RAVICTI 1,1G/ML Perorální tekutina

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva, ATC kód: A16AX09 Mechanismus účinku Glycerol-fenylbutyrát je léčivý přípravek vážící dusík. Je to triacylglycerol obsahující 3 molekuly PBA navázané na glycerolovou kostru. 4 UCD jsou vrozené deficity enzymů nebo transportérů nezbytných pro syntézu močoviny z amoniaku (NH3, NH + ). Nepřítomnost těchto enzymů nebo transportérů vede k akumulaci toxických hladin amoniaku v krvi a mozku dotčených pacientů. Glycerol-fenylbutyrát je hydrolyzován pankreatickými lipázami za vzniku PBA, která je přeměněna beta-oxidací na PAA, což je aktivní složka glycerol-fenylbutyrátu. PAA se konjuguje s glutaminem (který obsahuje 2 molekuly dusíku) acetylací v játrech a ledvinách za vzniku PAGN, který je vylučován ledvinami. V molárními vyjádření PAGN podobně jako močovina obsahuje 2 moly dusíku a slouží jako alternativní prostředek pro vylučování odpadního dusíku. Farmakodynamické účinky Farmakologické účinky Ve sdružené analýze studií, v nichž pacienti přešli z natrium-fenylbutyrátu na glycerol-fenylbutyrát, byla AUC0-24h amoniaku 774,11 a 991,19 [(µmol/l)*hod.] během léčby glycerol-fenylbutyrátem a natrium-fenylbutyrátem v uvedeném pořadí (n = 80, poměr geometrických průměrů 0,84, 95% intervaly spolehlivosti 0,740 a 0,949) Srdeční elektrofyziologie V randomizované, placebem a aktivní léčbou (moxifloxacin 400 mg) kontrolované studii se čtyřmi rameny a překřížením byl u 57 zdravých subjektů hodnocen účinek opakovaných dávek glycerol-fenylbutyrátu 13,2 g/den a 19,8 g/den (přibližně 69 % a 104 % maximální doporučení denní dávky) na interval QTc. Horní rozsah jednostranného 95% IS pro největší QTc upravený podle placeba a korigovaný dle výchozí hodnoty, na základě individuální korekční metody (QTcI) pro glycerol-fenylbutyrát, byl nižší než 10 ms, což prokazuje, že glycerol-fenylbutyrát neměl žádný prolongační účinek na QT/QTc. Citlivost metody byla potvrzena významnou prolongací QTc u pozitivní kontroly, moxifloxacinu. Klinická účinnost a bezpečnost Klinické studie u dospělých pacientů s UCD Aktivní léčbou kontrolovaná, 4týdenní, zaslepená zkřížená studie noninferiority (studie 1) Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivní léčbou kontrolovaná zkřížená studie noninferiority (studie 1) porovnávala ekvivalentní dávky glycerol-fenylbutyrátu a natrium-fenylbutyrátu pomocí vyhodnocení 24hodinových koncentrací amoniaku v žilní krvi u pacientů s UCD, kteří užívali natrium-fenylbutyrát ke kontrole UCD před zařazením do studie. Bylo nutné, aby pacienti měli diagnostikovanou UCD zahrnující deficity CPS, OTC nebo ASS potvrzenou enzymatickými, biochemickými nebo genetickými testy. U pacientů při zařazení nesměla být klinicky prokázána hyperamonemie a nesměli dostávat léčivé přípravky, o nichž je známo, že zvyšují koncentrace amoniaku (např. valproát), zvyšují katabolismu proteinů (např. kortikosteroidy) nebo významně ovlivňují renální clearance (např. probenecid). Glycerol-fenylbutyrát byl noninferiorní vůči natrium-fenylbutyrátu, pokud jde o 24hodinovou AUC pro amoniak. V této analýze bylo hodnoceno čtyřicet čtyři pacientů. Průměrné 24hodinové AUC pro amoniak v žilní krvi během dávkování v ustáleném stavu byly 866 µmol/l*hod. u glycerol-fenylbutyrátu a 977 µmol/l*hod. u natrium-fenylbutyrátu (n = 44, poměr geometrických průměrů 0,91; 95% intervaly spolehlivosti 0,799, 1,034). V souladu s plazmatickým amoniakem byly koncentrace glutaminu v krvi nižší během léčby glycerol-fenylbutyrátem v porovnání s natrium-fenylbutyrátem v každém rameni zkřížené studie (pokles o 44,3 ± 154,43 µmol/l po glycerol-fenylbutyrátu v porovnání s NaPBA, p = 0,064; párový t-test; p = 0,048, Wilcoxonův znaménkový test). Otevřená nekontrolovaná rozšířená