XALKORI 150MG Granule v tobolce k otevření

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01ED01.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanismus účinku Krizotinib je selektivním nízkomolekulárním inhibitorem receptorové tyrozinkinázy ALK (RTK) a jejích onkogenních variant (tj. případ ALK fúze a vybrané mutace ALK). Krizotinib je také inhibitorem receptoru pro růstový faktor pro hepatocyty (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) a Recepteur d’Origine Nantais (RON) RTK. Krizotinib prokázal v závislosti na koncentraci inhibici kinázové aktivity ALK, ROS1 a c-Met v biochemických testech a v buněčných testech inhiboval fosforylaci a modulované fenotypy závislé na kináze. Krizotinib prokázal silnou a selektivní aktivitu inhibice růstu a vyvolával apoptózu u nádorových buněk vykazujících fúze ALK (včetně echinodermového s mikrotubuly asociovaného proteinu 4 [EML4]-ALK a nukleofosminu [NPM]-ALK), fúze ROS1 nebo vykazující amplifikaci míst uložení genu ALK nebo MET. Krizotinib prokázal protinádorový účinek včetně podstatné cytoredukční protinádorové aktivity u myší s nádorovými xenoimplantáty, které exprimovaly fúzní proteiny ALK. Protinádorový účinek krizotinibu byl u nádorů in vivo závislý na dávce a souvisel s farmakodynamickou inhibicí fosforylace ALK fúzních proteinů (včetně EML4-ALK a NPM-ALK). Krizotinib také prokázal značnou protinádorovou aktivitu v xenograftových studiích u myší, v nichž byly nádory vytvořeny pomocí panelu buněčných linií NIH-3T3 navržených tak, aby exprimovaly hlavní fúze ROS1 identifikované v nádorech u člověka. Protinádorový účinek krizotinibu byl závislý na dávce a in vivo demonstroval korelaci s inhibicí fosforylace ROS1. In vitro studie se 2 buněčnými liniemi derivovanými z ALCL (SU-DHL-1 a Karpas-299, obě obsahující NPM-ALK) ukázaly, že krizotinib byl schopný vyvolávat apoptózu, a u buněk Karpas-299 krizotinib inhiboval proliferaci a ALK-zprostředkovanou signalizaci při klinicky dosažitelných dávkách. In vivo údaje získané z modelu Karpas-299 vykázaly kompletní regresi nádoru při dávce 100 mg/kg jednou denně. Klinické studie Dosud neléčený ALK-pozitivní pokročilý NSCLC – randomizovaná studie 1014 fáze 3 Účinnost a bezpečnost krizotinibu při léčbě pacientů s ALK-pozitivním metastazujícím NSCLC, kteří nebyli dříve léčeni systémovou léčbou kvůli pokročilému onemocnění, byla prokázána v celosvětové, randomizované, otevřené studii 1014. Úplná analyzovaná populace zahrnovala 343 pacientů s ALK-pozitivním pokročilým NSCLC indetifikovaným pomocí fluorescenční in situ hybridizace (FISH) před randomizací: 172 pacientů bylo randomizováno do ramene s krizotinibem a 171 pacientů bylo randomizováno do ramene s chemoterapií (pemetrexed + karboplatina nebo cisplatina; až 6 cyklů léčby). Demografické údaje a charakteristiky onemocnění celkové studované populace byly 62 % žen, medián věku 53 let, výkonnost podle skupiny Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) na počátku 0 nebo 1 (95 %), 51 % běloši a 46 % Asijci, 4 % představovali aktivní kuřáci, 32 % bývalí kuřáci a 64 % nikdy nekouřilo. Charakteristiky onemocnění celkové studované populace byly metastazující onemocnění u 98 % pacientů, u 92 % pacientů byly nádory histologicky klasifikovány jako adenokarcinomy a 27 % pacientů mělo mozkové metastázy. Dle uvážení zkoušejícího mohli pacienti v léčbě krizotinibem pokračovat i po době progrese onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi solidního nádoru na léčbu (RECIST), jestliže byl u pacienta ještě pozorován klinický přínos léčby. Šedesát pět z 89 (73 %) pacientů léčených krizotinibem a 11 ze 132 (8,3 %) pacientů léčených chemoterapií pokračovalo v léčbě po dobu nejméně 3 týdnů po objektivní progresi onemocnění. Pacienti randomizovaní do ramene s chemoterapií mohli přejít na léčbu krizotinibem při progresi onemocnění podle