BLINCYTO 38,5MCG Prášek pro koncentrát a roztok pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiné monoklonální protilátky a konjugáty protilátka-léčivo, ATC kód: L01FX07. Mechanismus účinku Blinatumomab je bispecifická molekula T-buněčného fragmentu, která se specificky váže na CD19 exprimovaný na povrchu buněk B-linie a CD3 exprimovaný na povrchu T-buněk.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Dochází k aktivaci endogenní T-buňky spojením CD3 v receptorovém komplexu T-buněk (TCR) s CD19 na benigních a maligních B-buňkách. Protinádorová aktivita imunoterapie blinatumomabem není závislá na T-buňkách nesoucích specifický TCR nebo na peptidových antigenech přítomných na nádorových buňkách, ale je svou povahou polyklonální a nezávislá na molekulách humánního leukocytárního antigenu (HLA) na cílových buňkách. Blinatumomab zprostředkovává tvorbu cytolytické synapse mezi T-buňkou a nádorovou buňkou, čímž se uvolňují proteolytické enzymy, které ničí proliferující i klidové cílové buňky. Blinatumomab se podílí na přechodném zvýšení buněčných adhezních molekul, tvorbě cytolytických proteinů, uvolňování zánětlivých cytokinů a proliferaci T-buněk, čímž dochází k eliminaci CD19+ buněk. Farmakodynamické účinky U studovaných pacientů byla pozorována konzistentní farmakodynamická odpověď. Farmakodynamická odpověď během kontinuální infuze trvající 4 týdny byla charakterizována aktivací a úvodní redistribucí T-buněk, rychlou deplecí periferních B-buněk a přechodným zvýšením cytokinů. Redistribuce periferních T-buněk (tj. adheze T-buněk na endotel cév a/anebo jejich migrace do tkání) nastala po zahájení infuze nebo zvýšení dávky blinatumomabu. Počet T-buněk zpočátku během 1 - 2 dnů poklesl a poté se u většiny pacientů vrátil na výchozí hodnoty během 7 - 14 dní. U několika pacientů byl pozorován vzestup počtu T-buněk nad výchozí hodnoty (expanze T-buněk). U většiny pacientů rychle poklesl počet periferních B-buněk na neměřitelné hodnoty při léčbě dávkami ≥ 5 µg/m 2 /den nebo ≥ 9 µg/den. Obnovení počtu periferních B-buněk nebylo pozorováno během dvoutýdenních období bez léčby mezi léčebnými cykly. Neúplná deplece B-buněk byla pozorovaná při dávkách 0,5 µg/m 2 /den a 1,5 µg/m 2 /den a u několika non-respondérů při vyšších dávkách. Periferní lymfocyty nebyly u pediatrických pacientů měřeny. Byly měřeny hladiny cytokinů včetně IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α a IFN-γ a největší zvýšení bylo zjištěno u IL-6, IL-10 a IFN-γ. Přechodné zvýšení hladin cytokinů bylo pozorováno v prvních 2 dnech po zahájení infuze blinatumomabu. Zvýšené hladiny cytokinů se vrátily na výchozí hodnoty během 24 až 48 hodin v průběhu infuze. V dalších léčebných cyklech se zvýšení hladin cytokinů objevilo u méně pacientů a s nižší intenzitou v porovnání s úvodními 48 hodinami v prvním léčebném cyklu. Klinická účinnost a bezpečnost Philadelphia chromozom negativní relabovaná nebo refrakterní ALL z prekurzorů B buněk V klinických studiích fáze II a fáze III popsaných níže byl přípravek BLINCYTO podáván celkem 456 pacientům ve věku ≥ 18 let s relabovanou nebo refrakterní ALL z prekurzorů B buněk. Bezpečnost a účinnost přípravku BLINCYTO v porovnání se standardní (standard of care, SOC) chemoterapií byla hodnocena v randomizované, otevřené, multicentrické klinické studii fáze III (TOWER). Do studie byli zařazeni pacienti ve věku 18 let a starší s ECOG stavem ≤ 2 a s relabovanou nebo refrakterní ALL z prekurzorů B buněk (měli > 5 % blastů v kostní dřeni a buď relaps kdykoliv po alogenní HSCT, neléčený první relaps s první remisí trvající méně než 12 měsíců, nebo byli refrakterní k poslední terapii). Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k léčbě přípravkem BLINCYTO nebo k 1 ze 4 předem určených, zkoušejícím lékařem vybraných páteřních režimů chemoterapie v rámci SOC. Randomizace byla stratifikována podle věku (< 35 let oproti ≥ 35 let), předchozí záchranné léčbě (ano oproti ne) a předchozí alogenní HSCT (ano oproti ne) podle hodnocení v době podpisu informovaného souhlasu. Demografické a výchozí charakteristiky byly u obou ramen studie vyrovnané (viz tabulka 7). Tabulka 7. Demografické a výchozí charakteristiky v klinické studii fáze III (TOWER) Charakteristika BLINCYTO (n = 271) SOC chemoterapie (n = 134) Věk Medián, roky (minimální, maximální) 37 (18; 80) 37 (18; 78) Průměr, roky (SD) 40,8 (17,1) 41,1 (17,3) ≥ 65 let, n (%) 33 (12,2) 15 (11,2) Předchozí záchranná léčba 164 (60,5) 80 (59,7) 0 114 (42,1) 65 (48,5) 1 91 (33,6) 43 (32,1) ≥ 2 66 (24,3) 26 (19,4) Předchozí alogenní HSCT 94 (34,7) 46 (34,3) ECOG stav – n (%) 0 96 (35,4) 52 (38,8) 1 134 (49,4) 61 (45,5) 2 41 (15,1) 20 (14,9) Refrakterní stav – n (%) Primárně refrakterní 46 (17,0) 27 (20,1) Refrakterní k záchranné léčbě 87 (32,1) 34 (25,4) Maximální počet centrálních/lokálních blastů v kostní dřeni – n (%) ≥ 50 % 201 (74,2) 104 (77,6) alogenní HSCT = alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk SOC = standardní péče BLINCYTO byl podáván v kontinuální intravenózní infuzi. V prvním cyklu byla úvodní dávka 9 µg/den v týdnu 1 a poté 28 µg/den po zbylé 3 týdny. Cílová dávka 28 µg/den byla podávána v druhém cyklu a v následujících cyklech počínaje dnem 1 každého cyklu. V případě nežádoucích účinků byla možná úprava dávky. U 267 pacientů léčených přípravkem BLINCYTO byl průměrný počet dokončených léčebných cyklů 2,0; u 109 pacientů léčených standardní chemoterapií byl průměrný počet léčebných cyklů 1,3. Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití (OS, overall survival). Medián OS byl v rameni se standardní chemoterapií 4,0 měsíců (95% IS: 2,9; 5,3) oproti 7,7 měsícům (95% IS: 5,6; 9,6) v rameni s přípravkem BLINCYTO. Poměr rizik (95% IS) byl 0,71 (0,55; 0,93) mezi léčebnými rameny ve prospěch přípravku BLINCYTO, což ukazuje na 29% snížení rizika v rameni s přípravkem BLINCYTO (hodnota p = 0,012 (stratifikovaný log-rank test)), viz obrázek 1. Konzistence OS byla prokázána v podskupinách podle stratifikačních faktorů. Konzistentní výsledky byly pozorované po cenzorování v čase HSCT; medián OS cenzorovaný v čase HSCT byl 6,9 měsíců (95% IS: 5,3; 8,8) ve skupině s přípravkem BLINCYTO a 3,9 měsíců (95% IS: 2,8; 4,9) ve skupině se SOC (HR 0,66; 95% IS: 0,50; 0,88; hodnota p = 0,004). Míra úmrtnosti po alogenní HSCT u všech respondérů, kteří nedostali antileukemickou léčbu, byla 10/38 (26,3 %; 95% IS: 13,4; 43,1) ve skupině BLINCYTO a 3/12 (25 %; 95% IS: 5,5; 57,2) ve skupině se SOC. Stodenní míra úmrtnosti po alogenní HSCT byla ve skupině BLINCYTO 4/38 (12,4 %; 95% IS: 4,8 %; 29,9 %) a 0/12 (0 %; 95% IS: nelze odhadnout) ve skupině se SOC. Výsledky účinnosti u dalších klíčových cílových parametrů ve studii jsou shrnuty v tabulce 8. Pravděpodobnost přežití Obrázek 1. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Medián celkového přežití, měsíce BLINCYTO (N = 271)7,7 (5,6; 9,6) Standardní chemoterapie (N = 134)4,0 (2,9; 5,3) Poměr rizik (BLINCYTO/standardní chemoterapie) (95% IS) 0,71 (0,55; 0,93) hodnota p (dvoustranná) 0,012 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Měsíce BLINCYTO Standardní chemoterapie Počet pacientů v riziku BLINCYTO 271 176 124 79 45 27 9 4 0 0 Standardní chemoterapie 134 71 41 27 17 7 4 1 0 0 Cenzorovaný pacient je označen svislou čarou I. GRH0358 v1 Tabulka 8. Výsledky účinnosti u pacientů ≥ 18 let s relabovanou nebo refrakterní ALL z prekurzorů B buněk s Philadelphia negativním chromozomem (TOWER) BLINCYTO (n = 271) SOC chemoterapie (n = 134) Úplná remise (CR) CR a /CRh* b /CRi c , n (%) [95% IS] 119 (43,9) (37,9; 50,0) 33 (24,6) (17,6; 32,8) Léčebný rozdíl [95% IS] 19,3 (9,9; 28,7) hodnota p < 0,001 CR, n (%) [95% IS] 91 (33,6) (28,0; 39,5) 21 (15,7) (10,0; 23,0) Léčebný rozdíl [95% IS] 17,9 (9,6; 26,2) hodnota p < 0,001 Přežití bez sledované události (EFS) d 6měsíční odhad % [95% IS] 30,7 (25,0; 36,5) 12,5 (7,2; 19,2) 18měsíční odhad % [95% IS] 9,5 (5,1; 15,6) 7,9 (3,7; 14,2) HR [95% IS] 0,55 (0,43; 0,71) Trvání hematologické odpovědiMedián doby do sledované události [95% IS] CR 8,3 (5,7; 10,7) 7,8 (2,2; 19,0) CR/CRh*/CRi 7,3 (5,8; 9,9) 4,6 (1,8; 19,0) BLINCYTO (n = 271) SOC chemoterapie (n = 134) MRD e odpověď pro CR/CRh*/CRi MRD hodnotitelní pacienti (%) [95% IS] f 74/97 (76,3) (66,6; 84,3) 16/33 (48,5) (30,8;66,5) Trvání MRD odpovědiMedián doby do sledované události [95% IS] 4,5 měsíce (3,6; 9,0) 3,8 měsíce (1,9; 19,0) Alogenní HSCT po výchozím stavu - n (%) Všechny subjekty 65 (24) 32 (23,9) Hematologičtí respondéři(CR/CRh*/CRi) 50 (42,0) 18 (54,5) Doba do alogenní HSCT u všech transplantovaných pacientůMedián doby do sledované události (mezikvartilové rozmezí) 3,7 měsíce (3,0; 5,3)(n = 65) 3,1 měsíce (2,6; 4,3)(n = 32) Doba do alogenní HSCT uCR/CRh*/CRi respondentůMedián doby do sledované události [95% IS] (KM odhad) 11,3 měsíce (5,2; NE)(n = 119) 3,6 měsíce (2,3; 7,2)(n = 33) 100denní úmrtnost po alogenní HSCT n/N (%), [95% IS] 4/38; 12,4 % (4,8; 29,9) 0/12; 0,0 % (0,0; NE) a CR byla definovaná jako ≤ 5 % blastů v kostní dřeni, bez průkazu nemoci a úplná úprava periferního krevního obrazu (trombocyty > 100 000/µl a absolutní počet neutrofilů [ANC] > 1 000/µl). b CRh* (úplná remise s částečnou hematologickou úpravou) byla definovaná jako ≤ 5 % blastů v kostní dřeni, bez průkazu nemoci a částečná úprava periferního krevního obrazu (trombocyty > 50 000/µl a ANC > 500/µl). c CRi (úplná remise s neúplnou hematologickou úpravou) byla definovaná jako ≤ 5 % blastů v kostní dřeni, bez průkazu nemoci a neúplná úprava periferního krevního obrazu (trombocyty > 100 000/µl nebo ANC > 1 000/µl). d Doba EFS byla vypočtena z doby od randomizace do doby posouzení nemoci ukazující na relaps po dosažení CR/CRh*/CRi nebo do úmrtí, podle toho, co nastalo dříve. Subjekty, které nedosáhly CR/CRh*/CRi během 12 týdnů od zahájení léčby, jsou považovány za selhání léčby a trvání EFS bylo u nich počítáno jako 1 den. e Odpověď MRD (minimální reziduální nemoc) byla definovaná jako MRD při vyšetření PCR nebo průtokovou cytometrií < 1 × 10 -4 . f Pacienti, kteří dosáhli CR/CRh*/CRi a měli hodnotitelné posouzení MRD po výchozím stavu. Kvalita života v souvislosti se zdravím V této otevřené klinické studii byla kvalita života v souvislosti se zdravím (Health Related Quality of Life, HRQoL) uváděná pacienty měřena pomocí European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire – Core 30 (EORTC QLQ-C30). Při zpětné analýze citlivosti v porovnání se SOC přípravek BLINCYTO konzistentně prodlužoval dobu do vzniku klinicky významného zhoršení HRQoL (zhoršení o ≥ 10 bodů oproti výchozímu stavu) u celkového zdravotního stavu [medián pro BLINCYTO oproti standardní léčbě: 8,1 měsíců oproti 1,0 měsíci; HR = 0,60 (95% IS = 0,42; 0,85)], funkčních stupnic, stupnic symptomů a u jednotlivých položek. Vzhledem k tomu, že výsledky týkající se kvality života v souvislosti se zdravím jsou založeny na zpětné analýze citlivosti, mají být interpretovány opatrně. Přípravek BLINCYTO byl také hodnocen v otevřené, multicentrické, jednoramenné studii fáze II, u 189 pacientů (MT103-211). Pro účast ve studii byli vhodní pacienti ve věku ≥ 18 let s relabovanou nebo refrakterní ALL s Philadelphia negativním chromozomem (k relapsu došlo při první remisi trvající ≤ 12 měsíců v první záchranné léčbě, nebo šlo o relabovanou či refrakterní ALL po první záchranné léčbě, případně o relaps během 12 měsíců po alogenní HSCT a pacienti ve studii měli ≥ 10 % blastů v kostní dřeni). Premedikace, dávka přípravku BLINCYTO na léčebný cyklus a cesta podání byly stejné jako ve studii fáze III. Pacienti byli premedikováni povinnou profylaxí mozkomíšního moku s použitím intratekálního režimu dle národních doporučení nebo doporučení daného pracoviště během 1 týdne před zahájením léčby přípravkem BLINCYTO. BLINCYTO byl podáván v kontinuální intravenózní infuzi. V prvním cyklu byla úvodní dávka 9 µg/den v týdnu 1 a poté 28 µg/den po zbylé 3 týdny. Cílová dávka 28 µg/den byla podávána v druhém cyklu a v následujících cyklech počínaje dnem 1 každého cyklu. V případě nežádoucích účinků byla možná úprava dávky. Léčená populace zahrnovala 189 pacientů, kteří dostali