BREYANZI Infuzní disperze

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, ATC kód: L01XL08 Mechanismus účinku Breyanzi je geneticky modifikovaná, autologní buněčná imunoterapie cílená proti antigenu CD19 podávaná ke snížení variability v definovaném poměru dávky CD8+ a CD4+ T-lymfocytů.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ CAR se skládá z jednořetězcového variabilního fragmentu (single chain variable fragment, scFv) myší FMC63 monoklonální protilátky, pantové oblasti IgG4, transmembránové domény CD28, 4-1BB (CD137) kostimulační domény a zeta aktivační domény CD3. Zeta signalizace CD3 je důležitá pro inicializaci aktivace T-lymfocytů a protinádorové aktivity, zatímco 4-1BB (CD137) signalizace zvyšuje expanzi a perzistenci přípravku Breyanzi (viz bod 5.2 ). Navázání CAR na CD19 exprimovaný na buněčném povrchu nádorových a normálních B-buněk vyvolává aktivaci a proliferaci CAR T-lymfocytů, uvolňování prozánětlivých cytokinů a cytotoxické zabíjení cílových buněk. Klinická účinnost a bezpečnost TRANSFORM Účinnost a bezpečnost přípravku Breyanzi byly porovnány se standardní léčbou (standard of care, SOC) v randomizované, otevřené, multicentrické studii fáze 3 s paralelními skupinami TRANSFORM (BCM-003) u dospělých pacientů s velkobuněčným non-Hodgkinovým lymfomem (non-Hodgkin lymphoma, NHL) primárně refrakterním nebo relabujícím do 12 měsíců od úvodní léčby, kteří byli kandidáty na transplantaci hematopoetických kmenových buněk (haematopoietic stem cell transplant, HSCT). SOC sestávala ze záchranné imunochemoterapie následované vysokodávkovou chemoterapií (high dose chemotherapy, HDCT) a autologní HSCT. Do studie byli zařazeni pacienti s difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL), který nebyl jinak specifikován (not otherwise specified, NOS), de novo nebo transformovaným indolentním NHL, vysoce maligním B-lymfomem s přestavbou MYC a BCL2 a/nebo BCL6 s histologií DLBCL (double/triple hit lymphoma [DHL/THL]), primárním mediastinálním velkobuněčným B-lymfomem (PMBCL), velkobuněčným B-lymfomem bohatým na T-lymfocyty/histiocyty (T cell/histiocyte rich large B cell lymphoma, THRBCL) nebo folikulárním lymfomem stupně 3B (FL3B) podle klasifikace WHO 2016. Do studie byli zařazeni pacienti s výkonnostním stavem podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 a pacienti se sekundárním lymfomem CNS mohli být zařazeni do studie BCM-003, pokud zkoušející vyhodnotil poměr přínosu a rizika u jednotlivého pacienta jako pozitivní. Kritéria pro zařazení a vylučovací kritéria byla zvolena tak, aby byla zajištěna dostatečná funkce orgánů a odpovídající krevní obraz pro HSCT. Do studie nebyli zařazeni pacienti s clearance kreatininu nižší než 45 ml/min, hladinou alaninaminotransferázy (alanine aminotransferase, ALT) > pětinásobek horní hranice normálních hodnot (upper limit of normal, ULN) nebo ejekční frakcí levé komory (left ventricular ejection fraction, LVEF) < 40 % a absolutním počtem neutrofilů (absolute neutrophil count, ANC) < 1,0 × 10 9 buněk/l a trombocytů < 50 × 10 9 buněk/l při absenci postižení kostní dřeně. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k podávání buď přípravku Breyanzi nebo SOC. Randomizace byla stratifikována podle odpovědi na léčbu první linie a sekundárního mezinárodního prognostického indexu upraveného podle věku (secondary age adjusted international prognostic index, sAAIPI) (0 až 1 versus 2 až 3). Pacientům randomizovaným k léčbě přípravkem Breyanzi byla podávána lymfodepleční chemoterapie sestávající z fludarabinu 30 mg/m 2 /den a cyklofosfamidu 300 mg/m 2 /den současně podávaných po dobu 3 dnů, po níž následovala infuze přípravku Breyanzi 2 až 7 dnů po absolvování lymfodepleční chemoterapie. V rameni s přípravkem Breyanzi byla povolena překlenovací chemoterapie mezi aferézou a zahájením lymfodepleční chemoterapie 1 cyklem imunochemoterapie (tj. rituximab, dexametazon, cytarabin a cisplatina [R-DHAP], rituximab, ifosfamid, karboplatina a etoposid [R-ICE] nebo rituximab, gemcitabin, dexametazon a cisplatina [R-GDP]). Všem pacientům randomizovaným do ramene s SOC byly podány 3 cykly záchranné imunochemoterapie (tj. R-DHAP, R-ICE nebo R-GDP). Pacienti, kteří po 3cyklech odpověděli na léčbu (kompletní odpověď [complete response, CR] a částečná odpověď [partial reponse, PR]), mohli přistoupit k HDCT a autologní HSCT. Pacienti, kterým byla podávána léčba SOC, mohli být léčeni přípravkem Breyanzi, pokud u nich nebylo dosaženo CR nebo PR po 3 cyklech