥ 12 měsíců podle K-M, (95% CI)≥ 18 měsíců podle K-M, (95% CI)≥ 24 měsíců podle K-M, (95% CI) 18,2(11,3; nelze stanovit)1,2; 28,389 % (75; 95)78 % (63; 87)66 % (50; 78)52 % (34; 67)45 % (25; 63) Přežití bez progrese (PFS) Medián PFS, měsíce (95 % CI)3měsíční výskyt PFS podle K-M, (95% CI) 6měsíční výskyt PFS podle K-M, (95% CI) 12měsíční výskyt PFS podle K-M, (95% CI)24měsíční výskyt PFS podle K-M, (95% CI) 4,1(1,4; 6,1)51 % (42; 60)41 % (32; 50)31 % (23; 40)20 % (12; 30) CI: Confidence interval: interval spolehlivosti; RECIST: kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů; IERC: nezávislý výbor pro kontrolu cílových parametrů; K-M: Kaplan-Meier; * Údaje o účinnosti s minimálním sledováním 15 měsíců (datum ukončení sběru údajů 2. května 2019) ** CR nebo PR byla potvrzena při následném hodnocení nádoru a Na základě počtu pacientů s potvrzenou odpovědí (CR nebo PR) Obrázek 2 uvádí Kaplan-Meierovy odhady PFS primární analýzy u 116 pacientů zařazených do části B s minimálním sledováním 15 měsíců. Obrázek 2: Odhad přežití bez progrese (PFS) podle Kaplan-Meiera za použití kritérií RECIST verze 1.1, IERC (část B, n = 116) Product-Limit Survival Estimate (N=116) | | | | | | | | | | | | | | | || | | | | | | | Odhad přežití (Product-Limit Survival Estimate) (n = 116) 1.0 0.9 Odhad dle Kaplan-Meiera 0.8 Kaplan-Meier Estimate 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Progression Free Survival by IERC (months) Délka přežití bez progrese podle IERC (měsíce) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 # At Risk # Počet pacientů v riziku 116 60 56 45 39 24 18 10 8 5 4 3 0 Vzorky nádoru byly vyhodnoceny na expresi nádorových buněk PD-L1 a na MCV pomocí IHC analýzy. Tabulka 7 uvádí přehled výskytu objektivní odpovědi podle exprese PD-L1 a stavu MCV u pacientů s metastazujícím MCC ve studii EMR100070-003 (část B). Tabulka 7: Výskyt objektivní odpovědi podle exprese PD-L1 a stavu tumoru MCV u pacientů s metastazujícím MCC ve studii EMR100070-003 (část B) Avelumab ORR (95% CI)* Exprese PD-L1 v době ukončení sběru údajů≥ 1 % n = 108 a Pozitivní (n = 21) 61,9 % (38,4; 81,9) Negativní (n = 87) 33,3 % (23,6; 44,3) Stav nádoru s ohledem na MCV dle IHC n = 107 b Pozitivní (n = 70) 34,3 % (23,3; 46,6) Negativní (n = 37) 48,6 % (31,9; 65,6) IHC: imunohistochemická analýza, MCV: polyomavirus Merkelových buněk, ORR: výskyt objektivní odpovědi * ORR (datum ukončení sběru údajů 2. května 2019) a Na základě údajů od pacientů, u nichž bylo možno vyhodnotit PD-L1 b Na základě údajů od pacientů, u nichž bylo možno pomocí IHC analýzy vyhodnotit MCV Lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcinom (studie B9991001) Účinnost a bezpečnost avelumabu byla prokázána ve studii B9991001, randomizované multicentrické otevřené studii provedené u 700 pacientů s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem, jejichž onemocnění neprogredovalo při 4–6 cyklech indukční chemoterapie první linie na bázi platiny. Pacienti s autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi byli vyloučeni. Randomizace byla stratifikována podle nejlepší odpovědi na chemoterapii (CR/PR