alespoň 1 infuzi přípravku BLINCYTO; průměrný počet cyklů u pacienta byl 1,6. Pacienti, kteří odpověděli na léčbu přípravkem BLINCYTO, ale později u nich došlo k relapsu, měli možnost opětovné léčby přípravkem BLINCYTO. Medián věku léčených pacientů byl 39 let (rozptyl 18 - 79 let včetně 25 pacientů ve věku ≥ 65 let), 64 pacientů ze 189 (33,9 %) podstoupilo HSCT před léčbou přípravkem BLINCYTO a 32 pacientů ze 189 (16,9 %) dostalo předtím více než 2 záchranné léčby. Primární cílový parametr byl výskyt úplné remise/úplné remise s částečnou hematologickou úpravou (CR/CRh*) během 2 léčebných cyklů s přípravkem BLINCYTO. Celkem osmdesát jedna pacientů ze 189 (42,9 %) dosáhlo CR/CRh* během prvních 2 léčebných cyklů. Většina odpovědí (64 z 81) se vyskytla v 1. léčebném cyklu. U populace starších pacientů (≥ 65 let) dosáhlo 11 z 25 pacientů (44,0 %) CR/CRh* během prvních 2 léčebných cyklů (viz bod 4.8 pro bezpečnost u starších pacientů). Čtyři pacienti dosáhli CR během konsolidačních cyklů, takže kumulativní výskyt CR byl 35,4 % (67/189; 95% IS: 28,6 % - 42,7 %). Třicet dva ze 189 (17 %) pacientů podstoupilo alogenní HSCT v CR/CRh* navozené léčbou přípravkem BLINCYTO (viz tabulka 9). Tabulka 9. Výsledky účinnosti u pacientů ve věku ≥ 18 let s Philadelphia chromozom negativní relabovanou nebo refrakterní ALL z prekurzorů B buněk (MT103-211) n (%) n = 189 95% IS Úplná remise (CR) 1 /Úplná remise s částečnouhematologickou úpravou (CRh*) 2 81 (42,9 %) [35,7 % – 50,2 %] CR 63 (33,3 %) [26,7 % – 40,5 %] CRh* 18 (9,5 %) [5,7 % – 14,6 %] Hypoplastická nebo aplastická kostní dřeň bez blastů 3 17 (9,0 %) [5,3 % – 14,0 %] Částečná remise 4 5 (2,6 %) [0,9 % – 6,1 %] Doba přežití bez relapsů 5 (RFS) pro CR/CRh* 5,9 měsíců [4,8 až 8,3 měsíců] Celková doba přežití 6,1 měsíců [4,2 až 7,5 měsíců] 1 CR byla definována jako ≤ 5 % blastů v kostní dřeni, bez průkazu nemoci a úplná úprava periferního krevního obrazu (trombocyty > 100 000/mikrolitr a absolutní počet neutrofilů [ANC] > 1 000/mikrolitr). 2 CRh* byla definována jako ≤ 5 % blastů v kostní dřeni, bez průkazu nemoci a částečná úprava periferního krevního obrazu (trombocyty > 50 000/mikrolitr a ANC > 500/mikrolitr). 3 Hypoplastická nebo aplastická kostní dřeň bez blastů byla definována jako blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, bez průkazu nemoci, nedostatečná úprava periferního krevního obrazu:(trombocyty ≤ 50 000/mikrolitr a/nebo ANC ≤ 500/mikrolitr. 4 Částečná remise byla definována jako blasty v kostní dřeni 6 % až 25 % spolu s nejméně 50% snížením oproti výchozí hodnotě. 5 Relaps byl definován jako hematologický relaps (blastů v kostní dřeni více než 5 % po CR) nebo extramedulární relaps. V předem specifikované explorativní analýze 60 ze 73 hodnotitelných pacientů s MRD CR/CRh* (82,2 %) mělo rovněž odpověď MRD (definovanou jako MRD pomocí PCR < 1 × 10 -4 ). Pacienti s předchozí alogenní HSCT měli obdobný výskyt odpovědi jako pacienti bez předchozí HSCT, starší pacienti měli obdobný výskyt odpovědi jako mladší pacienti a nebyl pozorován podstatný rozdíl ve výskytu remisí na základě počtu linií předchozí záchranné léčby. U pacientů s extramedulárním projevem nemoci bez postižení CNS/varlat (definovaným jako minimálně 1 léze ≥ 1,5 cm) při screeningu (n = 8/189) byl výskyt klinických odpovědí (25 % [95% IS: 3,2 - 65,1]) nižší ve srovnání s pacienty bez průkazu extramedulárního projevu nemoci (n = 181, 43,6 % [95% IS: 36,3 - 51,2]) (viz obrázek 2). Pacienti s nejvyšší nádorovou zátěží měřenou podle procenta blastů v kostní dřeni před zahájením léčby (≥ 90 %) měli stále ještě klinicky smysluplnou odpověď s výskytem CR/CRh* 21,6 % (95% IS: 12,9–32,7) (viz obrázek 2). Pacienti s nízkou nádorovou zátěží (< 50 %) odpovídali nejlépe na léčbu přípravkem BLINCYTO s výskytem CR/CRh* 72,9 % (95% IS: 59,7–83,6). Obrázek 2. Znázornění typu „Forest plot“ výskytu CR/CRh* v prvních 2 cyklech ve studii MT103-211 (soubor primární analýzy) Podskupina Infiltrace kostní dřeně blasty (centrální laboratoř) < 50 % ≥ 50 % až < 75 % ≥ 75 % až < 90 % ≥ 90 % Extramedulární nemoc při vstupu do studie Ano Ne Celkem n/N Výskyt (95% IS) 43/59 72,9 % (59,7 % – 83,6 %) 8/25 32,0 % (14,9 % – 53,5 %) 14/31 45,2 % (27,3 % – 64,0 %) 16/74 21,6 % (12,9 % – 32,7 %) 2/8 25,0 % (3,2 % – 65,1 %) 79/181 43,6 % (36,3 % – 51,2 %) 81/189 42,9 % (35,7 % – 50,2 %) 0 20 40 60 80 100 Procento dosahujících CR/CRh* Výskyt a 95% interval spolehlivosti (IS) GRH0148v3 n = počet pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRh* v prvních 2 cyklech léčby v dané podskupině. N = celkový počet pacientů v dané podskupině. Existují pouze omezená data u pacientů s pozdním prvním relapsem ALL z prekurzorů B buněk definovaným jako relaps po více než 12 měsíců trvající remisi nebo po více než 12 měsících od HSCT během první remise. V klinických studiích fáze II 88,9 % (8/9) pacientů s pozdním prvním relapsem, dle definice v jednotlivých studiích, dosáhlo CR/CRh* během prvních 2 cyklů léčby, 62,5 % (6/9) pacientů dosáhlo odpovědi MRD a 37,5 % (3/9) pacientů podstoupilo alogenní HSCT po léčbě přípravkem BLINCYTO. Medián celkového přežití (OS) byl 17,7 měsíce (95% IS: 3,1 – nelze odhadnout). V randomizované, otevřené, multicentrické studii fáze III (TOWER) 70 % (7/10) pacientů po transplantaci v pozdním prvním relapsu léčených přípravkem BLINCYTO ve srovnání s 20 % (1/5) pacientů léčených SOC chemoterapií dosáhlo CR/CRh* během prvních 2 léčebných cyklů. Padesát procent (5/10) ve srovnání s 0 % (0/5) dosáhlo MRD odpovědi a 20 % (2/10) ve srovnání se 40 % (2/5) podstoupilo alogenní HSCT po léčbě. Medián OS byl 15,6 měsíců (95% IS: 5,5 – nehodnotitelný) u skupiny BLINCYTO a 5,3 měsíce (95% IS: 1,1 – nehodnotitelný) u skupiny se SOC chemoterapií. Philadelphia chromozom pozitivní relabovaná nebo refrakterní ALL z prekurzorů B buněk u dospělých pacientů Bezpečnost a účinnost přípravku BLINCYTO byla hodnocena v otevřené multicentrické jednoramenné studii fáze II (ALCANTARA). Vhodní pacienti byli ve věku ≥ 18 let, s Philadelphia chromozom pozitivní ALL z prekurzorů