studie u dospělých K vyhodnocení měsíční kontroly amoniaku a hyperamonemické krize za období 12 měsíců byla provedena dlouhodobá (12měsíční), nekontrolovaná, otevřená studie (studie 2). Do studie bylo zařazeno celkem 51 dospělých pacientů s deficity CPS, OTC, ASS, ASL, ARG a HHH a všichni až na 6 byli převedeni z natrium-fenylbutyrátu na ekvivalentní dávky glycerol-fenylbutyrátu. Koncentrace amoniaku v žilní krvi byly sledovány měsíčně. Průměrné hodnoty amoniaku v žilní krvi nalačno u dospělých ve studii 2 byly v normálních mezích během dlouhodobé léčby glycerol-fenylbutyrátem (rozsah: 6-30 µmol/l). Z 51 dospělých pacientů účastnících se studie 2 udávalo 7 pacientů (14 %) celkem 10 hyperamonémických krizí během léčby glycerol-fenylbutyrátem v porovnání s 9 pacienty (18 %), kteří udávali celkem 15 krizí během 12 měsíců před vstupem do studie, zatímco byli léčení natrium-fenylbutyrátem. Pediatrická populace Klinické studie u pediatrických pacientů s UCD Účinnost glycerol-fenylbutyrátu u pediatrických pacientů ve věku od 2 měsíců do 17 let s deficity OTC, ASS, ASL a ARG byla hodnocena ve 2 otevřených studiích s fixní sekvencí s převedením z natrium-fenylbutyrátu na ekvivalentní dávkování glycerol-fenylbutyrátu (studie 3 a 4). Studie 3 trvala 14 dnů a studie 4 trvala 10 dnů. Zjistilo se, že glycerol-fenylbutyrát je noninferiorní vůči natrium-fenylbutyrátu, pokud jde o kontrolu amoniaku v obou těchto pediatrických studiích. Ve sdružené analýze krátkodobých studií u dětí (studie 3 a studie 4) byla koncentrace amoniaku v plazmě významně nižší po přechodu na glycerol-fenylbutyrát, AUC0–24hod. amoniaku byla 626,79 a 871,72 (µmol/l)*hod. během léčby glycerol-fenylbutyrátem a natrium-fenylbutyrátem v uvedeném pořadí (n = 26, poměr geometrických průměrů 0,79, 95% intervaly spolehlivosti 0,647 a 0,955). Průměrné hladiny glutaminu v krvi byly rovněž nevýznamně nižší po léčbě glycerol-fenylbutyrátem v porovnání s léčbou natrium-fenylbutyrátem o -45,2 ± 142,94 µmol/l (p = 0,135, párový t test; p = 0,114, Wilcoxonův znaménkový test). Otevřené, nekontrolované, rozšířené studie u pediatrických pacientů Dlouhodobé (12měsíční), nekontrolované, otevřené studie byly prováděny s cílem vyhodnotit měsíční kontroly amoniaku a hyperamonemické krize za období 12 měsíců ve třech studiích (studie 2, která rovněž zařazovala dospělé, a rozšíření studií 3 a 4). Bylo zařazeno celkem 49 dětí ve věku od 2 měsíců do 17 let s deficity OTC, ASS, ASL a ARG a všechny až na 1 byly převedeny z natrium-fenylbutyrátu na glycerol-fenylbutyrát. Průměrné hodnoty amoniaku v žilní krvi nalačno byly v normálních mezích během dlouhodobé léčby glycerol-fenylbutyrátem (rozsah: 17–25 µmol/l). Ze 49 pediatrických pacientů účastnících se těchto rozšířených studií udávalo 12 pacientů (25 %) celkem 17 hyperamonemických krizí během léčby glycerol-fenylbutyrátem v porovnání s 21 pacienty (43 %), kteří udávali 38 krizí během předchozích 12 měsíců před vstupem do studie, zatímco byli léčení natrium-fenylbutyrátem. K vyhodnocení kontroly hladiny amoniaku u pediatrických pacientů s UCD byla provedena otevřená dlouhodobá studie (studie 5). Do této studie bylo zařazeno celkem 45 pediatrických pacientů s UCD ve věku mezi 1 a 17 lety, kteří dokončili studii 2 a bezpečnostní prodloužené fáze studií 3 a 4. Délka účasti ve studii se pohybovala od 0,2 do 5,9 roku. Hladina amoniaku v žilní krvi byla sledována minimálně každých 6 měsíců. V průběhu dlouhodobé léčby (24 měsíců) glycerol-fenylbutyrátem byly průměrné hodnoty amoniaku v žilní krvi u pediatrických pacientů ve studii 5 v mezích normálních limitů (rozmezí: 15–25 mikromolů/l). Ze 45 pediatrických pacientů podstupujících nezaslepenou léčbu glycerol-fenylbutyrátem nahlásilo 11 (24 %) pacientů celkem 22 hyperamonémických