kritérií RECIST, potvrzené na základě nezávislého radiologického vyhodnocení (independent radiology review, IRR). Jedno sto čtyřicet čtyři (84 %) pacientů v ramenu s chemoterapií bylo následně léčeno krizotinibem. Krizotinib v porovnání s chemoterapií významně prodloužil primární cíl studie, přežití bez progrese (progression-free survival, PFS), dle hodnocení na základě IRR. Přínos krizotinibu z hlediska PFS byl konzistentní napříč podskupinami pacientů podle výchozích charakteristik, například podle věku, pohlaví, rasy, kouření, doby od diagnózy, stavu výkonnosti podle ECOG a přítomnosti mozkových metastáz. Došlo k numerickému zlepšení v celkovém přežití (overall survival, OS) u pacientů léčených krizotinibem, ačkoliv toto zlepšení nebylo statisticky významné. Údaje o účinnosti z randomizované studie 1014 fáze 3 jsou shrnuty v tabulce 11 a Kaplan-Meierovy křivky PFS a OS jsou znázorněny na obrázku 1 resp. 2. Tabulka 11. Výsledky účinnosti z randomizované studie 1014 fáze 3 (úplná analyzovaná populace) u pacientů s dosud neléčeným ALK-pozitivním pokročilým NSCLC* Parametr léčebné odpovědi Krizotinib n=172 Chemoterapie n=171 Přežití bez progrese (na základě IRR) Počet s příhodou, n (%) 100 (58 %) 137 (80 %) Medián PFS v měsících (95% CI) 10,9 (8,3; 13,9) 7,0 a (6,8; 8,2) HR (95% CI) b 0,45 (0,35; 0,60) Hodnota p c < 0,0001 Celkové přežití d Počet úmrtí, n (%) 71 (41 %) 81 (47 %) Medián OS v měsících (95% CI) NR (45,8; NR) 47,5 (32,2; NR) HR (95% CI) b 0,76 (0,55; 1,05) Hodnota p c 0,0489 Pravděpodobnost přežití v délce 12 měsíců, d % (95% CI) 83,5 (77,0; 88,3) 78,4 (71,3; 83,9) Pravděpodobnost přežití v délce 18 měsíců, d % (95% CI) 71,5 (64,0; 77,7) 66,6 (58,8; 73,2) Pravděpodobnost přežití v délce 48 měsíců, d % (95% CI) 56,6 (48,3; 64,1) 49,1 (40,5; 57,1) Míra objektivní léčebné odpovědi (na základě IRR) Míra objektivní léčebné odpovědi % (95% CI) 74 % (67; 81) 45 % e (37; 53) Hodnota p f < 0,0001 Trvání léčebné odpovědi Měsíce g (95% CI) 11,3 (8,1; 13,8) 5,3 (4,1; 5,8) Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; IRR = nezávislé radiologické vyhodnocení; n = celkový počet pacientů; NR = nedosaženo; PFS = přežití bez progrese; ORR = míra objektivní odpovědi; OS = celkové přežití. * PFS, míra objektivní odpovědi a trvání léčebné odpovědi jsou založeny na datu uzavření údajů dne 30. listopadu 2013; OS je založeno na datu poslední návštěvy posledního pacienta dne 30. listopadu 2016 a je založeno na mediánu následného sledování přibližně 46 měsíců. Medián PFS byl 6,9 měsíců (95% CI: 6,6; 8,3) u pemetrexedu/cisplatiny (HR=0,49; hodnota p < 0,0001 pro krizotinib v porovnání s pemetrexedem/cisplatinou) a 7,0 měsíců (95% CI: 5,9; 8,3) u pemetrexedu/karboplatiny (HR=0,45; hodnota p < 0,0001 pro krizotinib v porovnání s pemetrexedem/karboplatinou). Založeno na stratifikované Coxově analýze proporcionálních rizik. Založeno na stratifikovaném log-rank testu (1stranném). Aktualizováno na základě závěrečné analýzy OS. Analýza OS nebyla korigována s ohledem na potenciálně zkreslující účinky křížení (144 [84 %] pacientů ve skupině s chemoterapií bylo následně léčeno krizotinibem). ORR byl 47% (95% CI: 37; 58) u pemetrexedu/cisplatiny (hodnota p < 0,0001 v porovnání s krizotinibem) a 44 % (95% CI: 32; 55) u pemetrexedu/karboplatiny (hodnota p < 0,0001 v porovnání s krizotinibem). Založeno na stratifikovaném Cochran-Mantel-Haenszelově testu (2stranném). Hodnoceno za použití Kaplan-Meierovy metody. Počet subjektů v riziku Chemoterapie (n = 171) XALKORI (n = 172) Obrázek 1. Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese (na základě IRR) podle léčebných skupin v randomizované studii 1014 fáze 3 (úplná analyzovaná populace) u pacientů s dosud neléčeným ALK-pozitivním pokročilým NSCLC Zkratky: CI = interval spolehlivosti, n = počet pacientů; p = hodnota p. 100 XALKORI (n=172) Medián nebyl dosažen 80 Chemoterapie (n=171) Medián 47,5 měsíce 60 40 Poměr rizik = 0,76 20 95% CI (0,55; 1,05) p = 0,0489 0 Počet subjektů v riziku XALKORI Chemoterapie Doba (měsíce) Pravděpodobnost přežití (%) Obrázek 2. Kaplan-Meierovy křivky pro celkové přežití podle léčebných skupin v randomizované studii 1014 fáze 3 (úplná analyzovaná populace) u pacientů s dosud neléčeným ALK-pozitivním pokročilým NSCLC Zkratky: CI = interval spolehlivosti, n = počet pacientů; p = hodnota p. U pacientů s dříve léčenými mozkovými metastázami při vstupu do studie byl medián intrakraniálního času do progrese (IC-TTP) 15,7 měsíců ve skupině krizotinibu (n=39) a 12,5 měsíců ve skupině s chemoterapií (n=40), (HR=0,45 [95% CI: 0,19; 1,07]; 1stranná hodnota p = 0,0315). U pacientů bez mozkových metastáz při vstupu do studie nebylo mediánu IC-TTP dosaženo ani ve skupině krizotinibu (n=132), ani ve skupině chemoterapie (n=131), (HR=0,69 [95% CI: 0,33; 1,45]; 1stranná hodnota p = 0,1617). Údaje o příznacích a celkové kvalitě života (QOL) hlášené pacientem byly shromažďovány pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30 a jeho modulu pro karcinom plic (EORTC QLQ-LC13). Celkem 166 pacientů ve skupině krizotinibu a 163 pacientů ve skupině chemoterapie vyplnilo při vstupu do studie a alespoň při 1 návštěvě po vstupu do studie dotazníky EORTC QLQ-C30 a LC13. Ve skupině s krizotinibem bylo pozorováno významně větší zlepšení celkové QOL v porovnání se skupinou s chemoterapií (celkový rozdíl ve změně od výchozích skóre 13,8; hodnota p < 0,0001). Doba do zhoršení (TTD, time to deterioration) byla předem určena jako první výskyt ≥ 10bodového zvýšení skóre od výchozího stavu u příznaků bolesti na hrudi, kašle nebo dyspnoe, na základě hodnocení pomocí dotazníku EORTC QLQ-LC13. Krizotinib vedl v porovnání s chemoterapií k významnému prodloužení TTD (medián 2,1 měsíců oproti 0,5 měsícům; HR=0,59; 95% CI: 0,45; 0,77; log-rank s Hochbergovou korekcí 2stranná hodnota p = 0,0005). Dříve léčený ALK-pozitivní pokročilý NSCLC – randomizovaná studie 1007 fáze 3 Účinnost a bezpečnost krizotinibu při léčbě pacientů s ALK-pozitivním metastazujícím NSCLC, kteří byli dříve léčeni systémovou léčbou kvůli pokročilému onemocnění, byla prokázána v celosvětové, randomizované, otevřené studii 1007. Úplná analyzovaná populace zahrnovala 347 pacientů s ALK-pozitivním pokročilým NSCLC identifikovaným pomocí FISH před randomizací. Jedno sto sedmdesát tři (173) pacientů bylo randomizováno do ramene s krizotinibem a 174 pacientů bylo randomizováno do ramene chemoterapie (buď pemetrexed nebo docetaxel). Demografické údaje a charakteristiky onemocnění celkové studované populace byly 56 % žen, medián věku 50 let, výkonnost podle ECOG na počátku 0 (39 %) nebo 1 (52 %), 52 % běloši a 45 % Asijci, 4 % představovali aktivní kuřáci, 33 % bývalí kuřáci a 63 % nikdy nekouřilo, metastazující onemocnění u 93 % pacientů a u 93 % pacientů byly nádory histologicky klasifikovány jako adenokarcinomy. Dle uvážení zkoušejícího mohli pacienti v přiřazené léčbě pokračovat i po době progrese onemocnění podle kritérií RECIST, jestliže byl u pacienta pozorován klinický přínos léčby. Padesát osm z 84 (69 %) pacientů léčených krizotinibem a 17 ze 119 (14 %) pacientů léčených chemoterapií pokračovalo v léčbě po dobu nejméně 3 týdnů po objektivní progresi onemocnění. Pacienti randomizovaní do ramene s chemoterapií mohli při progresi onemocnění podle kritérií RECIST, potvrzené na základě IRR, přejít na léčbu krizotinibem. Krizotinib v porovnání s chemoterapií významně prodloužil PFS, primární cíl studie, dle hodnocení na základě IRR. Přínos krizotinibu z hlediska PFS byl konzistentní napříč podskupinami pacientů podle vstupních parametrů, například podle věku, pohlaví, rasy, kouření, doby od diagnózy, stavu výkonnosti ECOG, přítomnosti mozkových metastáz a předchozí léčby inhibitory