B-buněk, relabující nebo refrakterní k nejméně 1 inhibitoru tyrosinkinázy (TKI) druhé generace nebo pozdější, nebo intolerantní k TKI druhé generace a intolerantní nebo refrakterní k imatinib-mesilátu. Přípravek BLINCYTO byl podáván v kontinuální intravenózní infuzi. V prvním cyklu byla úvodní dávka 9 µg/den v týdnu 1 a poté 28 µg/den po zbylé 3 týdny. Dávka 28 µg/den byla podávána v druhém cyklu a v následujících cyklech počínaje dnem 1 každého cyklu. V případě nežádoucích účinků byla možná úprava dávky. Léčená populace zahrnovala 45 pacientů, kteří dostali alespoň 1 infuzi přípravku BLINCYTO; průměrný počet léčebných cyklů u pacienta byl 2,2 (demografické údaje pacientů a výchozí charakteristiky viz tabulka 10). Tabulka 10. Demografické údaje a výchozí charakteristiky v klinické studii fáze II (ALCANTARA) Charakteristika BLINCYTO (n = 45) Věk Medián, roky (minimální, maximální) 55 (23, 78) Průměr, roky (SD) 52,8 (15) ≥ 65 let a < 75 let, n (%) 10 (22,2) ≥ 75 let, n (%) 2 (4,4) Muži, n (%) 24 (53,3) Rasa, n (%) Asijská 1 (2,2) Černá (nebo Afroameričan) 3 (6,7) Jiná 2 (4,4) Bílá 39 (86,7) Historie onemocnění, n (%) Předchozí léčba TKI a 1 7 (15,6) 2 21 (46,7) ≥ 3 17 (37,8) Předchozí záchranná léčba 31 (61,9) Předchozí alogenní HSCT b 20 (44,4) Blasty v kostní dřeni c , n (%) ≥ 50 % až < 75 % 6 (13,3) ≥ 75 % 28 (62,2) a Počet pacientů, u nichž selhal ponatinib = 23 (51,1 %) b Alogenní HSCT = alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk c Hodnoceno centrálně Primárním cílovým parametrem byl výskyt CR/CRh* během 2 cyklů léčby přípravkem BLINCYTO. Šestnáct ze 45 (35,6 %) pacientů dosáhlo CR/CRh* během prvních 2 léčebných cyklů. Ze 16 pacientů s CR/CRh* v prvních 2 cyklech, 12 ze 14 (85,7 %) pacientů s CR a 2 ze 2 (100 %) pacientů s CRh* také dosáhlo úplné odpovědi MRD (viz tabulka 11). Dva pacienti dosáhli CR během následujících cyklů, takže kumulativní výskyt CR byl 35,6 % (16/45; 95% IS: 21,9–51,2). Pět ze 16 (31,3 %) pacientů podstoupilo alogenní HSCT v CR/CRh* navozené léčbou přípravkem BLINCYTO. Tabulka 11. Výsledky účinnosti u pacientů ve věku ≥ 18 let s Philadelphia chromozom pozitivní relabovanou nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) z prekurzorů B buněk (ALCANTARA) n = 45 Úplná remise (CR) a /Úplná remise s částečnou hematologickouúpravou (CRh*) b , n (%) [95% IS] 16 (35,6) [21,9; 51,2] CR 14 (31,1) [18,2; 46,6] CRh* 2 (4,4) [0,5; 15,1] CRi c (bez CRh*), n (%) [95% IS] 2 (4,4) [0,5; 15,1] Hypoplastická nebo aplastická kostní dřeň bez blastů (bez CRi) d , n (%) [95% IS] 3 (6,7) [1,4; 18,3] n = 45 Částečná remise e , n (%) [95% IS] 2 (4,4) [0,5; 15,1] Kompletní odpověď MRD f , n (%), [95% IS] 18 (40,0) [25,7; 55,7] Medián přežití bez relapsu g (RFS) pro CR/CRh* [95% IS] 6,7 měsíce [4,4 až NE h ] Medián celkového přežití [95% IS] 7,1 měsíce [5,6 až NE h ] a CR byla definována jako ≤ 5 % blastů v kostní dřeni, bez průkazu nemoci a úplná úprava periferního krevního obrazu (trombocyty > 100 000/mikrolitr a absolutní počet neutrofilů [ANC] > 1 000/mikrolitr). b CRh* byla definována jako ≤ 5 % blastů v kostní dřeni, bez průkazu nemoci a částečná úprava periferního krevního obrazu (trombocyty > 50 000/mikrolitr a ANC > 500/mikrolitr). c CRi (úplná remise s neúplnou hematologickou úpravou) byla definovaná jako ≤ 5 % blastů v kostní dřeni, bez průkazu nemoci a neúplná úprava periferního krevního obrazu (trombocyty > 100 000/mikrolitr nebo ANC > 1 000/mikrolitr). d Hypoplastická nebo aplastická kostní dřeň bez blastů byla definována jako blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, bez průkazu nemoci, nedostatečná úprava periferního krevního obrazu: (trombocyty ≤ 50 000/mikrolitr a/nebo ANC ≤ 500/mikrolitr. e Částečná remise byla definována jako 6 % až 25 % blastů v kostní dřeni spolu s nejméně 50% snížením oproti výchozí hodnotě. f Kompletní odpověď MRD byla definována jako absence detekovatelné MRD potvrzené v testu s minimální citlivostí 10-4 g Relaps byl definován jako hematologický relaps (blastů v kostní dřeni více než 5 % po CR) nebo extramedulární relaps. h NE = nehodnotitelné. Pacienti s vyšší nádorovou zátěží měřenou podle procenta blastů v kostní dřeni před zahájením léčby (≥ 50 %) měli stále ještě klinicky smysluplnou odpověď s výskytem CR/CRh* 26,5 % (95% IS: 12,9–44,4). Pacienti s nízkou nádorovou zátěží (< 50 %) odpovídali nejlépe na léčbu přípravkem BLINCYTO s výskytem CR/CRh* 63,6 % (95% IS: 30,8–89,1). U pacientů s vysokým počtem periferních leukocytů (≥ 3,0 × 10 9 /l) byl výskyt odpovědi 27,3 % (95% IS: 10,7–50,2), zatímco procento odpovědi u pacientů s nižším počtem leukocytů (< 3,0 × 10 9 /l) bylo 43,5 % (95% IS: 23,2–65,5). Účinky léčby v hodnotitelných podskupinách (např. stav mutace, počet předchozích TKI, předchozí stav HSCT a relaps bez předchozí HSCT) byly obecně v souladu s výsledky v celkové populaci. Pacienti s mutací T315I, jinými mutacemi nebo dalšími cytogenetickými abnormalitami reagovali ve stejné míře ve srovnání s těmi, kteří tyto mutace nebo abnormality neměli. MRD pozitivní ALL z prekurzorů B buněk Bezpečnost a účinnost přípravku BLINCYTO u dospělých pacientů s MRD pozitivní ALL z prekurzorů B buněk byla hodnocena v otevřené, multicentrické, jednoramenné studii fáze II (BLAST). Vhodní pacienti byli ve věku ≥ 18 let bez předchozí HSCT, dostali alespoň 3 série standardní ALL indukční léčby, byli v úplné hematologické remisi (definováno jako < 5 % blastů v kostní dřeni, absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mikrolitr, trombocyty ≥ 50 000/mikrolitr a hladina hemoglobinu ≥ 9 g/dl) a prodělali molekulární selhání nebo molekulární relaps (definováno jako MRD ≥ 10 -3 ), viz tabulka 12. Stav MRD při screeningu byl stanoven z aspirací kostní dřeně za použití průtokové cytometrie nebo polymerázové řetězové reakce (PCR) při minimální citlivosti 10 -4 na základě hodnocení lokálního pracoviště. Centrální laboratoř následně potvrdila hladiny MRD pomocí PCR. Závěrečná interpretace výsledků MRD vycházela z pokynů konsorcia EuroMRD. Tabulka 12. Demografické údaje a výchozí charakteristiky