VOYDEYA 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory komplementu, ATC kód: L04AJ09 Mechanismus účinku Danikopan se reverzibilně váže na faktor D (factor D, FD) komplementu a působí jako selektivní inhibitor jeho funkce.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Inhibicí FD danikopan selektivně blokuje alternativní cestu aktivace (alternative pathway, AP) komplementu, což vede k zabránění produkce mnoha efektorů po aktivaci komplementu alternativní cestou, mezi něž patří i fragmenty C3. Další dvě cesty aktivace komplementu (klasická a lektinová) zůstávají aktivní. Inhibiční účinek danikopanu na aktivaci komplementu alternativní cestou inhibuje ukládání fragmentů C3 na erytrocytech při PNH; toto ukládání je klíčovou příčinou extravaskulární hemolýzy (EVH), která se může stát klinicky významnou u malé podskupiny pacientů s PNH užívajících inhibitor C5. Udržování inhibice C5 kontroluje život ohrožující patofyziologické důsledky aktivace terminálního komplexu komplementu u základního onemocnění PNH. Farmakodynamické účinky V klinickém hodnocení u pacientů s PNH s klinicky významnou EVH léčených ravulizumabem nebo ekulizumabem vykázal danikopan očekávanou inhibici aktivity AP, snížení plazmatické hladiny Bb (produkt štěpení komplementového faktoru B faktorem D), jakož i snížení ukládání fragmentů C3 na cirkulujících erytrocytech postižených při PNH. Elektrofyziologie srdce Jednorázové perorální dávky danikopanu podané jako 400 mg, 800 mg nebo 1 200 mg neprodloužily interval QTc. Nebyla zaznamenána žádná kategorická upozornění vzbuzující obavy, co se týče intervalů nebo abnormalit tvaru vlny na EKG. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost danikopanu u dospělých pacientů s PNH s klinicky významnou EVH byly hodnoceny v multiregionální, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 (ALXN2040-PNH-301). Do studie bylo zařazeno 86 pacientů s PNH, kteří byli léčeni stabilní dávkou ravulizumabu nebo ekulizumabu po dobu nejméně 6 předchozích měsíců a měli anémii (hladina hemoglobinu [Hgb] ≤ 9,5 g/dl [5,9 mmol/l]) s absolutním počtem retikulocytů ≥ 120 × 10 9 /l, při podávání transfuze nebo bez ní. Danikopan byl podáván v souladu s doporučeným dávkováním popsaným v bodě 4.2 (150 mg třikrát denně až maximálně 200 mg třikrát denně v závislosti na klinické odpovědi). U pacientů byla hodnocena anamnéza očkování a museli být očkováni proti meningokokové infekci před zahájením léčby danikopanem nebo v době jejího zahájení, pokud nebylo možné ověřit stav očkování za poslední 3 roky. Pacienti byli randomizováni k podávání danikopanu nebo placeba třikrát denně v poměru 2:1 po dobu 12 týdnů jako doplnění k léčbě ravulizumabem nebo ekulizumabem v obou skupinách. Po 12. týdnu byl všem pacientům až do 24. týdne podáván danikopan jako přídatná léčba k základní léčbě ravulizumabem nebo ekulizumabem. Na konci léčebného období (24. týden) byl pacientům nabídnut vstup do období dlouhodobého prodloužení (long-term extension, LTE) a tím pokračování v podávání danikopanu k základní léčbě ravulizumabem nebo ekulizumabem. Všeobecně byly demografické nebo základní charakteristiky v léčebných skupinách vyrovnané. Anamnéza PNH byla u léčené skupiny a kontrolní skupiny s placebem podobná. Průměrný věk na počátku studie byl 52,8 roku a většinu pacientů tvořily ženy (62,8 %). Průměrná hladina hemoglobinu na počátku studie byla 7,75 g/dl [4,81 mmol/l] a průměrný počet retikulocytů byl 239,40 × 10 9 /l. Během 24 týdnů před první dávkou podstoupilo 76 pacientů (88,4 %) transfuzi pRBC/celé krve a průměrný počet transfuzí byl 2,6. Průměrné hladiny LDH byly 298,13 U/l a průměrné skóre únavy podle funkčního hodnocení léčby chronických onemocnění (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT) bylo 33,24. Do studie bylo zařazeno 51 pacientů (59,3 %) užívajících ravulizumab a 35 pacientů (40,7 %) užívajících ekulizumab. Primárním cílovým parametrem byla změna hladiny Hgb od výchozí hodnoty do 12. týdne. Sekundárními cílovými parametry byly podíl pacientů se zvýšením hladiny Hgb o ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] ve 12. týdnu bez podání transfuzí, podíl pacientů, kteří se vyhnuli transfuzím do konce 12. týdne, změna oproti výchozí hodnotě ve skóre únavy FACIT ve 12. týdnu a změna v absolutním počtu retikulocytů ve 12. týdnu oproti výchozí hodnotě. Za pacienty, kteří se vyhnuli transfuzi, byli považováni pouze ti pacienti, kterým nebyla podána transfuze a ani nesplňovali pokyny pro její podání podle protokolu od počátku až do konce 1. léčebného období trvajícího 12 týdnů. Primární důkazy pro analýzu účinnosti jsou založeny na předem specifikované analýze, provedené, když prvních 63 randomizovaných účastníků dosáhlo konce 1. léčebného období trvajícího 12 týdnů (buď ho dokončili nebo předčasně ukončili). Danikopan přidaný k ravulizumabu nebo ekulizumabu byl v primárním cílovém parametru superiorní oproti placebu přidanému k ravulizumabu nebo ekulizumabu a vedl k statisticky významnému zvýšení hladiny Hgb od výchozí hodnoty do 12. týdne. LS průměr změny hladiny Hgb oproti výchozí hodnotě byl 2,94 g/dl [1,82 mmol/l] ve skupině s danikopanem ve srovnání s 0,50 g/dl [0,31 mmol/l] ve skupině s placebem. Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl 2,44 g/dl [1,51 mmol/l] (95% CI: 1,69 [1,05]; 3,20 [1,99]); p < 0,0001). Danikopan také dosáhl statisticky významného zlepšení ve srovnání s placebem u všech 4 sekundárních cílových parametrů: podíl pacientů se zvýšením hladiny Hgb o ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] bez podávání transfuze (59,5 % vs. 0 %, léčebný rozdíl: 46,9 [95% CI: 29,2; 64,7]; p < 0,0001), podíl pacientů, kteří se vyhnuli transfuzi (83,3 % vs. 38,1 %, léčebný rozdíl: 41,7 [95% CI: 22,7; 60,8]; p = 0,0004), změna ve skóre únavy podle FACIT (7,97 vs. 1,85, léčebný rozdíl: 6,12 [95% CI: 2,33; 9,91]; p = 0,0021) a změna absolutního počtu retikulocytů (-83,8 vs. 3,5, léčebný rozdíl: -87,2 [95% CI: -117,7; -56,7]; p < 0,0001). Doplňkové výsledky ve 12. týdnu na základě všech randomizovaných pacientů (n = 86) jsou v souladu s výsledky primární analýzy účinnosti (n = 63). Danikopan přidaný k ravulizumabu nebo ekulizumabu byl v primárním cílovém parametru superiorní oproti placebu přidanému k ravulizumabu nebo ekulizumabu a vedl k statisticky významnému zvýšení hladiny Hgb od výchozí hodnoty do 12. týdne (viz tabulka 2 a obrázek 1). Danikopan také dosáhl statisticky významného zlepšení ve srovnání s placebem u všech 4 sekundárních cílových parametrů (viz tabulka 2). Během 1. léčebného období trvajícího 12 týdnů byla u 14 z 57 (24,6 %) pacientů ve skupině užívající přidaný danikopan zvýšena dávka ze 150 mg na 200 mg třikrát denně. Čtyři pacienti (2 randomizovaní do skupiny užívající danikopan a 2 randomizovaní do skupiny užívající placebo) ukončili léčbu během 1. léčebného období. Nedošlo k ukončení léčby z důvodu hemolýzy. Tabulka 2: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů ve 12. týdnu (všichni randomizovaní pacienti) Danikopan (přidanýk ravulizumabu nebo ekulizumabu)n = 57 Placebo (přidanék ravulizumabu nebo ekulizumabu)n = 29 Změna hladiny hemoglobinu (primární cílový parametr) Průměrná změna od výchozí hodnoty do 12. týdne (g/dl[mmol/l]) 2,81 [1,74] 0,46 [0,29] Léčebný rozdíl* (95% CI) 2,35 [1,46] (1,63 [1,01]; 3,06 [1,90]) Podíl pacientů se zvýšením hladiny hemoglobinu o ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] bez podávání transfuze Ve 12. týdnu (%) 54,4 0 Léčebný rozdíl** (95% CI) 47,5 (32,6; 62,4) Podíl pacientů, kteří se vyhnuli transfuzi Během léčebného období trvajícího 12 týdnů(%) 78,9 27,6 Léčebný rozdíl** (95% CI) 48,4 (31,8; 64,9) Změna ve skóre únavy podle FACIT Průměrná změna od výchozí hodnoty do 12. týdne 8,10 2,38 Léčebný rozdíl* (95% CI) 5,72 (2,62; 8,83) Změna absolutního počtu retikulocytů Průměrná změna od výchozí hodnoty do 12. týdne (10 9 /l) -92,5 -0,8 Léčebný rozdíl* (95% CI) -91,7 (-120,1; -63,4) * Založeno na modelu smíšených efektů u opakovaných měření. ** Rozdíl v mírách a související 95% CI jsou vypočteny pomocí metody Miettinena a Nurminena s úpravou pro stratifikační faktory Zkratky: CI = interval spolehlivosti (confidence interval); FACIT = funkční hodnocení léčby chronických onemocnění Obrázek 1: Průměrná změna hladiny hemoglobinu od výchozí hodnoty do 12. týdne (všichni randomizovaní pacienti) Výsledky ve 24. týdnu byly konzistentní s výsledky ve 12. týdnu a podporují tak předpoklad udržení účinku. Mezi 55 pacienty s PNH, kterým byl podáván danikopan po dobu 24 týdnů, byl LS průměr změny hladiny Hgb oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu 2,95 g/dl [1,83 mmol/l] (95% CI: 2,42 [1,50]; 3,48 [2,16]), 69,1 % pacientů se po dobu 24 týdnů vyhnulo transfuzím a u 41,8 % nastalo zvýšení hladiny Hgb ve 24. týdnu o ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] bez transfuzí. U těchto pacientů došlo také k trvalému zlepšení skóre únavy podle FACIT, které se udrželo po dobu 24 týdnů, průměrná změna oproti výchozí hodnotě byla 6,19 (95% CI: 4,10; 8,29). Do LTE vstoupilo celkem 80 pacientů, během tohoto období všichni pacienti dostávali danikopan. Výsledky účinnosti do 72. týdne jsou v souladu s výsledky z 12. a 24. týdne. U pacientů, kteří dostávali danikopan po dobu 72 týdnů (n = 38), byla průměrná změna Hgb od výchozí hodnoty do 72. týdne 2,81 g/dl [1,74 mmol/ l]. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Voydeya u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě PNH (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).