tyrozinkinázy EGFR. Údaje ze studie 1007 týkající se účinnosti jsou shrnuty v tabulce 12 a Kaplan-Meierovy křivky parametru PFS a OS jsou znázorněny na obrázcích 3 resp. 4. Tabulka 12. Výsledky účinnosti z randomizované studie 1007 fáze 3 (úplná analyzovaná populace) u pacientů s dříve léčeným ALK-pozitivním pokročilým NSCLC* Parametr léčebné odpovědi Krizotinib n=173 Chemoterapie n=174 Přežití bez progrese (na základě IRR) Počet s příhodou, n (%) 100 (58 %) 127 (73 %) Typ příhody, n (%) Progresivní onemocnění 84 (49 %) 119 (68 %) Smrt bez objektivní progrese 16 (9 %) 8 (5 %) Medián PFS v měsících (95% CI) 7,7 (6,0; 8,8) 3,0 a (2,6; 4,3) HR (95% CI) b 0,49 (0,37; 0,64) Hodnota p c < 0,0001 Celkové přežití d Počet úmrtí, n (%) 116 (67 %) 126 (72 %) Medián OS v měsících (95% CI) 21,7 (18,9; 30,5) 21,9 (16,8; 26,0) HR (95% CI) b 0,85 (0,66; 1,10) Hodnota p c 0,1145 Pravděpodobnost přežití v délce 6 měsíců, e % (95% CI) 86,6 (80,5; 90,9) 83,8 (77,4; 88,5) Pravděpodobnost přežití v délce 1 roku, e % (95% CI) 70,4 (62,9; 76,7) 66,7 (59,1; 73,2) Míra objektivní léčebné odpovědi (na základě IRR) Míra objektivní léčebné odpovědi % (95% CI) 65 % (58; 72) 20 % f (14; 26) Hodnota p g < 0,0001 Trvání léčebné odpovědi Medián e , měsíce (95% CI) 7,4 (6,1; 9,7) 5,6 (3,4; 8,3) Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; IRR = nezávislé radiologické vyhodnocení; n = celkový počet pacientů; PFS = přežití bez progrese; ORR = míra objektivní léčebné odpovědi; OS = celkové přežití. * PFS, míra objektivní léčebné odpovědi a trvání léčebné odpovědi jsou založeny na datu uzavření údajů dne 30. března 2012; OS je založeno na datu uzavření údajů dne 31. srpna 2015. Mediány doby PFS byly 4,2 měsíce (95% CI: 2,8; 5,7) u pemetrexedu (HR=0,59; hodnota p=0,0004 pro krizotinib v porovnání s pemetrexedem) a 2,6 měsíce (95% CI: 1,6; 4,0) u docetaxelu (HR=0,30; hodnota p < 0,0001 pro krizotinib v porovnání s docetaxelem). Založeno na stratifikované Coxově analýze proporcionálních rizik. Založeno na stratifikovaném log-rank testu (1stranném). Aktualizováno na základě závěrečné analýzy OS. Závěrečná analýza OS nebyla korigována s ohledem na potenciálně zkreslující účinky křížení (154 [89 %] pacientů bylo následně léčeno krizotinibem). Hodnoceno za použití Kaplan-Meierovy metody. ORR byly 29 % (95% CI: 21; 39) u pemetrexedu (hodnota p < 0,0001 v porovnání s krizotinibem) a 7 % (95% CI: 2; 16) u docetaxelu (hodnota p < 0,0001 v porovnání s krizotinibem). Založeno na stratifikovaném Cochran-Mantel-Haenszelově testu (2stranném). XALKORI (n=173) Chemoterapie (n=174) Počet subjektů v riziku Obrázek 3. Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese (na základě IRR) podle léčebných skupin v randomizované studii 1007 fáze 3 (úplná analyzovaná populace) u pacientů s dříve léčeným ALK-pozitivním pokročilým NSCLC Zkratky: CI = interval spolehlivosti, n = počet pacientů; p = hodnota p. Medián 21,7 měsíců Počet subjektů v riziku Doba (měsíce) XALKORI Chemoterapie Poměr rizik = 0,85 95% CI (0,66; 1,10) p=0,1145 Chemoterapie (n=174) Medián 21,9 měsíců XALKORI (n=173) Pravděpodobnost přežití (%) Obrázek 4. Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití podle léčebných skupin v randomizované studii 1007 fáze 3 (úplná analyzovaná populace) u pacientů s dříve léčeným ALK- pozitivním pokročilým NSCLC Zkratky: CI = interval spolehlivosti, n = počet pacientů; p = hodnota p. Padesát dva (52) pacientů léčených krizotinibem a 57 pacientů léčených chemoterapií s dříve léčenými nebo neléčenými asymptomatickými mozkovými metastázami bylo zařazeno do randomizované studie 1007 fáze 3. Míra kontroly intrakraniálního onemocnění (IC-DCR) ve 12. týdnu činila 65 % u pacientů léčených krizotinibem a 46 % u pacientů na chemoterapii. Údaje o příznacích a celkové kvalitě života (QOL) hlášené pacientem byly shromažďovány pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30 a jeho modulu pro karcinom plic (EORTC QLQ-LC13) při vstupu do studie (den 1 cyklus 1) a v den 1 každého následného cyklu léčby. Celkem 162 pacientů v ramenu krizotinibu a 151 pacientů v ramenu chemoterapie vyplnilo při vstupu do studie a nejméně při 1 návštěvě po vstupu do studie dotazníky EORTC QLQ-C30 a LC-13. Krizotinib vedl v porovnání s chemoterapií k významnému prodloužení doby do zhoršení (medián 4,5 měsíce versus 1,4 měsíce) příznaků u pacientů, kteří hlásili příznaky bolesti na hrudi, dyspnoe nebo kašle (HR 0,504; 95% CI: 0,37; 0,66; log-rank s Hochbergovou korekcí 2stranná hodnota p < 0,0001). Krizotinib v porovnání s chemoterapií prokázal významně větší zlepšení oproti výchozímu stavu u alopecie (2. až 15. cyklus; hodnota p < 0,05), kašle (2. až 20. cyklus; hodnota p < 0,0001), dyspnoe (2. až 20. cyklus; hodnota p < 0,0001), hemoptýzy (2. až 20. cyklus; hodnota p < 0,05), bolesti v paži nebo rameni (2. až 20. cyklus; hodnota p < 0,0001), bolesti na hrudi (2. až 20. cyklus; hodnota p < 0,0001) a bolesti v jiných částech těla (2. až 20. cyklus; hodnota p < 0,05). Krizotinib v porovnání s chemoterapií vedl k významně menšímu zhoršení oproti výchozímu stavu u periferní neuropatie (6. až 20. cyklus; hodnota p < 0,05), dysfagie (5. až 11. cyklus; hodnota p < 0,05) a bolesti v ústech (2. až 20. cyklus; hodnota p < 0,05). Krizotinib vedl k celkovému zlepšení celkové kvality života, přičemž ve skupině krizotinibu bylo pozorováno významně větší zlepšení oproti výchozímu stavu než ve skupině chemoterapie (2. až 20. cyklus; hodnota p < 0,05). Jednoramenné studie u pacientů s ALK-pozitivním pokročilým NSCLC Použití samotného krizotinibu (v monoterapii) při léčbě ALK-pozitivního pokročilého NSCLC bylo hodnoceno ve 2 mezinárodních, jednoramenných studiích (studie 1001 a 1005). Z pacientů zařazených do těchto studií níže uvedení pacienti dříve podstoupili systémovou léčbu lokálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění. Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byl výskyt objektivní léčebné odpovědi (objective response rate, ORR) podle kritérií RECIST. K termínu uzavření údajů pro analýzu PFS a ORR bylo do studie 1001 zařazeno celkem 149 pacientů s ALK-pozitivním pokročilým NSCLC, včetně 125 pacientů s dříve léčeným ALK-pozitivním pokročilým NSCLC. Demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly 50 % žen, medián věku 51 let, výkonnost ECOG na počátku 0 (32 %) nebo 1 (55 %), 61 % běloši a 30 % Asijci, méně než 1 % představovali aktivní kuřáci, 27 % bývalí kuřáci, 72 % nikdy nekouřilo, 94 % metastazujících onemocnění a 98 % nádorů bylo histologicky klasifikováno jako adenokarcinom. Medián doby trvání léčby byl 42 týdnů. K termínu uzavření údajů pro analýzu PFS a ORR bylo ve studii 1005 léčeno krizotinibem celkem 934 pacientů s ALK-pozitivním pokročilým NSCLC. Demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly 57 % žen, medián věku 53 let, výkonnost ECOG na počátku 0/1 (82 %) nebo 2/3 (18 %), 52 % běloši a 44 % Asijci, 4 % představovali aktivní kuřáci, 30 % bývalí kuřáci, 66 % nikdy nekouřilo, 92 % metastazujících onemocnění a 94 % nádorů bylo histologicky klasifikováno jako adenokarcinom. Medián doby trvání léčby u těchto pacientů byl 23 týdnů. Dle uvážení zkoušejícího mohli pacienti v léčbě pokračovat i po době progrese onemocnění podle kritérií RECIST. Sedmdesát sedm ze 106 pacientů (73 %) pokračovalo v léčbě krizotinibem po dobu nejméně 3 týdnů po objektivní progresi onemocnění. Údaje o účinnosti ze studií 1001 a 1005 jsou uvedeny v tabulce 13. Tabulka 13. Výsledky účinnosti u ALK-pozitivních pokročilých NSCLC ze studií 1001 a 1005 Parametr účinnosti Studie 1001 n=125 a Studie 1005 n=765 a Míra objektivní odpovědi b [% (95% CI)] 60 (51, 69) 48 (44, 51) Doba do odpovědi [medián (rozsah)], týdny 7,9 (2,1; 39,6) 6,1 (3; 49) Doba