záchranné imunochemoterapie, nebo pokud u nich kdykoli došlo k progresi onemocnění, nebo pokud pacient potřeboval zahájit novou léčbu z důvodu pochybností o účinnosti. Z 92 pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem Breyanzi byla 58 (63 %) pacientům podávána protinádorová léčba na kontrolu onemocnění (překlenovací léčba), 89 (97 %) pacientům přípravek Breyanzi a 1 (1 %) pacientovi nevyhovující přípravek. Dvěma pacientům nebyl přípravek Breyanzi podán. Z těchto 2 (2 %) pacientů 1 (1 %) nebyl přípravek Breyanzi podán z důvodu selhání výroby a 1 (1 %) pacient před zahájením léčby odvolal souhlas. Medián dávky přípravku Breyanzi byl 99,9 × 10 6 CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů (rozmezí: 97–103 × 10 6 CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů). Z 92 pacientů randomizovaných k léčbě SOC zahájilo léčbu 91 (99 %) pacientů. Jeden (1 %) pacient odvolal souhlas před zahájením léčby. Čtyřicet tři (47 %) pacientů dokončilo imunochemoterapii, HDCT a HSCT. Padesát osm (63 %) pacientů po selhání léčby SOC pokračovalo v léčbě přípravkem Breyanzi. Analýzy účinnosti byly založeny na analyzované ITT populaci (n = 184), která byla definována jako všichni pacienti randomizovaní do léčebného ramene. Medián doby od leukaferézy do dostupnosti přípravku byl 26 dní (rozmezí: 19 až 84 dní) a medián doby od leukaferézy do infuze byl 36 dní (rozmezí: 25 až 91 dní). Tabulka 4 shrnuje základní charakteristiky pacientů a onemocnění ve studii TRANSFORM. Tabulka 4: Základní charakteristiky pacientů a onemocnění ve studii TRANSFORM (analyzovaná populace se záměrem léčit [intention-to-treat, ITT]) Charakteristika Přípravek Breyanzi (N = 92) SOC (N = 92) Medián věku, roky (rozmezí) 60,0 (20; 74) 58,0 (26; 75) ≥ 65 až < 75 let, n (%) 36 (39,1) 23 (25,0) ≥ 75 let, n (%) 0 2 (2,2) Pohlaví, n (%) Muž 44 (47,8) 61 (66,3) Žena 48 (52,2) 31 (33,7) Výkonnostní stav podle ECOG (při screeningu) ECOG 0, n (%) 48 (52,2) 57 (62,0) ECOG 1, n (%) 44 (47,8) 35 (38,0) Histologický subtyp onemocnění, n (%) DLBCL, NOS 53 (57,6) 50 (54,3) DLBCL transformovaný z indolentního lymfomu 7 (7,6) 8 (8,7) B-buněčný lymfom vysokého stupně 22 (23,9) 21 (22,8) PMBCL 8 (8,7) 9 (9,8) FL3B 1 (1,1) 0 Velkobuněčný B-lymfom bohatý naT-lymfocyty/histiocyty 1 (1,1) 4 (4,3) Chemorefrakterní a , n (%) 26 (28,3) 18 (19,6) Refrakterní b , n (%) 67 (72,8) 70 (76,1) Relabující c , n (%) 25 (27,2) 22 (23,9) Potvrzené postižení CNS, n (%) 1 (1,1) 3 (3,3) Nikdy nedosažená CR při předchozích terapiích, n (%) 62 (67,4) 64 (69,6) a Chemorefrakterní je definováno jako výskyt stabilního onemocnění (stable disease, SD) nebo progresivního onemocnění (progressive disease, PD) v reakci na poslední chemoterapii. b Stav byl refrakterní, dosáhl-li pacient SD, PD, PR nebo CR s relapsem do 3 měsíců. c Stav byl relabující, dosáhl-li pacient CR s relapsem během poslední předchozí terapie nebo poté, co trvala alespoň 3 měsíce, ale ne déle než 12 měsíců. Tato studie prokázala statisticky významné zlepšení primárního cílového parametru, kterým bylo přežití bez příhody (event free survival, EFS), a klíčových sekundárních cílových parametrů, kterými byly míra kompletní odpovědi (CR) a přežití bez progrese (progresssion free survival, PFS), u pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem Breyanzi ve srovnání s SOC. Účinnost byla založena na EFS stanoveném nezávislou hodnotící komisí (independent review committee, IRC) za použití Luganských kritérií z roku 2014 (tabulka 5, obrázek 1). EFS bylo definováno jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny, progrese onemocnění, nedosažení CR nebo PR do 9 týdnů po randomizaci (po 3 cyklech záchranné imunochemoterapie a 5 týdnů po infuzi Breyanzi) nebo zahájení nové antineoplastické léčby z důvodu pochybností o účinnosti; podle toho, co nastane dříve. V předem specifikované průběžné analýze na úrovni 80 % informační frakce s mediánem doby sledování ve studii 6,2 měsíců (rozmezí 0,9 až 20 měsíců) prokázal přípravek Breyanzi statisticky významné zlepšení EFS v porovnání s ramenem SOC (HR = 0,349 [95% CI: 0,229; 0,530], jednostranná p-hodnota < 0,0001). P-hodnota se porovnávala s 0,012 alokované alfa předem specifikované průběžné analýzy. Přípravek Breyanzi prokázal zlepšení v porovnání s SOC u DLBCL (n = 60, HR: 0,357 [95% CI: 0,204; 0,625]) a HGBCL (n = 22, HR: 0,413 [95% CI: 0,189; 0,904]). Výsledky konečné analýzy (znázorněné v tabulce 5 a na obrázku 1) s mediánem doby sledování ve studii 33,86 