ve studii MRD (BLAST) Charakteristika BLINCYTO (n = 116) Věk Medián, roky (minimální, maximální) 45 (18, 76) Průměr, roky (SD) 44,6 (16,4) ≥ 65 let, n (%) 15 (12,9) Charakteristika BLINCYTO (n = 116) Muži, n (%) 68 (58,6) Rasa, n (%) Asijská 1 (0,9) Jiná (smíšená) 1 (0,9) Bílá 102 (87,9) Neznámá 12 (10,3) Historie relapsů, n (%) Pacienti v 1. CR 75 (64,7) Pacienti ve 2. CR 39 (33,6) Pacienti ve 3. CR 2 (1,7) Úroveň MRD při výchozím hodnocení*, n (%) ≥ 10 -1 a < 1 9 (7,8) ≥ 10 -2 a < 10 -1 45 (38,8) ≥ 10 -3 a < 10 -2 52 (44,8) < 10 -3 3 (2,6) Pod dolním limitem kvantifikace 5 (4,3) Není známo 2 (1,7) * Hodnoceno centrálně testem s minimální citlivostí 10 -4 Přípravek BLINCYTO byl podáván v kontinuální intravenózní infuzi. Pacienti dostávali přípravek BLINCYTO v konstantní dávce 15 μg/m 2 /den (ekvivalent doporučené dávky 28 μg/den) ve všech léčebných cyklech. Pacienti dostali až 4 cykly léčby. V případě nežádoucích účinků byla možná úprava dávky. Léčená populace zahrnovala 116 pacientů, kteří dostali alespoň 1 infuzi přípravku BLINCYTO; průměrný počet dokončených léčebných cyklů u pacienta byl 1,8 (rozmezí: 1 až 4). Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi MRD během jednoho cyklu léčby přípravkem BLINCYTO. Osmdesát osm ze 113 (77,9 %) hodnotitelných pacientů dosáhlo po jednom cyklu léčby kompletní odpovědi MRD; viz tabulka 13. Dva subjekty dosáhly kompletní odpovědi MRD s jedním dalším cyklem přípravku BLINCYTO. Míra odpovědí MRD podle věku a hladiny MRD ve výchozích podskupinách odpovídala výsledkům v celkové populaci. Hodnota RFS u pacientů s Philadelphia chromozom negativní ALL z prekurzorů B buněk po 18 měsících, cenzorovaná při HSCT nebo po chemoterapii s přípravkem BLINCYTO, byla 54 % (33 %, 70 %). Hodnota RFS po 18 měsících, necenzorovaná při HSCT nebo po chemoterapii s přípravkem BLINCYTO, byla 53 % (44 %, 62 %). Tabulka 13. Výsledky účinnosti u pacientů ≥ 18 let s MRD pozitivní ALL z prekurzorů B buněk (BLAST) Kompletní odpověď MRD a , n/N (%), [95% IS] 88/113 b (77,9) [69,1-85,1] ≥ 65 let 12/15 (80,0) [51,9-95,7] Pacienti v 1. CR 60/73 (82,2) [71,5-90,2] Pacienti ve 2. CR 27/38 (71,1) [54,1-84,6] Pacienti ve 3. CR 1/2 (50,0) [1,3-98,7] Trvání kompletní odpovědi MRD [95% IS] 17,3 měsíce [12,6-23,3] a Kompletní odpověď MRD byla definována jako absence detekovatelné MRD potvrzené v testu s minimální citlivostí 10-4. b Sto třináct pacientů (97,4 %, 113/116) bylo zařazeno do úplného souboru analýz primárních cílových parametrů. ALL z prekurzorů B buněk v konsolidační fázi Účinnost přípravku BLINCYTO v konsolidační fázi léčby ALL z prekurzorů B buněk u dospělých a pediatrických pacientů byla hodnocena ve studii E1910 a ve studii 20120215. Výsledky účinnosti ze studie E1910 jsou popsány níže a studie u pediatrických a mladých dospělých pacientů jsou popsány v části pediatrická populace. Ve studii E1910 (20129152) byla hodnocena bezpečnost a účinnost přípravku BLINCYTO v randomizované, kontrolované studii fáze III u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom negativní ALL z prekurzorů B buněk. Způsobilí pacienti podstoupili indukční chemoterapii. Po indukci pokračovali pacienti v hematologické kompletní remisi (CR) nebo CR s neúplnou úpravou periferního krevního obrazu (CRi) ve studii a dostávali intenzifikační chemoterapii. Po intenzifikační léčbě bylo 286 pacientů randomizováno nebo přiřazeno k léčbě přípravkem BLINCYTO střídavě s konsolidační chemoterapií (n = 152) nebo k léčbě samotnou standardní (SOC) konsolidační chemoterapií (n = 134). Chemoterapeutické režimy použité ve studii E1910 vycházely z protokolu UKALL12/ECOG2993. V každém rameni byla podávána udržovací léčba v celkové délce trvání 2,5 roku od zahájení intenzifikace. Randomizace byla stratifikována podle stavu MRD (MRD negativita definována jako < 1 × 10 -4 ), věku (< 55 let versus ≥ 55 let), stavu CD20, užívání rituximabu a záměru podstoupit alogenní transplantaci kmenových buněk (SCT). Hodnocená léčba v rameni s přípravkem BLINCYTO sestávala ze 4 cyklů blinatumomabu a 4 cyklů chemoterapie v následujícím pořadí. Zahrnovala 2 cykly přípravku BLINCYTO (každý cyklus se skládal z 28 µg/den přípravku BLINCYTO podávaného kontinuální intravenózní infuzí po dobu 28 dní s 14denním intervalem bez léčby mezi cykly) následované 3 cykly konsolidační chemoterapie, třetí cyklus přípravku BLINCYTO následovaný dalším cyklem konsolidační chemoterapie a poté čtvrtý cyklus přípravku BLINCYTO. V post-hoc analýze u pacientů, kteří nedostali HSCT, bylo pozorováno numericky vyšší OS u pacientů, kteří dostali 4 cykly oproti 1–2 cyklům přípravku BLINCYTO v první linii konsolidace. Pacienti dostali v průměru 3,04 cyklu přípravku BLINCYTO. Pokud pacient přistoupil k alogenní SCT, bylo důrazně doporučeno, aby pacienti randomizovaní k blinatumomabu absolvovali oba cykly léčby blinatumomabem předtím, než přistoupí k alogenní SCT. V rameni SOC studie byly podány 4 cykly konsolidační chemoterapie. Pacienti v každém rameni dostávali stejný počet cyklů a dávek konsolidační chemoterapie. Pacienti, kteří byli randomizováni do ramene SOC, mohli přímo podstoupit alogenní SCT nebo konsolidační chemoterapii. Základní demografické údaje a charakteristiky byly v obou léčebných ramenech podobné. Demografické údaje a charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 14. Tabulka 14. Demografické údaje a charakteristiky (E1910) Charakteristika Rameno s přípravkemBLINCYTO (n = 152) Rameno s SOC a (n = 134) MRDpozitivní (n = 40) MRDnegativní (n = 112) MRDpozitivní (n = 22) MRDnegativní (n = 112) Věk Průměr, roky (minimální, maximální) 49,6 (30; 69) 50,2 (30; 70) Muži, n (%) 69 (45,4) 70 (52,2) Rasa, n (%) Americký indián nebo aljašskýdomorodec 2 (1,3) 1 (0,7) Asijská 4 (2,6) 2 (1,5) Černá (nebo Afroameričan) 12 (7,9) 5 (3,7) Hispánská (nebo latinskoamerická) 21 (13,8) 15 (11,2) Havajský domorodec nebo jiný původní obyvatel tichomořských ostrovů 1 (0,7) 0 (0,0) Bílá 117 (77,0) 110 (82,1) Příjemce alogenní SCT b , n (%) 37 (24,3) 28 (20,9) Charakteristika Rameno s přípravkemBLINCYTO (n = 152) Rameno