trvání odpovědi c [medián (95% CI)], týdny 48,1 (35,7; 64,1) 47,3 (36; 54) Čas do progrese c [medián (95% CI)], měsíce 9,2 (7,3; 12,7) 7,8 (6,9; 9,5) d n=154 e n=905 e Počet úmrtí, n (%) 83 (54 %) 504 (56 %) Celkové přežití c [medián (95% CI)], měsíce 28,9 (21,1; 40,1) 21,5 (19,3; 23,6) Zkratky: CI = interval spolehlivosti; n = celkový počet pacientů; PFS = přežití bez progrese. Dle dat uzavření údajů 1. června 2011 (studie 1001) a 15. února 2012 (studie 1005). Hodnotitelná odpověď nebyla u tří pacientů ve studii 1001 a u 42 pacientů ve studii 1005. Hodnoceno za použití Kaplan-Meierovy metody. Údaje PFS ze studie 1005 zahrnovaly 807 pacientů v populaci analýzy bezpečnosti, kteří byli identifikováni pomocí FISH analýzy (datum uzavření údajů 15. února 2012) Dle data uzavření údajů 30. listopadu 2013. ROS1-pozitivní pokročilý NSCLC Použití samotného krizotinibu (v monoterapii) při léčbě ROS1-pozitivního pokročilého NSCLC bylo hodnoceno v multicentrické, mezinárodní, jednoramenné studii 1001. K datu uzavření údajů bylo do studie zařazeno celkem 53 pacientů s ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC, včetně 46 pacientů, kteří dříve podstoupili léčbu ROS1-pozitivního pokročilého NSCLC, a omezeného počtu pacientů (n=7) bez předchozí systémové léčby. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla míra objektivní odpovědi (objective response rate, ORR) podle kritérií RECIST. Sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu do odpovědi nádoru (time to tumour response, TTR), dobu trvání odpovědi (duration of response, DoR), PFS a OS. Pacienti dostávali krizotinib 250 mg perorálně dvakrát denně. Demografické údaje byly 57 % žen, medián věku 55 let; výkonnost ECOG na počátku 0 nebo 1 (98 %) nebo 2 (2 %); 57 % běloši a 40 % Asijci; 25 % bývalí kuřáci a 75 % nikdy nekouřilo. Charakteristiky onemocnění byly 94 % metastazující, 96 % nádorů bylo histologicky klasifikováno jako adenokarcinom a 13 % bez předchozí systémové léčby metastazujícího onemocnění. Ve studii 1001 museli pacienti před vstupem do klinické studie mít pokročilý ROS1-pozitivní NSCLC. U většiny pacientů byl ROS1-pozitivní NSCLC identifikován pomocí fluorescenční in situ hybridizace (FISH). Medián doby trvání léčby byl 22,4 měsíců (95% CI: 15,0; 35,9). Pro ORR 72 % (95 % CI: 58 %, 83 %) bylo dosaženo 6 úplných odpovědí a 32 částečných odpovědí. Medián DoR byl 24,7 měsíců (95% CI: 15,2; 45,3). Během prvních 8 týdnů léčby bylo dosaženo padesáti procent objektivních odpovědí nádorů. Medián PFS byl k datu uzavření údajů 19,3 měsíců (95% CI: 15,2; 39,1). Medián OS byl k datu uzavření údajů 51,4 měsíců (95% CI: 29,3; NR). Údaje o účinnosti u pacientů s ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC ze studie 1001 jsou uvedeny v tabulce 14. Tabulka 14.Výsledky účinnosti u ROS1-pozitivních pokročilých NSCLC ze studie 1001 Parametr účinnosti Studie 1001 n=53 a Míra objektivní odpovědi [% (95% CI)] 72 (58, 83) Doba do odpovědi [medián (rozsah)], týdny 8 (4, 104) Doba trvání odpovědi b [medián (95% CI)], měsíce 24,7(15,2; 45,3) Čas do progrese b [medián (95% CI)], měsíce 19,3 (15,2; 39,1) OS b [medián (95% CI)], měsíce 51,4 (29,3; NR) Zkratky: CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientů; NR = nedosaženo; OS = celkové přežití. OS je založeno na mediánu následného sledování přibližně 63 měsíců. Dle dat uzavření údajů 30. června 2018. Hodnoceno za použití Kaplan-Meierovy metody. Histologie jiná než adenokarcinom Dvacet jedna pacientů s dosud neléčeným a 12 pacientů s dříve léčeným ALK-pozitivním NSCLC jiným než adenokarcinom bylo zařazeno do randomizovaných studií 1014 a 1007 fáze 3. Podskupiny v těchto studiích byly pro vyvození spolehlivých závěrů příliš malé. Je třeba poznamenat, že do skupiny krizotinibu ve studii 1007 nebyli randomizováni žádní pacienti s histologickým nálezem SCC a do studie 1014 