měsíce (rozmezí 0,9 až 53,0 měsíců) byly konzistentní jak s průběžnou, tak s primární analýzou. Tabulka 5: Studie TRANSFORM: výskyt odpovědí, přežití bez příhody, přežití bez progrese a celkového přežití u pacientů s relabujícím nebo refrakterním LBCL (ITT populace) Výsledek a Ramenos přípravkem Breyanzi (N = 92) Rameno s SOC (N = 92) Přežití bez příhody, (měsíce) Počet příhod n, (%) 48 (52,2) 73 (79,3) Medián [95% CI] b 29,5 (9,5; NR) 2,4 (2,2; 4,9) Poměr rizik [95% CI] c 0,375 [0,259; 0,542] Výskyt kompletních odpovědí n (%) 68 (73,9) 40 (43,5) Oboustranný [95% CI] [63,7; 82,5] [33,2; 54,2] Přežití bez progrese, (měsíce) Počet příhod, n (%) 41 (44,6) 54 (58,7) Medián [95% CI] b NR (12,6; NR) 6,2 (4,3; 8,6) Poměr rizik [95% CI] c 0,422 [0,279; 0,639] Celkové přežití (OS), (měsíce) Počet příhod, n (%) 34 (37,0) 42 (45,7) Medián [95% CI] b NR (42,8; NR) NR (18,2; NR) Poměr rizik [95% CI] c 0,757 [0,481; 1,191] NR = nedosaženo; CI = interval spolehlivosti. a Podle Luganských kritérií z roku 2014, stanoveno IRC. b Odhad dle Kaplana-Meiera. c Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálního rizika. d Greenwoodův vzorec Z 92 pacientů v rameni s přípravkem Breyanzi jich 80 dosáhlo odpovědi (68 CR,12 PR) s výskytem celkové odpovědi 87 %. Čas (měsíce) od randomizace + Cenzorováno HR = 0,375 [95% CI: 0,259–0,542] SOC = 73 příhod Breyanzi = 48 příhod Podíl jedinců bez příhody Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez příhod založená na hodnocení IRC (ITT populace) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 SOC 92 66 39 32 27 22 20 20 20 20 20 20 19 19 19 18 17 3 1 0 Breyanzi 92 87 76 62 59 54 51 49 47 46 45 45 43 43 42 41 40 7 2 0 HR: poměr rizik (stratifikováno) TRANSCEND-kohorta LBCL Účinnost a bezpečnost přípravku Breyanzi byla hodnocena v otevřené, jednoramenné, multicentrické studii TRANSCEND (017001) u pacientů s relabujícím nebo refrakterním (R/R) agresivním B-buněčným non-Hodgkinovým lymfomem (NHL). Pacienty vhodnými k zařazení do této studie byli pacienti ve věku ≥ 18 let s R/R DLBCL blíže neurčeným (not otherwise specified, NOS); s onemocněním na základě klasifikace WHO z roku 2008 zahrnujícím DLBCL vznikající z indolentního lymfomu (transformovaného z folikulárního lymfomu, lymfomu z marginální zóny, chronické lymfocytární leukemie / lymfomu z malých lymfocytů, Waldenströmovy makroglobulinemie apod.) a B-buněčného lymfomu vysokého stupně; primárním mediastinálním velkobuněčným B-lymfomem (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) a folikulárním lymfomem grade 3B (FL3B), kteří podstoupili alespoň 2 linie léčby nebo absolvovali autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Pacienti s dalšími subtypy DLBCL nebyli do studie zařazeni a poměr přínosu a rizika nebyl stanoven. Studie zahrnovala pacienty s výkonnostním stavem podle ECOG ≤ 2, pacienty před autologní a/nebo alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk (haematopoietic stem cell transplant, HSCT) a pacienty s prezencí sekundárního lymfomu CNS. Pacienti, kteří podstoupili předchozí anti-CD19 terapii, byli způsobilí za předpokladu, že pozitivita na CD19 byla potvrzena biopsií nádoru kdykoli po provedení anti-CD19 terapie. Ze studie byli vyloučeni pacienti s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min, alaninaminotransferázou > 5násobek horní hranice normy a ejekční frakcí levé komory < 40 %. Nebyl stanoven žádný minimální požadavek na hodnoty krevního obrazu; pacienti byli způsobilí k zařazení do studie, pokud zkoušející vyhodnotil, že mají dostatečnou funkci kostní dřeně k léčbě lymfodepleční chemoterapií. Základní demografické charakteristiky a charakteristiky související s onemocněním viz tabulka 6. Léčba sestávala z lymfodepleční (LD) chemoterapie, podání fludarabinu v dávce 30 mg/m 2 /den a cyklofosfamidu v dávce 300 mg/m 2 /den po dobu 3 dní a následně přípravku Breyanzi po 2 až 7 dnech. Protinádorová léčba za účelem kontroly onemocnění (překlenovací terapie) byla mezi aferézou a lymfodeplecí povolena. Z 229 pacientů léčených přípravkem Breyanzi jich 137 (60 %) podstoupilo protinádorovou léčbu za účelem kontroly onemocnění; typ a délka překlenovací terapie byly ponechány na rozhodnutí zkoušejícího. Medián doby od leukaferézy do dostupnosti přípravku byl 24 dní (rozmezí: 17 až 51 dní). Kromě toho byl medián doby od leukaferézy do infuze 38,5 dní (rozmezí: 27 až 156 dní). Z 298 pacientů, kteří podstoupili leukaferézu a pro něž byl přípravek Breyanzi připraven v rozmezí