vs. stabilní onemocnění [SD]) a lokalizace metastáz (viscerální vs. jiné než viscerální) v době zahájení indukční chemoterapie první linie. Pacienti byli randomizováni (1:1) buď k avelumabu 10 mg/kg podávaného v intravenózní infuzi každé 2 týdny plus nejlepší podpůrné péči (BSC), nebo k samotné BSC. Podávání avelumabu bylo povoleno po progresi onemocnění definované podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1 podle zaslepeného nezávislého centrálního hodnocení (Blinded Independent Central Review, BICR), pokud byl pacient klinicky stabilní a měl klinický přínos podle posouzení zkoušejícím. Hodnocení stavu nádoru bylo provedeno při výchozím stavu, 8 týdnů po randomizaci, poté každých 8 týdnů až 12 měsíců po randomizaci a každých 12 týdnů poté, dokud nebyla zdokumentována potvrzená progrese onemocnění na základě hodnocení BICR podle kritérií RECIST v1.1. Demografické a výchozí charakteristiky byly obecně dobře vyvážené mezi ramenem avelumabu plus BSC a samotnou BSC. Výchozími charakteristikami byl medián věku 69 let (rozmezí: 32 až 90), 66 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších, 77 % byli muži, 67 % byli běloši a výkonnostní stav ECOG byl 0 (61 %) nebo 1 (39 %) pro obě ramena. V rámci indukční chemoterapie první linie dostávalo 56 % pacientů cisplatinu plus gemcitabin, 38 % karboplatinu plus gemcitabin a 6 % cisplatinu plus gemcitabin a karboplatinu plus gemcitabin (tj. tito pacienti dostávali jeden nebo více cyklů každé kombinace). Nejlepší odpovědí na indukční chemoterapii první linie byla CR nebo PR (72 %) nebo SD (28 %). Lokalizace metastáz před chemoterapií byla viscerální (55 %) nebo jiná než viscerální (45 %). Padesát jedna procent pacientů mělo PD L1 pozitivní nádory. Šest procent pacientů v ramenu avelumab plus BSC a 44 % pacientů v ramenu samotné BSC dostalo po ukončení léčby další inhibitor kontrolního bodu PD-1/PD-L1. Primárním parametrem účinnosti bylo celkové přežití (OS) u všech randomizovaných pacientů a u pacientů s PD-L1 pozitivními nádory. Dalším parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS) na základě hodnocení BICR podle kritérií RECIST v1.1. Výsledky účinnosti byly měřeny od doby randomizace po 4 až 6 cyklech indukční chemoterapie na bázi platiny. Stav PD-L1 nádoru byl hodnocen pomocí testu Ventana PD-L1 (SP263). Pozitivita PD-L1 byla definována jako ≥25 % nádorových buněk barvených na PD-L1; nebo ≥25 % imunitních buněk barvených na PD-L1, pokud >1 % oblasti nádoru obsahovalo imunitní buňky; nebo 100 % imunitních buněk barvených na PD-L1, pokud = 1 % oblasti nádoru obsahovalo imunitní buňky. Ve předem specifikované průběžné analýze (datum ukončení sběru dat 21. října 2019) splnila studie B9991001 svůj primární cílový parametr pro OS v obou koprimárních populacích: u všech randomizovaných pacientů s mediánem OS 21,4 měsíce (95% CI: 18,9; 26,1; HR 0,69, 95% CI: 0,556; 0,863) v rameni avelumab plus BSC a s mediánem OS 14,3 měsíce (95% CI: 12,9; 17,8) v rameni samotné BSC. U pacientů s PD-L1 pozitivními nádory nebyl medián OS dosažen (95% CI: 20,3; nedosaženo; HR 0,56, 95%, CI: 0,404; 0,787) v rameni s avelumabem