XENPOZYME 20MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, enzymy; ATC kód: A16AB25 Mechanismus účinku Olipudáza alfa je rekombinantní lidská kyselá sfingomyelináza, která snižuje akumulaci sfingomyelinu (SM) v orgánech pacientů s deficitem kyselé sfingomyelinázy (ASMD). Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost olipudázy alfa byla hodnocena ve 3 klinických studiích (studie ASCEND u dospělých pacientů, studie ASCEND-Peds u pediatrických pacientů a prodloužená studie u dospělých a pediatrických pacientů), do kterých bylo zařazeno celkem 61 pacientů s ASMD. Klinická studie u dospělých pacientů Studie ASCEND je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze II/III s opakovanými dávkami u dospělých pacientů s ASMD typu A/B a B.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Celkem 36 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 k podávání buď přípravku Xenpozyme nebo placeba. Léčba byla v obou skupinách podávána formou intravenózní infuze jednou za 2 týdny. U pacientů léčených olipudázou alfa byla dávka titrována z 0,1 mg/kg na cílovou dávku 3 mg/kg. Studie byla rozdělena do 2 po sobě jdoucích období: randomizované placebem kontrolované, dvojitě zaslepené období primární analýzy (PAP), která trvalo do 52. týdne, po kterém následovalo období prodloužené léčby (ETP) v průběhu až 4 let. Pacienti randomizovaní v období PAP do ramene s placebem byli v období ETP převedeni na aktivní léčbu s cílem dosáhnout cílové dávky 3 mg/kg, zatímco pacienti původně zařazení do ramene s přípravkem Xenpozyme pokračovali v dosavadní léčbě. Pacienti zařazení do studie měli difúzní kapacitu plic pro oxid uhelnatý (DLCO) ≤ 70 % predikované normální hodnoty, objem sleziny ≥ 6násobek normálu (MN) stanovený pomocí magnetické rezonance (MRI) a skóre související se splenomegalií (SRS) ≥ 5. Celkově byly výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění podobné mezi oběma léčebnými skupinami. Medián věku pacientů byl 30 let (rozmezí: 18–66 let). Průměrný věk (směrodatná odchylka, SD) při diagnóze ASMD byl 18 (18,4) let. Na začátku byly neurologické projevy pozorované u 9 z 36 dospělých pacientů (25 %) v souladu s klinickou diagnózou ASMD typu A/B. Zbývajících 27 pacientů mělo klinickou diagnózu konzistentní s ASMD typu B. Tato studie zahrnovala 2 oddělené primární cílové parametry účinnosti: procentuální změnu DLCO (v % predikovaného normálu hodnoty) a objemu sleziny (v MN) na základě měření pomocí MRI od výchozího stavu do 52. týdne. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly procentuální změnu objemu jater (v MN) a počet trombocytů od výchozího stavu do 52. týdne. Hodnotily se také farmakodynamické parametry (hladiny ceramidu a lysosfingomyelinu [deacylovaná forma SM]). Během 52týdenního období primární analýzy bylo ve skupině s přípravkem Xenpozyme pozorováno zlepšení průměrné procentuální změny v % predikované DLCO (p=0,0004) a objemu sleziny (p<0,0001), jakož i průměrného objemu jater (p<0,0001) a počtu trombocytů (p=0,0185) ve srovnání se skupinou s placebem. Významné zlepšení průměrné procentuální změny v % predikované DLCO, objemu sleziny, objemu jater a počtu trombocytů bylo zaznamenáno ve 26. týdnu léčby, což bylo první hodnocení po podání dávky. Výsledky PAP v 52. týdnu jsou podrobně popsány v tabulce 6. Tabulka 6: Výchozí průměrné hodnoty (SD) cílových parametrů účinnosti a průměrná procentuální změna od výchozího stavu do 52. týdne za použití metody nejmenších čtverců (LS) Placebo(n=18) Xenpozyme(n=18) Rozdíl[95% CI] Hodnota p* Primární cílové parametry Průměrné % predikované výchozí DLCO Procentuální změna v % predikované DLCO odvýchozího