dávky 44-120 × 10 6 CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů, byl přípravek Breyanzi podán 229 (77 %) pacientům a 69 (23 %) pacientům podán nebyl. U 27 (39 %) z těchto 69 pacientů došlo k selhání výroby, přičemž 2 pacientům nebyl podán přípravek Breyanzi vůbec a 25 pacientů bylo léčeno hodnoceným přípravkem, který nesplňoval specifikace při propouštění. Ostatních 42 (61 %) pacientů nebylo léčeno přípravkem Breyanzi nejčastěji z důvodu úmrtí (n = 29) nebo komplikace onemocnění (n = 6). U pacientů léčených dávkami v rozmezí 44-120 × 10 6 CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů byl medián dávky přípravku Breyanzi 87 × 10 6 CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů. Počet pacientů, u nichž bylo možné vyhodnotit účinnost, byl 216 (soubor pro stanovení účinnosti). U 13 pacientů nebylo možné účinnost vyhodnotit, což zahrnovalo 10 pacientů, kteří neměli při vstupu do studie onemocnění potvrzené pozitronovou emisní tomografií (PET+) nebo PET+ onemocnění po protinádorové léčbě ke kontrole onemocnění nebylo potvrzeno komisí IRC, a 3 pacienty, kde to nebylo možné z jiných důvodů. Tabulka 6 shrnuje základní charakteristiky pacientů a onemocnění ve studii TRANSCEND. Tabulka 6: Základní demografické charakteristiky a charakteristiky související s onemocněním pro TRANSCEND Charakteristika Všichni po leukoferéze (n = 298) Léčení přípravkem Breyanzi(n = 229) Medián věku, roky (rozmezí) 62,0 (18; 82) 62,0 (18; 82) ≥ 65 let, n (%) 116 (38,9) 89 (38,9) ≥ 75 let, n (%) 25 (8,4) 19 (8,3) Pohlaví, n (%) Muž 197 (66,1) 153 (66,8) Žena 101 (33,9) 76 (33,2) Předchozí HSCT, n (%) 106 (35,6) 87 (38,0) Autologní HSCT 100 (33,6) 84 (36,7) Alogenní HSCT 11 (3,7) 8 (3,5) Výkonnostní stav podle ECOG (při screeningu) ECOG 0-1, n (%) 290 (97,3) 225 (98,3) ECOG 2, n (%) 8 (2,7) 4 (1,7) Charakteristika Všichni po leukoferéze (n = 298) Léčení přípravkem Breyanzi(n = 229) Histologický subtyp onemocnění, n (%) DLBCL, NOS 142 (47,7) 117 (51,1) DLBCL transformovaný z indolentního lymfomu 87 (29,2) 60 (26,2) B-buněčný lymfom vysokého stupně a 48 (16,1) 33 (14,4) PMBCL 15 (5,0) 15 (6,6) FL3B 6 (2,0) 4 (1,7) Medián počtu předchozích terapií (rozmezí) 3 (1-12) 3 (1-8) Chemorefrakterní b , n (%) 212 (71,1) 160 (69,9) Refrakterní c , n (%) 246 (82,6) 186 (81,2) Relabující d , n (%) 52 (17,4) 43 (18,8) Sekundární lymfom CNS v době podání infuze přípravku Breyanzi, n (%) 7 (2,3) 6 (2,6) Nikdy nedosažená CR při předchozích terapiích, n (%) 141 (47,3) 103 (45,0) a Přestavba genů MYC a BCL2 a/nebo BCL6 s histologickým nálezem DLBCL. b Chemorefrakterní je definováno jako výskyt stabilního onemocnění (stable disease, SD) nebo progresivního onemocnění (progressive disease, PD) v reakci na poslední chemoterapii nebo relaps < 12 měsíců po autologní transplantaci kmenových buněk. c Stav byl refrakterní, dosáhl-li pacient horší než kompletní odpovědi (complete response, CR) na poslední předchozí terapii. d Stav byl relabující, dosáhl-li pacient CR na poslední předchozí terapii. Účinnost byla hodnocena na základě primárního cílového parametru, výskyt celkové odpovědi (overall response rate, ORR), a sekundárních cílových parametrů, které zahrnovaly výskyt kompletní odpovědi (CR), dobu trvání odpovědi (duration of response, DOR) stanovenou IRC (tabulka 7 a obrázek 2). Medián doby následného sledování ve studii byl 20,5 měsíce (rozmezí 0,2 až 60,9 měsíce). Tabulka 7: studie TRANSCEND: výskyt odpovědí, doba trvání odpovědi (hodnocení IRC) Všichni po leukoferéze (n = 298) Soubor pro stanovení účinnosti(n = 216) Výskyt celkové odpovědi a , n (%) 179 (60,1) 157 (72,7) [95% CI] [54,3; 65,7] [66,2; 78,5] Kompletní odpověď, n (%) 128 (43,0) 115 (53,2) [95% CI] [37,3; 48,8] [46,4; 60,0] Částečná odpověď, n (%) 51 (17,1) 42 (19,4) [95% CI] [13,0; 21,9] [14,4; 25,4] Doba trvání odpovědi (DOR) a,b (měsíce) n = 179 n = 157 Medián 16,8 20,5 [95% CI] c [8,0; NR] [8,2; NR] Rozmezí 0,0; 34,3+ 0,0; 34,3+ DOR, je-li nejlepší odpověď CR a,b (měsíce) n = 128 n = 115 Medián 26,1 26,1 [95% CI] c [23,1; NR] [23,1; NR] Rozmezí 0,0; 34,3+ 0,0; 34,3+ CI = interval spolehlivosti (confidence interval); CR = kompletní odpověď (complete response); IRC = nezávislá hodnotící komise (Independent Review Committee); KM = Kaplan-Meier; NR = není dosaženo (not reached) a Podle kritérií Lugano 2014 na základě hodnocení IRC. b Úmrtí po zahájení protinádorové léčby byla považována za příhody. c Metoda KM byla použita k získání oboustranných 95% CI. + Probíhající. Medián