s SOC a (n = 134) MRDpozitivní (n = 40) MRDnegativní (n = 112) MRDpozitivní (n = 22) MRDnegativní (n = 112) Průměrný počet cyklů podání přípravku BLINCYTO u pacientů, kteří dostali alogenní SCT b , n (cykly) 15 (1,93) 22 (1,95) Průměrný počet cyklů podání přípravku BLINCYTO u pacientů, kteří nedostali alogenní SCT b , n (cykly) 21 (2,90) 89 (3,30) a SOC = standardní péče b alogenní SCT = alogenní transplantace kmenových buněk Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití (OS) u pacientů, kteří byli MRD negativní. Sekundární cílové parametry zahrnovaly přežití bez relapsu (RFS) u pacientů, kteří byli MRD negativní, OS a RFS u pacientů, kteří byli MRD pozitivní. Studie prokázala zlepšení OS a RFS. V tabulce 15 jsou uvedeny stratifikované poměry rizik a Kaplanovy-Meierovy odhady pro OS a RFS u pacientů, kteří byli MRD negativní, MRD pozitivní a u všech pacientů dohromady bez ohledu na stav MRD. Kaplanův-Meierův graf pro OS u pacientů, kteří byli MRD negativní, je uveden na obrázku 3. Kaplanův-Meierův graf pro OS všech pacientů dohromady bez ohledu na stav MRD je uveden na obrázku 4. Stratifikovaný log-rank test: p = 0,001 Poměr rizik (95% IS) ze stratifikované Coxovy regrese: 0,44 (0,25; 0,76) Počet pacientů v riziku: Pravděpodobnost přežití Obrázek 3. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití u pacientů, kteří byli při randomizaci (před zahájením konsolidace) MRD negativní (E1910) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 1: 112 107 100 89 60 32 16 4 0 2: 112 97 86 71 45 30 10 4 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 GRH2609 v2 Roky Léčba (n = xx): 5letý KM odhad % (95% IS) 1: Blincyto (n = 112): 82,4 (73,7; 88,4) 2: Standardní chemoterapie (n = 112) 62,5 (52,0; 71,3) SOC = standardní péče, KM = Kaplan-Meier, IS = interval spolehlivosti, n = počet pacientů v analytickém souboru, cenzorování označeno svislým sloupcem. Poměr rizik (95% IS) ze stratifikované Coxovy regrese: 0,47 (0,30; 0,74) Počet pacientů v riziku: Pravděpodobnost přežití Obrázek 4. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití kombinující pacienty, kteří byli MRD pozitivní a MRD negativní při randomizaci (před zahájením konsolidace) (E1910) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 1: 152 142 130 117 78 43 26 10 0 2: 134 109 96 80 53 25 13 4 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 GRH2607v2 Roky Léčba (n = xx): 5letý KM odhad % (95% IS) 1: BLINCYTO (n = 152): 79,1 (71,4; 85,0) 2: Standardní chemoterapie (n = 134): 58,3 (48,8; 66,7) SOC = standardní péče, KM = Kaplan-Meier, IS = interval spolehlivosti, n = počet pacientů v analytickém souboru, cenzorování označeno svislým sloupcem. Tabulka 15. Celkové přežití a přežití bez relapsu u MRD negativních a MRD pozitivních pacientů (E1910) Ramenos přípravkemBLINCYTO Rameno s SOC MRD negativní Počet pacientů 112 112 Medián doby následného sledování (roky) a, b 4,5 4,5 Celková doba přežití 5letý Kaplanův-Meierův odhad (%) [95% IS] 82,4 [73,7; 88,4] 62,5 [52,0; 71,3] Poměr rizik [95% IS] c 0,44 [0,25; 0,76] p-hodnota 0,003 Doba přežití bez relapsu 5letý Kaplanův-Meierův odhad (%) [95% IS] 77,0 [67,8; 83,8] 60,5 [50,1; 69,4] Poměr rizik [95% IS] d 0,53 [0,32; 0,88] MRD pozitivní Počet pacientů 40 22 Medián doby následného sledování (roky) e, b 4,6 5,0 Celková doba přežití 5letý Kaplanův-Meierův odhad (%) [95% IS] 70,1 [52,0; 82,5] 37,8 [17,8; 57,7] Poměr rizik [95% IS] f 0,40 [0,14; 1,12] Doba přežití bez relapsu 5letý Kaplanův-Meierův odhad (%) [95% IS] 71,8 [54,8; 83,3] 39,4 [19,3; 59,0] Poměr rizik [95% IS] g 0,37 [0,13; 1,03] Ramenos přípravkemBLINCYTO Rameno s SOC Kombinace MRD negativní a MRD pozitivní Počet pacientů 152 134 Medián doby následného sledování (roky) a, b, e 4,5 4,5 Celková doba přežití 5letý Kaplanův-Meierův odhad (%) [95% IS] 79,1 [71,4; 85,0] 58,3 [48,8; 66,7] Poměr rizik [95% IS] f 0,47 [0,30; 0,74] Doba přežití bez relapsu 5letý Kaplanův-Meierův odhad (%) [95% IS] 75,6 [67,8; 81,8] 57,2 [47,9; 65,4] Poměr rizik [95% IS] g 0,53 [0,35; 0,81] Úplný analyzovaný soubor zahrnuje všechny randomizované nebo přiřazené pacienty, kteří jsou po indukční a intenzifikační chemoterapii centrálně vyhodnoceni jako MRD negativní nebo MRD pozitivní. IS = interval spolehlivosti Přežití bez relapsu (RFS) se počítá od okamžiku randomizace nebo registrace do relapsu nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Celkové přežití (OS) se počítá od okamžiku randomizace nebo registrace do úmrtí z jakékoli příčiny. MRD pozitivní definovaná jako hodnota MRD ≥ 1 × 10 -4 a MRD negativní definovaná jako hodnota MRD < 1 × 10 -4 . a Roky se počítají jako počet dnů od data randomizace do data události/cenzorování, vydělený 365,25. b Doba do cenzorování měří dobu následného sledování vypočtenou obrácením ukazatele stavu pro cenzorování a události. c Odhady poměru rizik jsou získány ze stratifikovaného Coxova regresního modelu. Poměr rizik < 1,0 znamená nižší průměrnou míru úmrtí a delší přežití pacientů v rameni s přípravkem BLINCYTO ve srovnání s pacienty v rameni s SOC. d Odhady poměru rizik jsou získány ze stratifikovaného Coxova regresního modelu. Poměr rizik < 1,0 znamená nižší průměrnou četnost příhod a delší přežití bez relapsu u pacientů v rameni s přípravkem BLINCYTO ve srovnání s pacienty v rameni s SOC. e Roky se počítají jako počet dní od data randomizace nebo registrace do data události/cenzorování, vydělený 365,25. f Odhady poměru rizik jsou získány ze stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik. Poměr rizik < 1,0 znamená nižší průměrnou míru úmrtí a delší přežití pacientů v rameni s přípravkem BLINCYTO ve srovnání s pacienty v rameni s SOC. g Odhady poměru rizik jsou získány ze stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik. Poměr rizik < 1,0 znamená nižší průměrnou četnost příhod a delší přežití bez relapsu u pacientů v rameni s přípravkem BLINCYTO ve srovnání s pacienty v rameni s SOC. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku BLINCYTO byla stanovena u pediatrických pacientů s relabovanou nebo refrakterní Philadelphia chromozom negativní ALL z prekurzorů B buněk, ve dvou otevřených studiích: jednoramenné studii fáze I/II (MT103-205) a randomizované, kontrolované studii fáze III (20120215). Bezpečnost a účinnost přípravku BLINCYTO v porovnání se standardní (standard of care, SOC) konsolidační chemoterapií byla hodnocena v randomizované, kontrolované, otevřené, multicentrické studii (20120215). Vhodní pacienti ve věku 28 dnů až 18 let byli po vysokorizikovém prvním relapsu Philadelphia chromozom negativní CD19 pozitivní ALL z prekurzorů B buněk a měli < 25 % blastů v kostní dřeni. Vysoce rizikoví pacienti byli definováni podle kritérií IntReALL. Ze studie byli vyloučeni pacienti s klinicky relevantní patologií CNS vyžadující léčbu (např. s nestabilní epilepsií) nebo prokázaným současným postižením CNS vlivem ALL. Pacienti byli zařazeni a randomizováni po indukci a 2 sériích konsolidační chemoterapie. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k přípravku BLINCYTO, nebo třetí sérii standardní konsolidační chemoterapie (vysokoriziková konsolidace 3, HC3). Pacienti v rameni s přípravkem BLINCYTO dostávali jeden cyklus přípravku BLINCYTO ve formě kontinuální intravenózní infuze v dávce 15 μg/m 2 /den po dobu 4 týdnů (maximální denní dávka neměla překročit 28 μg/den). V případě nežádoucích účinků byla možná úprava dávky. Randomizace byla stratifikována podle věku (< 1 rok, 1 až 9 let a > 9 let), stavu kostní dřeně stanoveného na konci druhé série konsolidační chemoterapie a stavu MRD stanoveného na konci indukce (blasty < 5 % s úrovní MRD < 10 -3 , blasty < 5 % s úrovní MRD ≥ 10 -3 a blasty ≥ 5 % a < 25 %). Demografické a výchozí charakteristiky byly u obou ramen studie vyrovnané (viz tabulka 16). Žádný subjekt neměl předchozí HSCT. Tabulka 16. Demografické údaje a výchozí charakteristiky ve studii 20120215 Charakteristika BLINCYTO (n = 54) Standardní chemoterapie(n = 54) Věk, n (%) < 1 rok 0 (0,0) 0 (0,0) 1 až 9 let 39 (72,2) 38 (70,4) ≥ 10 až 18 let 15 (27,8) 16 (29,6) Muži, n (%) 30 (55,6) 22 (40,7) Rasa, n (%) Americký indián nebo aljašskýdomorodec 0 (0,0) 0 (0,0) Asijská 1 (1,9) 3 (5,6) Černá (nebo Afroameričan) 0 (0,0) 3 (5,6) Havajský domorodec nebo jiný původní obyvatel tichomořských ostrovů 0 (0,0) 0 (0,0) Jiná 3 (5,6) 5 (9,3) Bílá 50 (92,6) 43 (79,6) Výskyt a typ jakékoli genetické abnormality, n (%) Ne 34 (63,0) 29 (53,7) Ano 20 (37,0) 25 (46,3) Hyperdiploidie 6 (11,1) 6 (11,1) Hypodiploidie 1 (1,9) 0 (0,0) t(v;11q23)/přeskupení MLL 0 (0,0) 4 (7,4) t(12;21)(p13;q22)/TEL-AML1 2 (3,7) 3 (5,6) t(1;19)(q23;p13.3)/E2A-PBX1 2 (3,7) 2 (3,7) t(5;14)(q31;32)/IL3-IGH 0 (0,0) 0 (0,0) Jiná 9 (16,7) 10 (18,5) Extramedulární onemocnění při relapsu, n (%) Ne 44 (81,5) 40 (74,1) Ano 10 (18,5) 14 (25,9) Cytomorfologie, n (%) Blasty < 5 % 54 (100,0) 51 (94,4) Blasty ≥ 5 % a < 25 % 0 (0,0) 2 (3,7) Blasty ≥ 25 % 0 (0,0) 0 (0,0) Nehodnotitelné 0 (0,0) 1 (1,9) Hodnota MRD PCR, n (%) ≥ 10 -4 10 (18,5) 13 (24,1) < 10 -4 20 (37,0) 22 (40,7) Čas od první diagnózy do relapsu (měsíc), n (%) < 18 měsíců 19 (35,2) 22 (40,7) ≥ 18 měsíců a ≤ 30 měsíců 32 (59,3) 28 (51,9) > 30 měsíců 3 (5,6) 4 (7,4) n = počet pacientů v analytickém souboru; n = počet pacientů s pozorovanými údaji; MRD = minimální reziduální onemocnění; PCR = polymerázová řetězová reakce. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez události (EFS, event-free survival). Studie prokázala statisticky významné zlepšení EFS u pacientů léčených přípravkem BLINCYTO ve srovnání se standardní konsolidační chemoterapií. Účinky léčby v podskupinách (např. věk, nádorová zátěž/úroveň MRD, doba od první diagnózy do relapsu) byly obecně konzistentní s výsledky v celkové populaci. Výsledky účinnosti z primární analýzy ze studie 20120215 viz obrázek 5 a tabulka 17. Počet pacientů v riziku Měsíce Léčba (N), medián (95% IS) 1: HC3 (n = 54), 7,4 (4,5; 12,7) 2: Blinatumomab (n = 54), NE (12,0; NE) Pravděpodobnost přežití Obrázek 5. Kaplanova-Meierova křivka přežití bez sledované událostí 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Stratifikovaný log-rank test: p = < 0,001 Poměr rizik (95% IS) ze stratifikované Coxovy regrese: 0,36 (0,19; 0,66) 1: 54 35 22 17 13 11 9 8 5 5 5 5 4 2 0 2: 54 49 37 28 24 22 21 19 15 12 10 7 4 1 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 GRH2386 v1 IS = interval spolehlivost, HC3 = vysokoriziková konsolidace 3, n = počet pacientů v analytickém souboru, NE = nehodnotitelné. Tabulka 17. Výsledky účinnosti u pediatrických pacientů s vysokorizikovým prvním relapsem ALL z prekurzorů B buněk (20120215) BLINCYTO (n = 54) Standardní chemoterapie (n = 54) Přežití bez události (EFS) a Události (%) 18 (33,3) 31 (57,4) Medián, měsíce [95% IS] NE b [12,0; NE b ] 7,4 (4,5; 12,7) Poměr rizika [95% IS] c 0,36 (0,19; 0,66) hodnota p d < 0,001 Celková doba přežití Počet úmrtí (%) 8 (14,8) 16 (29,6) 36měsíční odhad % [95% IS] 81,1 (65,5; 90,2) 55,8 (36,9; 71,0) Poměr rizika [95% IS] c,d 0,43 (0,18; 1,01) hodnota p e, f 0,047 Odpověď MRD g Počet odpovědí MRD, n1/n2 h (%) 44/49 (89,8) 26/48 (54,2) [95% IS] [77,8; 96,6] [39,2; 68,6] hodnota p f, i < 0,001 Poznámka: Výsledky účinnosti z primární analýzy (mezní hodnota údajů ze dne 17. července 2019). a Doba EFS byla vypočítána od doby randomizace do data relapsu nebo nádorové zátěže ≥ 5 % a < 25 % blastů po dosažení úplné remise (CR), nedosažení CR na konci léčby, sekundární malignity nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve. b NE = nehodnotitelné c Založeno na stratifikovaném Coxově modelu. d Aktualizovaný poměr rizik pro OS (mezní hodnota údajů ze dne 14. září 2020) byl 0,33 (95% IS: 0,15 až 0,72). e Hodnota p byla odvozena ze stratifikovaného log-rank testu. f Cílový parametr nebyl formálně testován. Hodnota p nebyla upravena z důvodu multiplicity. g. Odpověď MRD (minimální reziduální nemoc) byla definovaná jako MRD při vyšetření PCR < 1 x 10-4. h n1: počet pacientů, kteří dosáhli odpovědi MRD po výchozí MRD ≥ 10-4 nebo < 10-4; n2: počet hodnocených pacientů. i Hodnota p byla odvozena z testu Cochran Mantel Haenszela. Celkový medián doby následného sledování pro EFS byl 51,9 měsíce (95% IS: 47,2; 62,1). U pacientů, kteří dostávali standardní konsolidační chemoterapii (HC3), byl 5letý Kaplanův-Meierův odhad EFS 27,6 % (95% IS: 16,2; 40,3) ve srovnání s 57,8 % (95% IS: 42,5; 70,4) u pacientů, kteří dostávali přípravek BLINCYTO, a poměr rizik (95% IS) byl 0,35 (0,20; 0,61). Medián doby následného sledování pro OS byl 55,2 měsíce pro celkovou populaci a byl u léčebných ramen podobný. 