stavu do 52. týdne 48,5 (10,8)3 (3,4) 49,4 (11,0)22 (3,3) NA19 (4,8)[9,3; 28,7] NA 0,0004 Průměrný výchozí objem sleziny (MN)Procentuální změna objemu sleziny od výchozího stavu do52. týdne 11,2 (3,8)0,5 (2,5) 11,7 (4,9)-39,4 (2,4) NA-39,9 (3,5)[-47,1; -32,8] NA<0,0001 Sekundární cílové parametry Průměrný výchozí objem jater (MN)Procentuální změna objemujater od výchozího stavu do 52. týdne 1,6 (0,5)-1,5 (2,5) 1,4 (0,3)-28,1 (2,5) NA-26,6 (3,6)[-33,9; -19,3] NA<0,0001 Průměrný výchozí počet trombocytů (10 9 /l) Procentuální změna počtu trombocytů od výchozího stavudo 52. týdne 115,6 (36,3)2,5 (4,2) 107,2 (26,9)16,8 (4,0) NA+14,3 (5,8)[2,6; 26,1] NA 0,0185 * Statisticky významné po úpravě multiplicity Navíc lysosfingomyelin, který je podstatně zvýšený v plazmě pacientů s ASMD, významně poklesl, což odráží snížení obsahu sfingomyelinu ve tkáni. LS průměrná procentuální změna předinfuzní hladiny lysosfingomyelinu v plazmě od výchozího stavu do 52. týdne (SE) byla 77,7 % (3,9) ve skupině léčené přípravkem Xenpozyme ve srovnání s 5,0 % (4,2) ve skupině s placebem. Obsah sfingomyelinu v játrech, hodnocený na základě histopatologie, poklesl ve skupině léčené přípravkem Xenpozyme od výchozího stavu do 52. týdne o 92,0 % (SE: 8,1) [ve srovnání s +10,3 % (SE: 7,8) ve skupině s placebem]. Sedmnáct z 18 pacientů, kteří dříve dostávali placebo, a 18 z 18 pacientů dříve léčených olipudázou alfa po dobu 52 týdnů (PAP), zahájilo nebo pokračovalo v léčbě olipudázou alfa po dobu až 4 let. Trvalé účinky olipudázy alfa na cílové parametry účinnosti až do 104. týdne jsou uvedeny na obrázcích 1 a 2 a v tabulce 7. Obrázek 1: Grafické znázornění LS průměrů (95% CI) procentuálních změn DLCO (% predikované hodnoty) od výchozího stavu do 104. týdne – populace mITT Svislé sloupce představují 95% CI pro LS průměry. LS průměry a 95% CI vychází ze smíšeného modelu pro opakovaná měření s použitím dat až do 104. týdne. Pacienti ve skupině placebo/Xenpozyme dostávali placebo až do 52. týdne a poté byli převedeni na olipudázu alfa. Obrázek 2: Grafické znázornění LS průměrů (95% CI) procentuálních změn objemu sleziny (MN) od výchozího stavu do 104. týdne – populace mITT Svislé sloupce představují 95% CI pro LS průměry. LS průměry a 95% CI vychází ze smíšeného modelu pro opakovaná měření s použitím dat až do 104. týdne. Pacienti ve skupině placebo/Xenpozyme dostávali placebo až do 52. týdne a poté byli převedeni na olipudázu alfa. Tabulka 7 – LS průměr procentuální změny (SE) objemu jater (MN) a počtu trombocytů (10 9 /l) u pacientů léčených olipudázou alfa po dobu 104 týdnů Skupina s předchozí léčbou olipudázou alfa 52. týden (začátek ETP) 104. týden nProcentuální změna objemu jater (SD) 17-27,8 (2,5) 14-33,4 (2,2) nProcentuální změna počtu trombocytů (SD) 1816,6 (4,0) 1324,9 (6,9) n: počet pacientů Prodloužená studie u dospělých pacientů Pět dospělých pacientů, kteří se účastnili otevřené studie se zvyšující se dávkou u pacientů s ASMD, pokračovalo v léčbě v otevřené prodloužené studii a dostávalo olipudázu alfa po dobu až > 9 let. U dospělých pacientů bylo v průběhu studie zaznamenáno trvalé zlepšení v % predikované DLCO, objemu sleziny a jater a v počtu trombocytů ve srovnání s výchozím stavem (viz tabulka 8). Tabulka 8: Průměrná procentuální změna (SD) parametrů účinnosti do 78. měsíce ve srovnání s výchozím stavem Měsíc 78(n=5) Procentuální změna v % predikované DLCO (SD) 55,3 % (48,1) Procentuální změna objemu sleziny (SD) -59,5 % (4,7) Procentuální změna objemu jater (SD) -43,7 % (16,7) Procentuální změna počtu trombocytů (SD) 38,5 % (14,7) n: počet pacientů Pediatrická populace Studie ASCEND-Peds (klinická studie fáze 1/2) je multicentrická, otevřená studie s opakovanými dávkami, která hodnotí bezpečnost a snášenlivost olipudázy alfa podávaného po dobu 64 týdnů u pediatrických pacientů ve věku < 18 let s ASMD (typ A/B a B). Kromě uvedeného byly v 52. týdnu hodnoceny také exploratorní cílové parametry účinnosti, související s organomegalií, plicními a jaterními funkcemi a lineárním růstem. Celkem u 20 pacientů (4 dospívající ve věku od 12 do < 18 let, 9 dětí ve věku od 6 do < 12 let a 7 kojenců/dětí < 6 let) byla provedena up-titrace olipudázy alfa pomocí režimu eskalace dávky od 0,03 mg /kg do cílové dávky 3 mg/kg. Léčba byla podávána formou intravenózní infuze jednou za 2 týdny po dobu až 64 týdnů. Pacienti zařazení do studie měli objem sleziny ≥ 5 MN stanovený pomocí MRI. Pacienti byli rozložení do všech věkových kategorií od 1,5 do 17,5 let, přičemž obě pohlaví byla zastoupena rovnoměrně. Průměrný věk (SD) při diagnóze ASMD byl 2,5 (2,5) let. Ve výchozím stavu byly neurologické projevy pozorovány u 8 z 20 pediatrických pacientů (40 %) v souladu s klinickou diagnózou ASMD typu A/B. Zbývajících 12 pacientů mělo klinickou diagnózu shodnou s ASMD typu B. Léčba olipudázou alfa vedla ke zlepšení průměrné procentuální změny v % predikované DLCO, objemu sleziny a jater, počtu trombocytů a lineární progrese růstu (stanoveno pomocí Z-skóre pro výšku) v 52. týdnu ve srovnání s výchozím stavem (viz tabulka 9). Tabulka 9: LS průměr procentuální změny (SE) nebo změna (SD) parametrů účinnosti (SE) do výchozího stavu do 52. týdne (všechny věkové kohorty) Výchozí hodnota (n=20) 52. týden (n=20) Průměrné % predikované DLCO (SD)Procentuální změna v % predikované DLCO* 95% CI 54,8 (14,2) 71,7 (14,8)32,9 (8,3)13,4; 52,5 Průměrný objem sleziny (MN) (SD) Procentuální změna objemu sleziny (v MN) 95% CI 19,0 (8,8) 9,3 (3,9)-49,2 (2,0)-53,4; -45,0 Průměrný objem jater (MN) (SD) Procentuální změna objemu jater (v MN)95% CI 2,7 (0,7) 1,5 (0,3)-40,6 (1,7)-44,1; -37,1 Průměrný počet trombocytů (10 9 /L) (SD) Procentuální změna počtu trombocytů95% CI 137,7 (62,3) 173,6 (60,5)34,0 (7,6)17,9; 50,1 Průměrná hodnota Z-skóre pro výšku (SD) Změna Z-skóre pro výšku*95% CI -2,1 (0,8) -1,6 (0,8)0,6 (0,4)(0,38; 0,73) * DLCO byla hodnocena u 9 pediatrických pacientů ve věku ≥ 5 let, kteří byli schopni absolvovat test, změna Z-skóre pro výšku byla hodnocena u 19 pediatrických pacientů. Kromě toho byl LS průměr předinfuzní hladiny ceramidu a lysosfingomyelinu v plazmě snížen o 57 % (SE: 5,1) resp. 87,2 % (SE: 1,3) po 52 týdnech léčby ve srovnání s výchozím stavem. Účinky olipudázy alfa na objem sleziny, objem jater, trombocyty a Z-skóre pro výšku byly pozorovány ve všech pediatrických věkových kohortách zahrnutých do studie. Prodloužená studie u pediatrických pacientů Dvacet pediatrických pacientů, kteří se zúčastnili studie ASCEND-Peds, pokračovalo v léčbě v otevřené prodloužené studii a dostávali olipudázu alfa v průběhu až > 8 let. U pediatrických pacientů bylo v průběhu studie až do 48. měsíce zaznamenáno trvalé zlepšení parametrů účinnosti (% predikované DLCO, objem sleziny a jater, počet trombocytů, Z-skóre pro výšku a kostní věk) (viz tabulka 10). Tabulka 10: Průměrná procentuální změna nebo změna (SD) parametrů účinnosti od výchozího stavu do 48. měsíce (všechny věkové kohorty) 48. měsíc nProcentuální změna % predikované DLCO (SD) 560,3 (58,5) nProcentuální změna objemu sleziny (SD) 7-69,1 (4,1) nProcentuální změna objemu jater (SD) 7-55,4 (11,0) nProcentuální změna počtu trombocytů (SD) 535,8 (42,4) nZměna Z-skóre pro výšku (SD) 52,3 (0,8) nZměna kostního věku (měsíce) (SD) 718,5 (19,0) n: počet pacientů