doby do odpovědi (CR nebo částečná odpověď [PR]) byl 1,0 měsíc (rozmezí: 0,7 až 8,9 měsíce). Medián doby do CR byl 1,0 měsíc (rozmezí: 0,8 až 12,5 měsíce). Doby trvání odpovědi byly delší u pacientů, kteří dosáhli CR, ve srovnání s pacienty s nejlepší dosaženou PR. Ve studii TRANSCEND bylo léčeno 6 pacientů se sekundárním lymfomem CNS, u kterých bylo možné vyhodnotit účinnost. Tři z těchto šesti pacientů dosáhli CR; u 2 ze 3 pacientů se vyskytly dlouhodobé remise v délce 23 měsíců, které pokračovaly v době ukončení studie. Bezpečnostní profil těchto pacientů se sekundárním lymfomem CNS byl shodný s bezpečnostním profilem pozorovaným v celkové populaci. V souboru pro stanovení účinnosti byly výsledky ORR u PMBCL 79 % (11/14 pacientů) a u FL3B 100 % (4/4 pacientů). Výskyt CR byl 50 % pro PMBCL a 100 % pro FL3B. Bezpečnostní profil byl u všech těchto subtypů konzistentní. V souboru pro stanovení účinnosti byly výsledky ORR u pacientů s DLBCL transformovaným (t) z předchozího indolentního lymfomu vzniklého z folikulárního lymfomu (FL) 86 % (38/44 pacientů), z lymfomu z marginální zóny (MZL) 43 % (3/7 pacientů), z chronické lymfocytární leukemie / lymfomu z malých lymfocytů (CLL/SLL) 50 % (2/4 pacientů) a z Waldenströmovy makroglobulinemie (WM) 50 % (1/2 pacientů). Četnost CR byla 61,4 % u tFL, 29 % u tMZL, 25 % u tCLL/SLL (Richterův syndrom) a 0 % u WM. Bezpečnostní profil byl konzistentní napříč všemi těmito subtypy. Setrvalá remise (tj. DOR ≥ 12 měsíců) byla pozorována u pacientů s tFL a tMZL. U pacientů s tCLL/SLL (4 pacienti) a tWM (2 pacienti), u nichž byly zaznamenány maximální DOR 2 měsíce, respektive 5,3 měsíců, jsou však k dispozici jen velmi omezené zkušenosti. Bezpečnostní profil byl konzistentní napříč těmito subtypy. V klinických studiích s přípravkem Breyanzi bylo 89 (39 %) z 229 pacientů ve studii TRANSCEND ve věku 65 let a starších a 19 (8 %) bylo ve věku 75 let a starších. Bezpečnost a účinnost přípravku Breyanzi pozorovaná u těchto pacientů a mladších pacientů byla obdobná. Jedenáct pacientů absolvovalo předchozí anti-CD19 terapii a výsledky v rámci účinnosti a bezpečnosti u nich byly podobné jako v celkové populaci. U všech pacientů byl CD19 exprimován před podáním infuze přípravku Breyanzi. S použitím přípravku Breyanzi u pacientů s výkonnostním stavem dle ECOG 2 před aferézou (4 pacienti) a před alogenní HSCT (8 pacientů) jsou k dispozici jen omezené zkušenosti. Z 229 pacientů léčených přípravkem Breyanzi byl většině těchto pacientů (n = 209) podán přípravek Breyanzi v doporučeném poměru složky CD4 ke složce CD8, a to v rozmezí 0,8 až 1,2. S použitím přípravku Breyanzi mimo uvedený poměr rozmezí složky CD4 ke složce CD8 jsou jen omezené zkušenosti (n = 19 nad hodnotou 1,2; n = 1 pod hodnotou 0,8), což limituje interpretaci údajů z této podskupiny. Ze 115 pacientů, kteří dosáhli CR, se u 82 (71 %) vyskytla remise v délce minimálně 6 měsíců a u 74 (64 %) remise trvala minimálně 12 měsíců. Pravděpodobnost pokračujících odpovědí, (%) Obrázek 2: Doba trvání odpovědi u respondérů na základě hodnocení IRC, TRANSCEND, soubor pro stanovení účinnosti CR/PR + Censorováno Doba trvání odpovědi (měsíce) Skupina odpovědí            CR/PR CR = kompletní odpověď; PR = částečná odpověď Úmrtí po zahájení protinádorové léčby byla považována za příhody. Jedenáct pacientů s anamnézou hepatitidy B nebo hepatitidy C bylo léčeno přípravkem Breyanzi bez reaktivace hepatitidy a zároveň podstoupilo antivirovou supresivní léčbu v souladu s klinickými doporučeními (viz bod 4.4 ). TRANSCEND WORLD TRANSCEND WORLD je probíhající jednoramenná, multicentrická studie fáze 2. Účelem kohorty 1 je poskytnout klinické zkušenosti s přípravkem Breyanzi v Evropě při léčbě dospělých pacientů s velkobuněčným B-lymfomem po nejméně dvou předchozích léčbách, definovaným jako R/R DLBCL (DLBCL NOS [de novo], transformovaný FL), B-buněčným lymfomem vysokého stupně s přestavbou genů MYC a BCL2 a/nebo BCL6 s histologickým nálezem DLBCL a FL3B podle klasifikace WHO 2016. Pacienti, kteří dříve podstoupili anti-CD19 terapii, byli ze studie vyloučeni. Základní demografické charakteristiky a charakteristiky související s onemocněním viz tabulka 8. Tabulka 8: Základní demografické charakteristiky a charakteristiky související s onemocněním pro TRANSCEND WORLD (kohorta 1) Charakteristika Všichni po leukaferéze (n = 45) Léčení přípravkem Breyanzi(n = 36) Medián věku, roky (rozmezí) 64,0 (26; 73) 61,5 (26,0; 72,0) ≥ 65 let, n (%) 19 (42,2) 14 (38,9) ≥ 75 let, n (%) 0 0 Pohlaví, n (%) Muž 30 (66,7) 25 (69,4) Žena 15 (33,3) 11 (30,6) Předchozí HSCT, n (%) 14 (31,1) 12 (33,3) Autologní HSCT 14 (31,1) 12 (33,3) Alogenní HSCT 0 0 Charakteristika Všichni po leukaferéze (n = 45) Léčení přípravkem Breyanzi(n = 36) Výkonnostní stav podle ECOG (při screeningu) ECOG 0, n (%) 26 (57,8) 19 (52,8) ECOG 1, n (%) 18 (40,0) 16 (44,4) ECOG 2, n (%) 1 (2,2) 1 (2,8) Histologický subtyp onemocnění, n (%) DLBCL, NOS 36 (80,0) 31 (86,1) B-buněčný lymfom vysokého stupně a 7 (15,6) 4 (11,1) PMBCL 0 0 FL3B 2 (4,4) 1 (2,8) Chemorefrakterní b , n (%) 37 (82,2) 29 (80,6) Refrakterní c , n (%) 36 (80,0) 28 (77,8) Relabující d , n (%) 9 (20,0) 8 (22,2) a Přestavba genů MYC a BCL2 a/nebo BCL6 s histologickým nálezem DLBCL. b Chemorefrakterní je definováno jako výskyt stabilního onemocnění (SD) nebo progresivního onemocnění (PD) v reakci na poslední chemoterapii nebo relaps < 12 měsíců po autologní transplantaci kmenových buněk. c Stav byl refrakterní, dosáhl-li pacient méně než kompletní odpovědi (CR) na poslední předchozí terapii. d Stav byl relabující, dosáhl-li pacient CR na poslední předchozí terapii. V době konečné analýzy bylo 45 pacientů v kohortě 1 podrobeno leukaferéze a 36 pacientů bylo léčených přípravkem Breyanzi, s mediánem doby sledování 15,8 měsíce. Medián doby od leukaferézy do dostupnosti přípravku činil 29 dní (rozmezí: 24 až 38 dní). U skupiny léčené přípravkem Breyanzi byla ORR 61,1 % (95% CI: 43,5-76,9) a výskyt CR činil 33,3 % (95% CI: 18,6-51,0). Zátěž způsobená onemocněním a základní demografické údaje svědčily o pokročilých agresivních charakteristikách onemocnění. Bezpečnostní profil přípravku Breyanzi byl konzistentní v celé sdružené populaci, u které se sledovala bezpečnost. Nežádoucí účinky spojené s lisokabtagenem maraleucelem viz bod 4.8 . TRANSCEND-FL Účinnost a bezpečnost přípravku Breyanzi byla hodnocena v otevřené, multicentrické, jednoramenné studii fáze 2 (TRANSCEND-FL) u dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním FL stupně 1, 2 nebo 3A po dvou nebo více liniích systémové terapie. Do studie byli zařazeni pacienti s výkonnostním stavem podle ECOG ≤ 1. Ze studie byli vyloučeni pacienti s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min, alaninaminotransferázou > 5násobek horní hranice normy nebo ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≤ 40 %. Nebyla předem stanovena žádná prahová hodnota na hodnoty krevního obrazu; pacienti byli způsobilí k zařazení do studie, pokud zkoušející vyhodnotil, že mají dostatečnou funkci kostní dřeně k léčbě lymfodepleční chemoterapií. Léčba sestávala z lymfodepleční (LD) chemoterapie, podání fludarabinu v dávce 30 mg/m 2 /den a cyklofosfamidu v dávce 300 mg/m 2 /den po dobu 3 dní a následně přípravku Breyanzi po 2 až 7 dnech. Medián dávky přípravku Breyanzi byl 100 × 10 6 CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů (rozmezí: 93,4–109,2 × 10 6 CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů). Protinádorová léčba za účelem kontroly onemocnění (překlenovací terapie) byla mezi aferézou a lymfodeplecí povolena. Ze 107 pacientů léčených přípravkem Breyanzi jich 44 (41 %) podstoupilo protinádorovou léčbu za účelem kontroly onemocnění dle rozhodnutí zkoušejícího. Ze 114 pacientů, kteří podstoupili leukaferézu, 107 (93,8 %) pacientům byl podán přípravek Breyanzi a 4 (3,5 %) pacientům byl podán nevyhovující přípravek. Třem (2,7 %) pacientům nebyl podán přípravek Breyanzi z následujících důvodů: 1 (0,9 %) pacientovi z důvodu nežádoucí příhody, 1 (0,9 %) pacient nesplňoval kritéria studie a 1 (0,9 %) pacientovi z jiných důvodů. Počet pacientů, u nichž bylo možné vyhodnotit účinnost, byl 103 (soubor pro stanovení účinnosti). U 4 pacientů nebylo možné účinnost vyhodnotit, protože tito pacienti neměli při vstupu do studie onemocnění potvrzené PET nebo PET potvrzené onemocnění po protinádorové léčbě ke kontrole onemocnění nebylo potvrzeno nezávislou hodnoticí komisí IRC. Medián doby od leukaferézy do dostupnosti přípravku byl 29 dní (rozmezí: 20 až 55 dní) a medián doby od leukaferézy do infuze byl 50 dní (rozmezí: 31 až 313 dní). Tabulka 9: Základní demografické charakteristiky a charakteristiky související s onemocněním pro TRANSCEND-FL Charakteristika Všichni po leukaferéze (n = 114) Léčení přípravkem Breyanzi (n = 107) Medián věku, roky (rozmezí) 62,0 (23; 80) 62,0 (23; 80) ≥ 65 až < 75 let, n (%) 36 (31,6) 32 (29,9) ≥ 75 let, n (%) 10 (8,8) 10 (9,3) Muži, n (%) 72 (63,2) 