nebyli zařazeni žádní pacienti se SCC kvůli režimu založenému na pemetrexedu, který se používal jako srovnávací přípravek. Informace jsou dostupné pouze ze 45 hodnotitelných odpovědí pacientů s dříve léčeným NSCLC jiným než adenokarcinom (včetně 22 pacientů se SCC) ve studii 1005. Částečné odpovědi byly zaznamenány u 20 ze 45 pacientů s NSCLC jiným než adenokarcinom, přičemž ORR byla 44 %, a u 9 z 22 pacientů se SCC NSCLC, přičemž ORR byla 41 %, což bylo v obou případech méně než ORR hlášená ve studii 1005 (ORR 54 %) pro všechny pacienty. Opětovná léčba krizotinibem Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti týkající se opakované léčby krizotinibem u pacientů, kterým byl krizotinib podáván v předchozích liniích léčby. Starší pacienti Ze 171 pacientů s ALK-pozitivním NSCLC léčených krizotinibem v randomizované studii 1014 fáze 3 bylo 22 (13 %) ve věku 65 let a starší a ze 109 pacientů s ALK-pozitivním NSCLC léčených krizotinibem, kteří přešli ze skupiny chemoterapie, bylo 26 (24 %) ve věku 65 let a starší. Ze 172 pacientů s ALK-pozitivním NSCLC léčených krizotinibem v randomizované studii 1007 fáze 3 bylo 27 (16 %) ve věku 65 let a starší. Ze 154 pacientů s ALK-pozitivním NSCLC v jednoramenné studii 1001 bylo 22 (14 %) ve věku 65 let a starších. Z 1063 pacientů s ALK-pozitivním NSCLC v jednoramenné studii 1005 bylo 173 (16 %) ve věku 65 let a starších. U pacientů s ALK-pozitivním NSCLC byla četnost nežádoucích účinků obecně podobná u pacientů ve věku < 65 let a pacientů ve věku ≥ 65 let s výjimkou otoků a zácpy, které byly hlášeny s větší frekvencí (≥ 15% rozdíl) ve studii 1014 u pacientů ve věku ≥ 65 let léčených krizotinibem. Žádný pacient ve věku > 85 let nebyl zařazen do skupiny krizotinibu v randomizovaných studiích 1007 a 1014 fáze 3 a v jednoramenné studii 1005. V jednoramenné studii 1001 byl jeden pacient s ALK-pozitivním NSCLC ze 154 pacientů ve věku > 85 let (viz také bod 5.2 ). Z 53 pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC v jednoramenné studii 1001 bylo 15 (28 %) ve věku 65 let a starší. Ve studii 1001 nebyl žádný pacient s ROS1- pozitivním NSCLC ve věku > 85 let. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost krizotinibu byla stanovena u pediatrických pacientů s relabujícím nebo refrakterním systémovým ALK-pozitivním ALCL ve věku od 3 do < 18 let nebo s neresekovatelným, rekurentním nebo refrakterním ALK-pozitivním IMT ve věku od 2 do < 18 let (viz body 4.8 ). Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti nebo účinnosti léčby krizotinibem u pediatrických pacientů s ALK-pozitivním ALCL ve věku do 3 let ani u pediatrických pacientů s ALK-pozitivním IMT ve věku do 2 let. Pediatričtí pacienti s ALK-pozitivním ALCL (viz body 5.2 ) Použití samotného krizotinibu (v monoterapii) při léčbě pediatrických pacientů s relabujícím nebo refrakterním systémovým ALK-pozitivním ALCL bylo hodnoceno ve studii 0912 (n=22). Všichni zařazení pacienti dostávali předchozí systémovou léčbu svého onemocnění: 14 pacientů mělo předchozí linii systémové léčby, 6 pacientů mělo 2 předchozí linie systémové léčby a 2 pacienti měli více než 2 předchozí linie systémové léčby. Předchozí transplantaci kostní dřeně podstoupili z 22 pacientů zařazených do studie 0912. V současnosti nejsou dostupné žádné klinické údaje o pediatrických pacientech, kteří po léčbě krizotinibem podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Pacienti s primárními nebo metastazujícími nádory centrálního nervového systému (CNS) byli ze studie vyloučeni. Celkem 22 pacientů zařazených do studie 0912 dostávalo zahajovací dávku krizotinibu 280 mg/m 2 (16 pacientů) nebo 165 mg/m 2 (6 pacientů) dvakrát denně. Cílové parametry účinnosti ve studii 0912 zahrnovaly ORR, TTR a DoR dle nezávislého hodnocení. Medián doby kontrolního sledování byl 5,5 měsíce. Demografické údaje byly: 23 % žen; medián věku 