krizí. V další dlouhodobé (24měsíční) nekontrolované otevřené klinické studii byla bezpečnost přípravku RAVICTI hodnocena u 16 pacientů s UCD ve věku do 2 měsíců a u 10 pediatrických pacientů s UCD ve věku od 2 měsíců do 2 let. Studie u dětí ve věku do 2 měsíců Celkem 16 pediatrických pacientů s UCD ve věku do 2 měsíců se zúčastnilo dlouhodobé (24 měsíců) nekontrolované otevřené studie, z nichž 10 bylo převedeno z natrium-fenylbutyrátu na přípravek RAVICTI. Tři pacienti nebyli dosud léčeni a u tří dalších pacientů byla léčba pomocí intravenózního natrium-benzoátu a natrium-fenylacetátu postupně ukončena, zatímco byla zahájena léčba přípravkem RAVICTI. Všichni pacienti byli úspěšně převedeni na přípravek RAVICTI během 3 dnů, přičemž úspěšné převedení bylo definováno jako žádné známky a příznaky hyperamonemie a hodnoty amoniaku v žilní krvi nižší než 100 mikromolů/l. Průměrné normalizované hodnoty amoniaku v žilní krvi u pediatrických pacientů ve věku do 2 měsíců byly během dlouhodobé léčby glycerol-fenylbutyrátem (rozmezí: 35 až 94 mikromolů/l) v normálních mezích. Hyperamonemie byla hlášena u 5 (50 %) jedinců ve věku <1 měsíce (všechny závažné, ale nikoliv fatální) a u 1 jedince (16,7 %) ve věku 1–2 měsíce (nezávažná), což odpovídá závažnějším typům onemocnění diagnostikovaným v neonatálním období. U 4 z 5 jedinců ve věku <1 měsíc zahrnovaly možné rizikové faktory infekční příčiny, hyperamonemickou krizi při výchozím stavu a vynechání dávky. U ostatních dvou jedinců nebyla hlášena žádná spouštěcí příčina nebo chybějící dávka (1 ve věku <1 měsíc, 1 ve věku 1–2 měsíce). Úprava dávky byla provedena u 3 jedinců ve věku <1 měsíc. Studie u dětí ve věku od 2 měsíců do 2 let Celkem 10 pediatrických pacientů s UCD ve věku od 2 měsíců do 2 let se zúčastnilo dlouhodobé (24 měsíců) nekontrolované otevřené studie, z nichž 6 bylo převedeno z natrium-fenylbutyrátu na přípravek RAVICTI a 1 pacient byl převeden z natrium-fenylbutyrátu a natrium-benzoátu. Dva pacienti nebyli dosud léčeni a léčba jednoho dalšího pacienta pomocí intravenózně podávaného natrium-benzoátu a natrium-fenylacetátu byla postupně ukončena, zatímco byla zahájena léčba přípravkem RAVICTI. Devět pacientů bylo úspěšně převedeno na přípravek RAVICTI během 4 dnů s následujícím obdobím sledování 3 dny po dobu celkem 7 dnů, přičemž úspěšné převedení bylo definováno jako žádné známky a příznaky hyperamonemie a hodnoty amoniaku v žilní krvi nižší než 100 mikromolů/l. U jednoho dalšího pacienta se vyvinula hyperamonemie během dávkování v den 3 a tento pacient měl chirurgické komplikace (perforace střev a peritonitida) po zavedení jícnové sondy v den 4. Tento pacient měl hyperamonemickou krizi v den 6 a následně zemřel na sepsi z důvodu peritonitidy nesouvisející s léčivým přípravkem. Přestože dva pacienti měli hodnoty amoniaku 150 mikromolů/l a 111 mikromolů/l v den 7 v uvedeném pořadí, žádná z hodnot nesouvisela se známkami a příznaky hyperamonemie. Tři pacienti udávali celkem 7 hyperamonemických krizí, které byly definovány jako známky a příznaky odpovídající hyperamonemii (jako je časté zvracení, nauzea, bolest hlavy, letargie, podrážděnost, agitovanost a/nebo ospalost) související s vysokými hladinami amoniaku a vyžadující lékařskou intervenci. Hyperamonemické krize byly urychleny zvracením, infekcí horních cest dýchacích, gastroenteritidou, sníženým příjmem kalorií nebo neměly žádnou aktivující příhodu (3 příhody). Jeden další pacient měl jednu hladinu amoniaku v žilní krvi, která překročila 100 mikromolů/l, což nesouviselo s hyperamonemickou krizí. Nežádoucí účinky jsou shrnuty v bodě 4.8. Po léčbě je nepravděpodobný zvrat již dříve existující poruchy funkce nervového systému a neurologické zhoršování může u některých pacientů pokračovat.