66 (61,7) Předchozí HSCT, n (%) 34 (29,8) 33 (30,8) Autologní HSCT Vysoké skóre FLIPI (3 až 5), n (%) 66 (57,9) 61 (57,0) Stadium onemocnění III až IV při screeningu, n (%) 102 (89,4) 95 (88,7) Výkonnostní stav podle ECOG (při screeningu) ECOG 0, n (%) 68 (59,6) 65 (60,7) ECOG 1, n (%) 46 (40,4) 42 (39,3) Dvojitě refrakterní, n (%) 74 (64,9) 69 (64,5) Progrese do 24 měsíců od léčby první linie protilátkou proti CD20 a alkylační látkou, n (%) Ano 63 (55,3) 58 (54,2) Ne 50 (43,9) 48 (44,9) Nelze odhadnout 1 (0,9) 1 (0,9) Medián počtu předchozích systémových terapií (rozmezí) 3 (2, 10) 3 (2; 10) Účinnost byla hodnocena na základě výskytu celkové odpovědi (overall response rate, ORR), definované jako procento pacientů s nejlepší celkovou odpovědí (best overall response, BOR) ve formě úplné odpovědi (complete response, CR) nebo částečné odpovědi (partial response, PR) po infuzi přípravku Breyanzi, podle posouzení IRC (tabulka 10). Medián doby následného sledování ve studii byl 30,0 měsíců (rozmezí 0,3 až 39,6 měsíce). Medián doby do první odpovědi (CR nebo PR) a medián do první CR byl 0,95 měsíce (rozmezí: 0,6 až 3,3 měsíce). Tabulka 10: Studie TRANSCEND-FL: Výskyt odpovědí, doba trvání odpovědi (hodnocení IRC) Všichni po leukaferéze (n = 114) Soubor pro stanovení účinnosti (n = 103) Výskyt celkové odpovědi a , n (%)[95% CI] b 106 (93,0)[86,6; 96,9] 100 (97,1)[91,7; 99,4] Kompletní odpověď, n (%) [95% CI] b 103 (90,4)[83,4; 95,1] 97 (94,2)[87,8; 97,8] Částečná odpověď, n (%) [95% CI] b 3 (2,6)[0,5; 7,5] 3 (2,9)[0,6; 8,3] Všichni po leukaferéze (n = 114) Soubor pro stanovení účinnosti (n = 103) Doba trvání odpovědi (DOR) (měsíce) Medián [95% CI] c NR (30,85; NR) NR (30,85; NR) Rozmezí 1,9; 35,0+ 1,9; 35,0+ Míra pokračující remise d , % [95% CI] V 18. měsíci 76,1 (66,7; 83,2) 75,7 (66,0; 83,0) CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; NR = nedosaženo; + označuje cenzorovanou hodnotu a Podle Luganských kritérií z roku 2014, stanoveno IRC b Dvojstranný 95% interval spolehlivosti založený na přesné Clopperově-Pearsonově metodě. c Medián, Q1, Q3 jsou odhadnuty na základě KM metody „product-limit“ odhadu. d Na základě KM odhadů trvání odpovědi Podíl subjektů s odpovědí Obrázek 3: Trvání odpovědi dle hodnocení IRC, TRANSCEND-FL soubor pro stanovení účinnosti 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Čas (měsíce) Počet subjektů v riziku (cenzorováno) 3L + 100 (0) 94 (0) 86 (0) 83 (2) 78 (1) 76 (0) 71 (2) 68 (2) 14 (54) 10 (4) 4 (6) 3 (0) 0 (3) TRANSCEND-kohorta MCL Účinnost a bezpečnost přípravku Breyanzi byly hodnoceny v otevřené, multicentrické, jednoramenné studii (TRANSCEND-kohorta MCL) u dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním MCL, kteří podstoupili alespoň 2 předchozí linie léčby včetně inhibitoru Brutonovy tyrosinkinázy (BTK), alkylační látky a protilátky proti CD20. Studie zahrnovala pacienty s výkonnostním stavem podle ECOG ≤ 2, pacienty před autologní a/nebo alogenní HSCT a pacienty s prezencí sekundárního lymfomu CNS. Ze studie byli vyloučeni pacienti s clearance kreatininu ≤ 30 ml/min, alaninaminotransferázou > 5násobek horní hranice normy nebo ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 40 %. Nebyl stanoven žádný předem určený práh pro hodnoty krevního obrazu; pacienti byli způsobilí k zařazení do studie, pokud zkoušející vyhodnotil, že mají dostatečnou funkci kostní dřeně k léčbě lymfodepleční chemoterapií. Léčba sestávala z LD chemoterapie, podání fludarabinu v dávce 30 mg/m 2 /den a cyklofosfamidu v dávce 300 mg/m 2 /den po dobu 3 dní a následně podání přípravku Breyanzi po 2 až 7 dnech. Protinádorová léčba za účelem kontroly onemocnění (překlenovací terapie) byla mezi aferézou a lymfodeplecí povolena. Z 88 pacientů léčených přípravkem Breyanzi jich 58 (65,9 %) podstoupilo protinádorovou léčbu za účelem kontroly onemocnění dle rozhodnutí zkoušejícího. Ze 104 pacientů, kteří podstoupili leukaferézu, dostalo 88 (84,6 %) pacientů přípravek Breyanzi: medián dávky přípravku Breyanzi byl 99,5 × 10 6 CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů (rozmezí: 46–103 × 10 6 CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů). Čtyři (3,8 %) pacienti dostali nevyhovující přípravek. Dvanácti (11,5 %) pacientům nebyl podán přípravek Breyanzi z následujících důvodů: 8 (7,6 %) pacientům z důvodu úmrtí, 1 (0,9 %) pacient již nesplňoval kritéria způsobilosti a 3 (2,8 %) pacientům z jiných důvodů. Z 88 pacientů, kteří dostali přípravek Breyanzi, bylo 81 