MAVENCLAD 10MG Tableta

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA40 Mechanismus účinku Kladribin je nukleosidový analog deoxyadenosinu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Substituce chloru v purinovém kruhu chrání kladribin před degradací adenosindeaminázou, což zvyšuje dobu setrvání proléčiva kladribinu v intracelulárním prostoru. Následná fosforylace kladribinu na jeho aktivní trifosfátovou formu, 2-chlorodeoxyadenosin trifosfát (Cd-ATP), je zvláště účinně dosažena v lymfocytech v důsledku jejich konstitučně vysoké hladiny deoxycytidinkinázy (DCK) a relativně nízké hladiny 5'-nukleotidázy (5'-NT). Vysoký poměr DCK k 5'-NT preferuje akumulaci Cd-ATP, což činí lymfocyty zvláště náchylnými k buněčné smrti. V důsledku nižšího poměru DCK/5'-NT jsou další buňky odvozené z kostní dřeně méně postižené než lymfocyty. DCK je enzym limitující míru konverze proléčiva kladribinu na jeho aktivní trifosfátovou formu, což vede k selektivní depleci dělících se a nedělících se T a B buněk. Primární mechanismus účinku Cd-ATP indukující apoptózu má přímé a nepřímé účinky na syntézu DNA a funkci mitochondrií. V dělících se buňkách interferuje Cd-ATP se syntézou DNA prostřednictvím inhibice ribonukleotidreduktázy a soutěží s deoxyadenosin trifosfátem o inkorporaci do DNA působením DNA polymeráz. V klidových buňkách působí kladribin zlomy jednoduché šroubovice DNA, rychlé spotřebování nikotinamid-adenin-dinukleotidu, depleci ATP a buněčnou smrt. Existují důkazy, že kladribin může také způsobit apoptózu závislou a nezávislou na kaspáze prostřednictvím uvolnění cytochromu C a faktoru indukujícího apoptózu do cytosolu nedělících se buněk. Patologie RS zahrnuje komplexní řetězec událostí, ve kterých hrají klíčovou roli různé typy imunitních buněk, včetně autoreaktivních T a B buněk. Mechanismus terapeutického účinku kladribinu u RS není plně objasněn, ale předpokládá se, že jeho predominantní účinek na B a T lymfocyty přerušuje kaskádu imunitních pochodů, které mají u RS hlavní význam. Změny hladiny exprese DCK a 5'-NT mezi podtypy imunitních buněk mohou vysvětlit rozdíly v citlivosti imunitních buněk na kladribin. Z důvodu těchto hodnot hladiny exprese jsou buňky vrozeného imunitního systému méně ovlivněné než buňky adaptivního imunitního systému. Farmakodynamické účinky Bylo prokázáno, že kladribin má dlouhotrvající účinky vyvolané preferenčním zacílením na lymfocyty a autoimunitní procesy zapojené do patofyziologie RS. Ve studiích byl největší podíl pacientů s lymfopenií stupně 3 nebo 4 (<500 až 200 buněk/mm³ nebo <200 buněk/mm³) pozorován 2 měsíce po první dávce kladribinu každý rok, což ukazuje časovou prodlevu mezi plazmatickými koncentracemi kladribinu a maximálním hematologickým účinkem. V klinických studiích ukazují údaje s navrženou kumulativní dávkou 3,5 mg/kg tělesné hmotnosti postupné zlepšení středního počtu lymfocytů zpět na normální rozmezí v týdnu 84 od první dávky kladribinu (přibližně 30 týdnů po poslední dávce kladribinu). Počet lymfocytů u více než 75 % pacientů se vrátil do normálního rozmezí do týdne 144 od první dávky kladribinu (přibližně 90 týdnů po poslední dávce kladribinu). Léčba perorálním kladribinem vede k rychlému snížení hladiny cirkulujících CD4+ a CD8+ T buněk. CD8+ T buňky vykazují méně výrazné snížení a rychlejší zotavení než CD4+ T buňky, což vede k dočasnému snížení poměru CD4 k CD8. Kladribin snižuje počet CD19+ B buněk a počet CD16+/CD56+ přirozených zabíječů, které se také zotavují