plus BSC a medián OS v rameni se samotnou BSC byl 17,1 měsíce (95% CI: 13,5; 23,7). Aktualizované výsledky OS s datem ukončení sběru dat 19. ledna 2020 a PFS data s datem ukončení sběru dat 21. října 2019 jsou uvedeny v tabulce 8 a na obrázku 3 a obrázku 4 níže. Tabulka 8: Výsledky účinnosti podle exprese PD-L1 ve studii B9991001 Cílové parametry účinnosti Avelumab plus BSC BSC Avelumab plus BSC BSC Avelumab plus BSC BSC (n = 350) (n = 350) (n = 189) (n = 169) (n = 139) (n = 131) Všichni randomizovaní pacienti PD-L1 pozitivní nádory PD-L1 negativní nádory c Celkové přežití (OS) a Příhody (%) 156 (44,6) 190 (54,3) 68 (36,0) 85 (50,3) 80 (57,6) 80 (61,1) Medián v měsících 22,1 14,6 NE 17,5 18,9 13,4 (95 % CI) (19,0; 26,1) (12,8; 17,8) (20,6; NE) (13,5; 31,6) (13,3; 22,1) (10,4; 17,3) Poměr rizik 0,70 0,60 0,83 (95 % CI) (0,564; 0,862) (0,439; 0,833) (0,603; 1,131) 2stranná p-hodnota d 0,0008 0,0019 - Přežití bez progrese (PFS)b, e, f Příhody (%) 225 (64,3) 260 (74,3) 109 (57,7) 130 (76,9) 103 (74,1) 99 (75,6) Medián v měsících 3,7 2,0 5,7 2,1 3,0 1,9 (95 % CI) (3,5; 5,5) (1,9; 2,7) (3,7; 7,4) (1,9; 3,5) (2,0; 3,7) (1,9; 2,1) Poměr rizik 0,62 0,56 0,63 (95 % CI) (0,519; 0,751) (0,431; 0,728) (0,474; 0,847) 2stranná p-hodnota d < 0,0001 < 0,0001 - CI: interval spolehlivosti; K-M: Kaplan-Meier, NE: nelze odhadnout Poznámka: 72 pacientů (22 pacientů v ramenu avelumabu plus BSC a 50 pacientů v ramenu samotné BSC) mělo nádor se známým stavem PD-L1 a Datum ukončení sběru údajů pro OS bylo 19. ledna 2020 b Datum ukončení sběru údajů pro PFS bylo 21. října 2019 c Analýzy PD-L1 negativní populace byly průzkumné a nebyl proveden žádný formální test d p-hodnota podle stratifikované hodnoty log-rank e Na základě hodnocení BICR podle kritérií RECIST v1.1 f Důvody cenzorování PFS sledují hierarchii v postupném pořadí: žádné adekvátní výchozí hodnocení, zahájení nové protinádorové léčby, příhoda po 2 nebo více chybějících hodnoceních, odvolání souhlasu, ztráta pro následné sledování, žádné adekvátní hodnocení nádoru po výchozím stavu, probíhající bez příhody Doba celkového přežití (měsíce) Počet s rizikem Pravděpodobnost OS Obrázek 3: Kaplan-Meierovy odhady celkového přežití (OS) podle exprese PD-L1 (datum ukončení sběru údajů 19. ledna 2020) – soubor pro plnou analýzu Doba celkového přežití (měsíce) Počet s rizikem Avelumab+BSC (PD-L1 pozitivní) BSC (PD-L1 pozitivní) Avelumab+BSC (PD-L1 negativní) BSC (PD-L1 negativní) Avelumab+BSC (PD-L1 pozitivní) Avelumab+BSC (PD-L1 negativní) BSC (PD-L1 pozitivní) BSC (PD-L1 negativní) Pravděpodobnost OS : Všichni randomizovaní pacienti : Pacienti podle exprese PD-L1 Doba přežití bez progrese (měsíce) Počet s rizikem Pravděpodobnost PFS Obrázek 4: Kaplan-Meierovy odhady přežití bez progrese (PFS) podle exprese PD-L1 na základě hodnocení BICR (RECIST v1.1) (datum ukončení sběru údajů 21. října 2019) – soubor pro plnou analýzu Doba přežití bez progrese (měsíce) Avelumab+BSC (PD-L1 pozitivní) Avelumab+BSC (PD-L1 negativní) BSC (PD-L1 pozitivní) BSC (PD-L1 negativní) Avelumab+BSC (PD-L1 negativní) BSC (PD-L1 negativní) Avelumab+BSC (PD-L1 pozitivní) BSC (PD-L1 pozitivní) Počet s rizikem Pravděpodobnost PFS : Všichni randomizovaní pacienti : Pacienti podle exprese PD-L1 Renální karcinom (studie B9991003) Účinnost a bezpečnost avelumabu v kombinaci s axitinibem byla prokázána ve studii B9991003, randomizované, multicentrické, otevřené studii avelumabu v kombinaci s axitinibem u 886 pacientů s neléčeným pokročilým nebo metastazujícím RCC se světlobuněčnou složkou. Pacienti byli do studie zařazeni bez ohledu na skupinu předpokládaného rizika nebo nádorovou expresi PD-L1 a museli mít alespoň jednu měřitelnou lézi, definovanou kritérii RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), verze 1.1, jež nebyla doposud ozařována. Pacienti, kteří podstoupili předchozí systémovou léčbu zaměřenou na pokročilý nebo metastazující RCC, předchozí systémovou imunoterapii protilátkami proti IL-2, IFN-α, anti-PD-1, anti-PD-L1 či anti-CTLA-4 nebo měli aktivní mozkovou metastázu, pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, jež by se mohlo po podání imunostimulačních prostředků zhoršit, s jiným nádorovým onemocněním v anamnéze v posledních 5 letech nebo po orgánové transplantaci, nebyli k účasti způsobilí. Randomizace byla stratifikována podle hodnoty výkonnostního stavu na škále Východní kooperační onkologické skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) (0 vs. 1) a regionu (Spojené státy, Kanada/Západní Evropa a zbytek světa). Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen: avelumab 10 mg/kg intravenózní infuze každé 2 týdny v kombinaci s axitinibem 5 mg dvakrát denně perorálně (n = 442). Pacientům, kteří snášeli axitinib v dávce 5 mg dvakrát denně, aniž by se u nich po dobu 2 po sobě následujících týdnů dostavily nežádoucí příhody stupně 2 nebo vyššího spojené s axitinibem, mohla být dávka zvýšena na 7 mg a následně na 10 mg dvakrát denně. Za účelem zvládání toxicity bylo možné podávání axitinibu přerušit nebo snížit dávku na 3 mg dvakrát denně a následně na 2 mg dvakrát denně, sunitinib 50 mg jednou denně perorálně po dobu 4 týdnů následovaný 2 týdny bez léčby (n = 444), a to až do radiografické nebo klinické progrese či nepřijatelné toxicity. Léčba avelumabem a axitinibem pokračovala až do progrese onemocnění definované kritérii RECIST, verze 1.1, a vyhodnocené zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (Blinded Independent Central Review, BICR), nebo do nepřijatelné toxicity. Podávání avelumabu a axitinibu bylo mimo rámec progrese onemocnění definované kritérii RECIST povoleno na základě vyhodnocení poměru přínos/riziko pro pacienta a klinického stavu pacienta zkoušejícím, včetně výkonnostního stavu, klinických příznaků, nežádoucích příhod a laboratorních údajů. Většina pacientů (n = 160, 71,4 %) s progresivním onemocněním po progresi pokračovala v léčbě oběma léčivými přípravky. Zhodnocení stavu nádoru bylo provedeno ve výchozím stavu, po randomizaci v 6. týdnu, poté každých 6 týdnů až do 18 měsíců po randomizaci a následně každých 12 týdnů až do zdokumentované progrese onemocnění potvrzené na základě hodnocení BICR. Primárními cílovými parametry účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS), posuzované