pacientů hodnotitelných z hlediska účinnosti a podstoupili alespoň 2 předchozí linie systémové terapie včetně inhibitoru BTK a byli zařazeni do souboru pro hodnocení účinnosti: pět pacientů nebylo hodnotitelných z hlediska účinnosti, protože tito pacienti neměli onemocnění potvrzené PET při vstupu do studie nebo onemocnění potvrzené PET po protinádorové léčbě ke kontrole onemocnění podle IRC, 1 pacient nepodstoupil alespoň 2 předchozí linie systémové terapie a inhibitoru BTK a 1 pacient nepodstoupil předchozí léčbu inhibitorem BTK. Medián doby od leukaferézy do dostupnosti přípravku byl 24,5 dní (rozmezí: 17 až 80 dní). Kromě toho byl medián doby od leukaferézy do infuze přípravku 39 dní (rozmezí: 28 až 489 dní). Tabulka 11: Základní demografické charakteristiky a charakteristiky související s onemocněním pro TRANSCEND-kohorta MCL Charakteristika Všichni po leukaferéze (n = 104) Léčení přípravkem Breyanzi(n = 88) Medián věku, roky (rozmezí) 68,0 (36; 86) 68,5 (36; 86) ≥ 65, n (%) 71 (68,3) 64 (72,7) ≥ 75 let, n (%) 22 (21,2) 18 (20,5) Pohlaví, n (%) Muž 81 (77,9) 67 (76,1) Žena 23 (22,1) 21 (23,9) Předchozí HSCT, n (%) Autologní HSCT 33 (31,7) 26 (29,5) Alogenní HSCT 8 (7,7) 6 (6,8) Výkonnostní stav podle ECOG (při screeningu) ECOG 0, n (%) 56 (53,8) 48 (54,5) ECOG 1, n (%) 47 (45,2) 40 (45,5) ECOG 2, n (%) 1 (1,0) 0 Vysoce rizikové faktory, n (%) Proliferační index Ki67 ≥ 30 % 82 (78,8) 66 (75,0) Mutace TP53 25 (24,0) 20 (22,7) Blastoidní morfologie 30 (28,8) 27 (30,7) Komplexní karyotyp 30 (28,8) 26 (29,5) Sekundární lymfom CNS v době podání infuze přípravku Breyanzi, n (%) 7 (6,7) 7 (8,0) Medián počtu předchozích systémových terapií (rozmezí) 3 (1; 11) 3 (1; 11) Refrakterní nebo relabující na poslední předchozí terapii, n (%) Refrakterní a 70 (67,3) 58 (65,9) Relabující b 34 (32,7) 30 (34,1) a Stav byl refrakterní, dosáhl(a)-li pacient(ka) méně než kompletní odpovědi (CR) na poslední předchozí terapii. b Stav byl relabující, dosáhl(a)-li pacient(ka) CR na poslední předchozí terapii. Účinnost byla hodnocena na základě výskytu celkové odpovědi (overall response rate, ORR), definované jako procento pacientů s nejlepší celkovou odpovědí (best overall response, BOR) ve formě úplné odpovědi (complete response, CR) nebo částečné odpovědi (partial response, PR) po infuzi přípravku Breyanzi, podle posouzení IRC (tabulka 12). Medián doby následného sledování ve studii byl 19,5 měsíců (rozmezí 0,4 až 72 měsíce). U 81 pacientů zahrnutých v souboru pro hodnocení účinnosti byl medián doby do první odpovědi (CR nebo PR) 0,95 měsíce (rozmezí: 0,7 až 3,0 měsíce) a medián doby do první CR byl 0,95 měsíce (rozmezí: 0,7 až 4,9 měsíce). Doby trvání odpovědi byly delší u pacientů, kteří dosáhli BOR ve formě CR, ve srovnání s pacienty s BOR ve formě PR. Tabulka 12: TRANSCEND-kohorta MCL: výskyt odpovědí, doba trvání odpovědi (hodnocení IRC) Všichni po leukaferéze (n = 104) Soubor pro stanovení účinnosti (n = 81) Výskyt celkové odpovědi a , n (%) 73 (70,2) 67 (82,7) [95% CI] [60,4; 78,8] [72,7; 90,2] Kompletní odpověď, n (%) 64 (61,5) 58 (71,6) [95% CI] b [51,5; 70,9] [60,5; 81,1] Částečná odpověď, n (%) 9 (8,7) 9 (11,1) [95% CI] b [4,0; 15,8] [5,2; 20,0] Počet respondérůDoba trvání odpovědi (DOR) (měsíce) Medián [95% CI] c 15,2 [7,0; 24,0] 11,5 [6,2; 24,0] Rozmezí 0,0+; 24,0 0,0+; 24,0 Míra pokračující remise d , % [95% CI] V 24. měsíci 44,8 (32,9; 55,9) 41,2 (29,2; 52,9) Medián doby sledování pro DOR (měsíce) Medián [95% CI] 23,0 [22,8; 23,1] 22,9 [22,8; 23,0] Rozmezí 0,0+; 24,0 0,0+; 24,0 CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; NR = nedosaženo; + označuje cenzorovanou hodnotu a Podle Luganských kritérií z roku 2014, stanoveno IRC. b Dvojstranný 95% interval spolehlivosti založený na přesné Clopperově-Pearsonově metodě. c Medián, Q1, Q3 jsou odhadnuty na základě KM metody „product-limit“ odhadu. d Na základě KM odhadů trvání odpovědi. Obrázek 4 Trvání odpovědi dle hodnocení IRC, TRANSCEND-kohorta MCL soubor pro stanovení účinnosti 100 80 60 40 20 0 Cenzorováno 67 0 49 3 41 6 35 9 31 12 29 15 24 18 24 21 1 24 0 27 Pravděpodobnost pokračujících odpovědí, (%) CR/PR Skupina odpovědí: CR/PR Doba trvání odpovědi (měsíce) CR = kompletní odpověď; PR = částečná odpověď PD/úmrtí po zahájení protinádorové léčby byla považována za příhody. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Breyanzi u všech podskupin pediatrické populace k léčbě novotvarů ze zralých B-buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).