rychleji než CD4+ T buňky. Klinická účinnost a bezpečnost Relaps-remitentní RS Účinnost a bezpečnost perorálního kladribinu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (CLARITY) u 1 326 pacientů s relaps-remitentní RS. Cílem studie bylo vyhodnotit účinnost kladribinu oproti placebu v oblasti snížení anualizované míry relapsů (annualised relapse rate, ARR) (primární cílový parametr), zpomalení progrese invalidity a snížení aktivních lézí měřených pomocí MRI. Pacienti dostávali buď placebo (n = 437) nebo kumulativní dávku kladribinu 3,5 mg/kg (n = 433) nebo 5,25 mg/kg tělesné hmotnosti (n = 456) v průběhu 96týdenní (2leté) fáze studie ve 2 léčebných cyklech. Pacienti randomizovaní do skupiny kumulativní dávky 3,5 mg/kg dostali první léčebný cyklus v týdnu 1 a 5 v prvním roce a druhý léčebný cyklus v týdnu 1 a 5 ve druhém roce. Pacienti randomizovaní do skupiny kumulativní dávky 5,25 mg/kg dostali další léčbu v týdnech 9 a 13 v prvním roce. Většina pacientů v léčebných skupinách placeba (87,0 %), kladribinu 3,5 mg/kg (91,9 %) a 5,25 mg/kg (89,0 %) dokončila plných 96 týdnů studie. Pacienti museli mít nejméně 1 relaps během předchozích 12 měsíců. V celkové populaci studie byl medián věku 39 let (rozmezí 18 až 65 let) a poměr žen a mužů byl asi 2:1. Průměrná doba trvání onemocnění RS před zařazením do studie byla 8,7 let a medián počátečních hodnot neurologického postižení hodnoceného na základě skóre Kurtzkeho stupnice postižení (Expanded Disability Status Scale, EDSS) ve všech léčebných skupinách byl 3,0 (rozmezí 0 až 6,0). Více než dvě třetiny pacientů ve studii nebyly nikdy předtím léčeny přípravky modifikujícími onemocnění RS (disease modifying drug, DMD). Zbývající pacienti byli předléčeni buď interferonem beta-1a, interferonem beta-1b, glatiramer-acetátem nebo natalizumabem. Pacienti s relaps-remitentní RS léčení kladribinem v dávce 3,5 mg/kg vykázali statisticky významná zlepšení anualizované míry relapsů, podílu pacientů bez relapsu po dobu 96 týdnů, podílu pacientů bez trvalé invalidity po dobu 96 týdnů a doby do 3měsíční progrese EDSS v porovnání s pacienty na placebu (viz tabulka 3). Tabulka 3 Klinické výsledky ve studii CLARITY (96 týdnů) Parametr Placebo (n = 437) Kumulativní dávka kladribinu 3,5 mg/kg(n = 433) 5,25 mg/kg(n = 456) Anualizovaná míra relapsů (95 % CI) 0,33 (0,29; 0,38) 0,14* (0,12; 0,17) 0,15* (0,12; 0,17) Relativní snížení (kladribin vs. placebo) 57,6 % 54,5 % Podíl pacientů bez relapsů po dobu96 týdnů 60,9 % 79,7 % 78,9 % Doba do 3měsíční progrese EDSS10. percentil (měsíce) 10,8 13,6 13,6 Poměr rizik (95 % CI) 0,67 (0,48; 0,93)p = 0,018 0,69 (0,49; 0,96)p = 0,026 * p <0,001 v porovnání s placebem Kromě toho byla léčebná skupina s kladribinem v dávce 3,5 mg/kg v porovnání se skupinou s placebem statisticky významně úspěšnější, co se týče počtu a relativního snížení Gd+ lézí T1, aktivních lézí T2 a kombinovaných unikátních lézí, jak bylo prokázáno na MRI mozku po celou dobu 96týdenní studie. V porovnání se skupinou s placebem vykázali pacienti léčení kladribinem relativní snížení o 86 % v průměrném počtu T1 Gd+ lézí (upravený průměrný počet pro skupiny kladribinu v dávce 3,5 mg/kg a placeba byl 0,12 a 0,91, v uvedeném pořadí), relativní snížení o 73 % v průměrném počtu aktivních T2 lézí (upravený průměrný počet pro skupiny kladribinu v dávce 3,5 mg/kg a placeba byl 0,38 a 1,43, v uvedeném pořadí) a relativní snížení o 74 % v průměrném počtu kombinovaných unikátních lézí na pacienta a snímek (upravený průměrný počet pro skupiny kladribinu v dávce 3,5 mg/kg a placeba byl 0,43 a 1,72, v uvedeném pořadí) (p <0,001 ohledně všech tří cílových ukazatelů na MRI). Post-hoc analýza doby do 6měsíční potvrzené progrese EDSS vedla k 47 % snížení rizika progrese invalidity u skupiny kladribinu v dávce 3,5 mg/kg v porovnání s placebem (poměr rizik = 0,53; 95 % CI [0,36; 0,79], p <0,05); ve skupině placeba byl dosažen 10. percentil za 245 dnů a ve skupině kladribinu v dávce 3,5 mg/kg nebyl během studie dosažen vůbec. Jak je uvedeno v tabulce 3 výše, nepřidaly vyšší kumulativní dávky žádný klinicky významný přínos, souvisely ale s vyšší incidencí lymfopenie stupně vyššího než 3 (44,9 % ve skupině dávky 5,25 mg/kg vs. 25,6 % ve skupině dávky 3,5 mg/kg). Pacienti, kteří dokončili studii CLARITY, mohli být zařazeni do prodloužení studie CLARITY. V tomto prodloužení studie dostávalo 806 pacientů buď placebo nebo kumulativní dávku kladribinu 3,5 mg/kg (v režimu podobném tomu, který byl používán ve studii CLARITY) v průběhu 96týdenní fáze studie. Primárním cílem v této studii byla bezpečnost, zatímco cílové parametry účinnosti byly explorativní. Síla účinku na snížení frekvence relapsů a zpomalení progrese invalidity u pacientů, kteří dostávali dávku 3,5 mg/kg během 2 let, přetrvávala i ve 3. a 4. roce (viz bod 4.2 ). Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění Post-hoc analýzy účinnosti u podskupiny byly provedeny u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění léčených perorálním kladribinem v doporučené kumulativní dávce 3,5 mg/kg. Patřili sem pacienti s 1 relapsem v předchozím roce a nejméně 1 T1 Gd+ lézí nebo 9 či více T2 lézemi během léčby jinými DMD, pacienti s 2 nebo více relapsy v předchozím roce léčení nebo neléčení pomocí DMD. V analýzách dat ze studie CLARITY byl pozorován konzistentní účinek léčby na relapsy s anualizovanou mírou relapsů pohybující se od 0,16 do 0,18 ve skupinách na kladribinu a od 0,47 do 0,50 ve skupině na placebu (p <0,0001). Ve srovnání s celkovou populací byla vyšší účinnost pozorována u doby do 6měsíční trvalé invalidity, kdy kladribin snížil riziko progrese invalidity o 82 % (poměr rizik=0,18; 95 % CI [0,07; 0,47]). U placeba byl 10. percentil progrese invalidity dosažen mezi týdny 16 a 23, zatímco ve skupinách na kladribinu nebyl dosažen během celé studie. Sekundárně progresivní RS s relapsy Podpůrná studie u pacientů léčených kladribinem jako doplňkem k léčbě interferonem beta oproti placebu + interferonu beta rovněž zahrnovala omezený počet pacientů se sekundárně progresivní RS (26 pacientů). U těchto pacientů léčba kladribinem 3,5 mg/kg vedla ke snížení anualizované míry relapsů ve srovnání s placebem (0,03 oproti 0,30; poměr rizik: 0,11; p <0,05). Nebyl rozdíl v anualizované míře relapsů mezi pacienty s relaps-remitentní RS a pacienty se sekundárně progresivní RS s relapsy. Vliv na progresi invalidity nebylo možné prokázat ani v jedné podskupině. Pacienti se sekundárně progresivní RS byli ze studie CLARITY vyloučeni. Post-hoc analýza smíšené kohorty zahrnující pacienty ze studie CLARITY a studie ONWARD, definované výchozí hodnotou skóre EDSS ≥3,5 jakožto aproximací sekundárně progresivní RS, nicméně prokázala snížení anualizované míry relapsů ve srovnání s pacienty se skóre EDSS nižším než 3. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem MAVENCLAD u všech podskupin pediatrické populace s roztroušenou sklerózou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).