hodnocením BICR s použitím škály hodnocení RECIST, verze 1.1, a celkové přežití (OS) při léčbě první linie u pacientů s pokročilým RCC s PD-L1-pozitivními nádory (hladina exprese PD-L1 ≥ 1 %). Hlavními sekundárními cílovými parametry bylo přežití bez progrese vycházející z hodnocení BICR dle kritérií RECIST, verze 1.1, a celkové přežití bez ohledu na expresi PD-L1. Stav PD-L1 byl určen pomocí imunohistochemické analýzy. Dalším sekundárním cílovým parametrem byla objektivní odpověď (OR), doba do odpovědi (TTR) a délka trvání odpovědi (DOR). Charakteristiky populace ve studii: medián věku 61 let (rozmezí: 27,0 až 88,0), 38 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších, 75 % byli muži, 75 % bylo europoidní rasy a skóre na výkonnostní škále ECOG bylo 0 (63 %) nebo 1 (37 %). Distribuce pacientů do rizikových skupin stanovených modelem International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) byla 21 % ve skupině s příznivým rizikovým profilem, 62 % ve skupině se středně příznivým rizikovým profilem a 16 % ve skupině s nepříznivým rizikovým profilem. Distribuce pacientů do rizikových skupin stanovených kritérii Memorial Sloan–Kettering Cancer Center (MSKCC) byla 22 % ve skupině s příznivým rizikovým profilem, 65 % ve skupině se středně příznivým rizikovým profilem a 11 % ve skupině s nepříznivým rizikovým profilem. Výsledky hodnocení účinnosti jsou uvedeny v tabulce 9 a na obrázku 5. Vycházejí z data ukončení sběru údajů dne 28. ledna 2019. Medián následného sledování OS činil 19 měsíců, údaje pro OS nebyly definitivně zhodnoceny (27 % úmrtí). Pozorovaný poměr rizika (HR) u OS byl u avelumabu v kombinaci s axitinibem ve srovnání se sunitinibem 0,80 (95 % CI: 0,616; 1,027). Tabulka 9: Výsledky hodnocení účinnosti ve studii B9991003 u pacientů bez ohledu na expresi PD-L1 Cílové parametry účinnosti (na základě hodnocení BICR) Avelumab a axitinib(n = 442) Sunitinib(n = 444) Přežití bez progrese (PFS) Příhody (%) 229 (52) 258 (58) Medián v měsících (95 % CI) 13,3 (11,1; 15,3) 8,0 (6,7; 9,8) Poměr rizik (95 % CI) 0,69 (0,574; 0,825) p-hodnota* < 0,0001 12měsíční výskyt PFS podle K-M (95 % CI)** 52,4 % (47,4; 57,2) 39,2 % (34,1; 44,2) 18měsíční výskyt PFS podle K-M (95 % CI)** 43,9 % (38,8; 49,0) 29,3 % (24,2; 34,6) Potvrzený výskyt objektivní odpovědi (ORR) Výskyt objektivní odpovědi (ORR) n (%) 232 (52,5) 121 (27,3) (95 % CI) 47,7; 57,2 23,2; 31,6 Kompletní odpověď (CR) n (%) 17 (3,8) 9 (2,0) Částečná odpověď (PR) n (%) 215 (48,6) 112 (25,2) Doba do odpovědi (TTR) 2,7 (1,2; 20,7) 4,0 (1,2; 18,0) Medián, měsíce (rozmezí) Délka trvání odpovědi (DOR) 18,5 (17,8; NE) NE (16,4; NE) Medián, měsíce (95 % CI) BICR: zaslepené nezávislé centrální hodnocení; CI: interval spolehlivosti; K-M: Kaplan-Meier; NE: nelze odhadnout (not estimable). * jednostranná p-hodnota vychází ze stratifikované hodnoty log-rank. ** Intervaly CI jsou odvozeny pomocí transformace log-log se zpětnou transformací na netransformovanou škálu. 