5letý Kaplanův-Meierův odhad OS byl 41,4 % (95% IS: 26,3 až 55,9) v rameni s chemoterapií (HC3) a 78,4 % (95% IS: 64,2 až 87,4) v rameni s přípravkem BLINCYTO a poměr rizik (95% IS) byl 0,33 (0,16; 0,66). Medián doby do transplantace byl 1,7 měsíce (rozsah: 1 až 4 měsíce) v rameni s chemoterapií HC3 a 1,9 měsíce (rozsah: 1 až 3 měsíce) v rameni s přípravkem BLINCYTO. Numericky vyšší výskyt alogenní HSCT po výchozím stavu byl hlášen v rameni s přípravkem BLINCYTO ve srovnání s ramenem s chemoterapií HC3; 82,5 % pacientů (47 z 57) v rameni s chemoterapií HC3 a 94,4 % pacientů (51 z 54) v rameni s přípravkem BLINCYTO. V rameni s chemoterapií HC3 dostalo transplantát 39 z 57 pacientů (68,4 %), kteří byli v úplné remisi, zatímco v rameni s přípravkem BLINCYTO dostalo transplantát 51 z 54 pacientů (94,4 %), kteří byli v úplné remisi. V době 100 dní po transplantaci dosáhla míra mortality 3,9 % (95% IS: 1,0 až 14,8) v rameni s přípravkem BLINCYTO a 5,1 % (95% IS: 1,3 až 19,0) v rameni s chemoterapií (HC3). Kaplanův-Meierův medián doby do úmrtí byl 1 558,0 dní v rameni s chemoterapií HC3 (95% IS: 431,0 dní až NE) a nebyl dosažen v rameni s blinatumomabem (95% IS: NE; NE). Bezpečnost a účinnost přípravku BLINCYTO byla také hodnocena v otevřené, multicentrické, jednoramenné studii u 93 pediatrických pacientů s relabovanou nebo refrakterní ALL z prekurzorů B buněk (druhá nebo pozdější recidiva kostní dřeně, jakákoli recidiva dřeně po alogenní HSCT nebo refrakterní k jiné léčbě a také s > 25 % blastů v kostní dřeni) (MT103-205). Jednalo se o studii se dvěma částmi: část k stanovení vhodného režimu dávkování byla následována jednoramennou částí s hodnocením účinnosti léčby v daném režimu. Přípravek BLINCYTO byl podáván v kontinuální intravenózní infuzi. V části zjišťující dávku byly hodnoceny dávky do výše 30 µg/m 2 /den. Doporučená dávka ve studii v části farmakokinetické (FK) expanze a účinnosti byla stanovena na 5 µg/m 2 /den od 1. do 7. dne a 15 µg/m 2 /den od 8. do 28. dne 1. cyklu a 15 µg/m 2 /den od 1. do 28. dne následujících cyklů. V případě nežádoucích účinků byla možná úprava dávky. Pacienti, kteří odpověděli na léčbu přípravkem BLINCYTO, ale později u nich došlo k relapsu, měli možnost opětovné léčby přípravkem BLINCYTO. Léčená populace (v části zjišťující dávku, FK expanze a hodnocení účinnosti) zahrnovala 70 pacientů, kteří dostali alespoň jednu infuzi přípravku BLINCYTO v doporučené dávce; průměrný počet léčebných cyklů byl 1,5. Mezi léčenými pacienty byl medián věku 8 let (rozmezí: 7 měsíců až 17 let) 40 ze 70 (57,1 %) podstoupilo alogenní HSCT před podáním přípravku BLINCYTO a 39 ze 70 (55,7 %) mělo refrakterní onemocnění. Většina pacientů měla na vstupu vysokou nádorovou zátěž (≥ 50 % leukemických blastů v kostní dřeni) s mediánem 75,5 % blastů v kostní dřeni. Dvacet pacientů ze 70 (28,6 %) dosáhlo CR/CRh* během prvních 2 léčebných cyklů, z toho 17 odpovědí z 20 (85 %) se vyskytlo v 1. léčebném cyklu. Čtyři pacienti dosáhli M1 u kostní dřeně, ale nesplnili kritéria obnovení periferního krevního obrazu pro CR nebo CRh*. Jedenáct z 20 pacientů (55 %), kteří dosáhli CR/CRh*, dostalo alogenní HSCT. Poměr CR/CRh* u pacientů mladších 2 let byl 40,0 % (4/10), u pacientů 2 až 6 let byl 30,0 % (6/20); a u pacientů ve věku od 7 do 17 let byl 25,0 % (10/40). Tři pacienti ve věku < 1 rok, kteří byli rezistentní k předchozí léčbě a bez předchozí alloHSCT, podstoupili jeden cyklus s přípravkem BLINCYTO v dávce 5–15 µg/m 2 /den. Žádný ze 3 pacientů < 1 rok nedosáhl CR/CRh*, 1 pacient měl progresivní onemocnění (OS 2,3 měsíce) a 2 byli non-respondéři (OS 1,1 měsíce a 8,7 měsíců). Typ nežádoucích účinků pozorovaných u kojenců byl podobný nežádoucím účinkům pozorovaným u celkové pediatrické populace. Tabulka 18 uvádí výsledky účinnosti. Tabulka 18. Výsledky účinnosti u pacientů < 18 let s relabovanou nebo refrakterní ALL z prekurzorů B buněk (MT103-205) n = 70 CR a /CRh* b , n (%) [95% IS] 20 (28,6 %) [18,4 %–40,6 %] CR, n (%) [95% IS] 11 (15,7 %) [8,1%–26,4 %] CRh*, n (%) [95% IS] 9 (12,9 %) [6,1 %–23,0 %] Kompletní odpověď MRD pro CR/CRh* c , n1/n2 d (%) [95% IS] 11/20 (55,0 %) [31,5–76,9] CR, n1/n2 d (%) [95% IS] 6/11 (54,5 %) [23,4–83,3] CRh*, n1/n2 d (%) [95% IS] 5/9 (55,6 %) [21,2–86,3] Medián přežití bez relapsu e (RFS) e pro CR/CRh* [95% IS] 6,8 měsíce [2,2 až 12,0 měsíců] Medián celkového přežití [95% IS] 7,5 měsíce [4,0 až 11,8 měsíců] 100denní úmrtnost po alogenní HSCT f n/N (%), [95% IS] 1/6 (16,7 %) [2,5 %–72,7 %] a CR byla definovaná jako dřeň M1 (≤ 5 % blastů v kostní dření), bez průkazu cirkulujících blastů nebo extramedulární propagace a úplná úprava periferního krevního obrazu (trombocyty > 100 000/mikrolitr a absolutní počet neutrofilů [ANC] > 1 000/mikrolitr) a bez relapsu během 28 dnů. b CRh* byla definována jako dřeň M1 (≤ 5 % blastů v kostní dřeni), bez průkazu cirkulujících blastů nebo extramedulární propagace a částečná úprava periferního krevního obrazu (trombocyty > 50 000/mikrolitr a ANC > 500/mikrolitr) a bez relapsu během 28 dnů. c Kompletní odpověď MRD. Žádný detekovatelný výskyt leukemických buněk buď pomocí PCR, nebo průtokovou cytometrií. d n1: počet pacientů, kteří dosáhli MRD odpovědi a příslušného stavu remise; n2: počet pacientů, kteří dosáhli příslušného stavu remise. Jeden respondér CR/CRh* s chybějícími MRD daty byl považován za MRD nonrespondéra. e Relaps byl definován jako hematologický relaps (více než 25 % blastů v kostní dřeni po CR) nebo extramedulární relaps. f Zahrnuti jsou pouze pacienti s HSCT v remisi CR/CRh* (bez antileukemických přípravků používaných před HSCT).