11 let; 50 % běloši a 9 % Asijci. Výkonnost na počátku měřená jako Lanského skóre hry (pacienti ≤ 16 let) nebo Karnofského výkonnostní skóre (pacienti > 16 let) byla 100 (50 % pacientů) nebo 90 (27 % pacientů). Zařazení pacienti podle věku zahrnovali 4 pacienty od 3 do < 6 let, 11 pacientů od 6 do < 12 let a 7 pacientů od 12 do < 18 let. Do studie nebyli zařazeni žádní pacienti ve věku do 3 let. Údaje o účinnosti na základě nezávislého hodnocení jsou uvedeny v tabulce 15. Tabulka 15. Výsledky účinnosti u systémových ALK-pozitivních ALCL ze studie 0912 Parametr účinnosti a n=22 b ORR, [% (95% CI)] c Úplná odpověď, n (%) Částečná odpověď, n (%) 86 (67; 95)17 (77)2 (9) TTR d Medián (rozsah), měsíce 0,9 (0,8; 2,1) DoRd,eMedián (rozsah), měsíce 3,6 (0,0; 15,0) Zkratky: CI = interval spolehlivosti; DoR = doba trvání odpovědi; n = celkový počet pacientů; ORR = míra objektivní odpovědi; TTR = doba do odpovědi nádoru. Na základě hodnocení nezávislého hodnotícího výboru za použití kritérií Luganské klasifikace pro hodnocení odpovědí. Dle data uzavření údajů 19. ledna 2018. 95% CI na základě Wilsonovy skórovací metody. Odhad za použití deskriptivní statistiky. Deset z 19 (53 %) pacientů podstoupilo po výskytu objektivní odpovědi transplantaci hematopoetických kmenových buněk. DoR u pacientů, kteří podstoupili transplantaci, byla cenzorována v době posledního vyšetření jejich nádoru před transplantací. Pediatričtí pacienti s ALK-pozitivním IMT (viz body 5.2 ) Použití samotného krizotinibu (v monoterapii) při léčbě pediatrických pacientů s neresekovatelným, rekurentním nebo refrakterním ALK-pozitivním IMT bylo hodnoceno ve studii 0912 (n=14). Většina zařazených pacientů (12 ze 14) podstoupila operaci (8 pacientů) nebo předchozí systémovou léčbu (7 pacientů: 5 pacientů mělo 1 předchozí linii systémové léčby, 1 pacient měl 2 předchozí linie systémové léčby a 1 pacient měl více než 2 předchozí linie systémové léčby) svého onemocnění. Pacienti s primárními nebo metastazujícími nádory CNS byli ze studie vyloučeni. Celkem 14 pacientů zařazených do studie 0912 dostávalo zahajovací dávku krizotinibu 280 mg/m 2 (12 pacientů), 165 mg/m 2 (1 pacient) nebo 100 mg/m 2 (1 pacient) dvakrát denně. Cílové parametry účinnosti ve studii 0912 zahrnovaly ORR, TTR a DoR dle nezávislého hodnocení. Medián doby kontrolního sledování byl 17,6 měsíce. Demografické údaje byly: 64 % žen; medián věku 6,5 let; 71 % běloši. Výkonnost na počátku měřená jako Lanského skóre hry (pacienti ≤ 16 let) nebo Karnofského výkonnostní skóre (pacienti > 16 let) byla 100 (71 % pacientů), 90 (14 % pacientů) nebo 80 (14 % pacientů). Zařazení pacienti podle věku zahrnovali 4 pacienty od 2 do < 6 let, 8 pacientů od 6 do < 12 let a 2 pacienty od 12 do < 18 let. Do studie nebyli zařazeni žádní pacienti ve věku do 2 let. Údaje o účinnosti na základě nezávislého hodnocení jsou uvedeny v tabulce 16. Tabulka 16. Výsledky účinnosti u ALK-pozitivních IMT ze studie 0912 Parametr účinnosti a n=14 b ORR, [% (95% CI)] c Úplná odpověď, n (%) Částečná odpověď, n (%) 86 (60; 96)5 (36)7 (50) TTR d Medián (rozsah), měsíce 1,0 (0,8; 4,6) DoRd,eMedián (rozsah), měsíce 14,8 (2,8; 48,9) Zkratky: CI = interval spolehlivosti; DoR = doba trvání odpovědi; n = celkový počet pacientů; ORR = míra objektivní odpovědi; TTR = doba do odpovědi nádoru. Na základě hodnocení nezávislého hodnotícího výboru. Dle data uzavření údajů 19. ledna 2018. 95% CI na základě Wilsonovy skórovací metody. Odhad za použití deskriptivní statistiky. Žádný z 12 pacientů s objektivní odpovědí nádoru neměl při kontrolním sledování progresi onemocnění a jejich DoR byla cenzorována v době posledního vyšetření jejich nádoru. Pediatričtí pacienti s ALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem XALKORI u všech podskupin pediatrické populace s NSCLC (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).