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Doba přežití bez progrese (měsíce) Počet s rizikem avelumab + axitinib: sunitinib: avelumab+axitinib: (n = 442, příhod = 229, medián = 13,3 měsíce, 95 % CI (11,1, 15,3)) sunitinib: (n = 444, příhod = 258, medián = 8,0 měsíce, 95 % CI (6,7, 9,8)) Pravděpodobnost PFS Obrázek 5: Odhad přežití bez progrese podle Kaplan-Meiera na základě hodnocení BICR u pacientů bez ohledu na expresi PD-L1 Zlepšení parametrů PFS bylo pozorováno napříč předem specifikovanými podskupinami. Podskupina 0,69 (0,57; 0,83) Skóre výkonnosti ECOG: 0,71 (0,57; 0,89) 0,67 (0,50; 0,90) 0,81 (0,57; 1,15) 0,55 (0,40; 0,76) 0,76 (0,58; 1,00) 0,63 (0,50; 0,79) 0,85 (0,63; 1,15) 0,65 (0,52; 0,80) 0,86 (0,60; 1,23) 0,72 (0,58; 0,89) 0,61 (0,38; 0,98) 0,69 (0,35; 1,36) 0,70 (0,57; 0,85) 0,72 (0,48; 1,07) 0,73 (0,47; 1,13) 0,71 (0,57; 0,89) 0,47 (0,28; 0,76) 0,63 (0,40; 0,99) 0,76 (0,60; 0,95) 0,51 (0,34; 0,77) 0,5 Ve prospěch avelumabu a axitinibu 1,0 1,5 2,0 Ve prospěch sunitinibu Prognostická kritéria IMDC: Příznivá Středně příznivá Nepříznivá Prognostická kritéria MSKCC: Příznivá Středně příznivá Nepříznivá sunitinib avelumab+axitinib Počet příhod/počet subjektů 0,0 Nefrektomie: Ano Ne Všechny subjekty Poměr rizika (95% interval spolehlivosti) Obrázek 6: Lesní graf (forest plot) přežití bez progrese na základě hodnocení BICR u pacientů bez ohledu na expresi PD-L1 Geografický region:Spojené státy americké Kanada/Západní EvropaZbytek světa Věk:< 65 let≥ 65 let Pohlaví: Muži Ženy Rasa: Bílá Asijská Jiná Imunogenita Protilátky proti léku (anti-drug antibodies, ADA), které se objevily během léčby, byly zjištěny u 8,5 % pacientů s MCC (studie EMR107000-003, 8,9 % v části A a 8,2 % v části B), u 19 % pacientů s UC (studie B9991001) a u 16 % u pacientů s RCC (studie B9991003). Většina ADA měla neutralizační vlastnosti. Nebyl zjištěn žádný vliv ADA ani neutralizačních protilátek (nAb) na farmakokinetiku, účinnost ani na bezpečnost. Pediatrická populace Studie MS100070-0306 byla multicentrická, otevřená studie fáze I/II, jejímž cílem bylo zhodnotit dávku, bezpečnost a toleranci, protinádorovou aktivitu, farmakokinetiku a farmakodynamiku avelumabu u pediatrických pacientů od narození do méně než 18 let věku s refrakterními nebo relabujícími solidními nádory včetně nádorů centrálního nervového systému (CNS) a lymfomů, u nichž není dostupná standardní léčba nebo u nichž pacient nebyl vhodný pro stávající léčbu. Do studie bylo zařazeno 21 pediatrických pacientů ve věku od 3 do 17 let (11 pacientů ≤ 12 let a 10 pacientů > 12 let), kteří dostávali buď 10 mg/kg (n = 6), nebo 20 mg/kg (n = 15) avelumabu intravenózně každé 2 týdny až do potvrzené progrese, úmrtí nebo nepřijatelné toxicity. Primárními kategoriemi nádorů byly sarkomy měkkých tkání/kostí (n = 12), malignity CNS (n = 8) a karcinom gastrointestinálního traktu (n = 1). V této studii nebyla zaznamenána žádná kompletní odpověď (CR) ani částečná odpověď (PR) dle hodnocení podle kritérií RECIST 1.1. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Bavencio u všech podskupin pediatrické populace u léčby karcinomu z Merkelových buněk, uroteliálního karcinomu a renálního karcinomu (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).