KALETRA 100MG/25MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémové užití, antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace, ATC kód: J05AR10 Mechanismus účinku Antivirový účinek přípravku Kaletra je dán lopinavirem.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Lopinavir je inhibitor HIV-1 a HIV-2 proteáz. Inhibice HIV proteázy brání štěpení gag-pol polyproteinu, které vede k tvorbě nezralého, neinfekčního viru. Projevy na elektrokardiogramu QTcF interval byl hodnocen v randomizované, placebem a léčivou látkou (moxifloxacin v dávce 400 mg denně) kontrolované zkřížené studii u 39 zdravých dospělých jedinců; přičemž bylo ve Dni 3 provedeno 10 měření v rozmezí 12 hodin. Maximální průměrné odchylky QTcF intervalu (při 95% horní hranici spolehlivosti) byly u pacientů užívajících placebo 3,6 v porovnání s 6,3 u pacientů, užívajících dávku LPV/r 400/100 mg dvakrát denně a 13,1 u placeba v porovnání s 15,8 u pacientů, užívajících supraterapeutické dávky LPV/r 800/200 mg dvakrát denně. Indukované prodloužení QRS intervalu z 6 ms na 9,5 ms spolu s vysokými dávkami lopinaviru/ritonaviru (800/200 mg dvakrát denně) přispívá k prodloužení QT. Tyto dva dávkovací režimy vedly ve Dni 3 k expozicím, jež byly přibližně 1,5 a 3krát vyšší než ty, jež byly v ustáleném stavu pozorovány při doporučeném dávkování LPV/r jednou nebo dvakrát denně. U žádného ze subjektů nedošlo ke zvýšení QTcF o ≥ 60 ms oproti výchozímu stavu nebo k překročení QTcF intervalu nad potenciální klinicky významnou hranici 500 ms. Mírné prodloužení PR intervalu bylo také pozorováno u subjektů užívajících lopinavir/ritonavir ve stejné studii ve Dni 3. Průměrné změny oproti výchozím hodnotám PR intervalu se pohybovaly od 11,6 ms do 24,4 ms během 12hodinového intervalu po podání dávky. Maximální PR interval dosahoval 286 ms, současně nebyla pozorována žádná srdeční blokáda druhého nebo třetího stupně (viz bod 4.4 ). Antivirová aktivita in vitro Antivirová aktivita lopinaviru in vitro proti laboratorním i klinickým kmenům HIV byla hodnocena u akutně infikovaných linií lymfoblastů a lymfocytů periferní krve. Bez přítomnosti lidského séra byla průměrná IC50 lopinaviru proti pěti různým laboratorním kmenům HIV-1 19 nM. Průměrná IC50 lopinaviru proti HIV-1IIIB v buňkách MT4 byla 17 nM při absenci, respektive 102 nM při přítomnosti 50 % lidského séra. Při absenci lidského séra byla průměrná IC50 lopinaviru 6,5 nM oproti řadě klinických izolátů HIV-1. Rezistence In vitro selekce rezistentních kmenů In vitro byly selektovány izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na lopinavir. HIV-1 byl pasážován in vitro s lopinavirem samotným a s lopinavirem spolu s ritonavirem v koncentracích představujících šíři plazmatických koncentrací, které byly pozorovány během léčby přípravkem Kaletra. Genotypická a fenotypická analýza virů selektovaných při těchto pasážích naznačuje, že přítomnost ritonaviru v těchto koncentracích neovlivňuje měřitelně selekci virů rezistentních na lopinavir. Celkově charakterizace in vitro fenotypické zkřížené rezistence mezi lopinavirem a ostatními inhibitory proteázy naznačuje, že snížená citlivost na lopinavir korelovala úzce se sníženou citlivostí na ritonavir a indinavir, avšak nekorelovala úzce se sníženou citlivostí na amprenavir, sakvinavir a nelfinavir. Analýza rezistence u ARV-naivních pacientů V klinických studiích s omezeným počtem analyzovaných izolátů nebyl rozvoj rezistence vůči lopinaviru pozorován u těch dříve neléčených pacientů, kteří při vstupu do studie nevykazovali významnou rezistenci vůči proteázovým inhibitorům. Další informace naleznete v níže uvedeném detailním popisu klinických studií. Analýza rezistence u pacientů se zkušeností s léčbou PI Selekce rezistentních kmenů na lopinavir byla u pacientů, u nichž selhala předchozí terapie proteázovým inhibitorem, popsána díky rozboru longitudinálních izolátů, získaných od 19 subjektů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem ve 2 studiích fáze II a jedné studie fáze III, u kterých došlo buď k inkompletní virologické supresi, nebo k opětovnému pomnožení viru po předchozí odpovědi na přípravek Kaletra, a kteří vykazovali narůstající in vitro rezistenci mezi stavem výchozím a stavem po opětovném pomnožení viru (definována jako vznik nových mutací nebo 2násobná změna ve fenotypické citlivosti k lopinaviru). Vzrůstající rezistence byla nejčastější u subjektů, u kterých výchozí izoláty vykazovaly závažné mutace asociované s proteázovým inhibitorem, avšak jejich citlivost na lopinavir ve výchozím stavu byla méně než 40násobně snížená. Mutace V82A, I54V a M46I se objevovaly nejčastěji. Byly také pozorovány mutace L33F, I50V a V32I v kombinaci s I47V/A. Na těchto 19 izolátech lze vidět 4,3násobný vzestup IC50 ve srovnání s výchozími izoláty (z 6,2 na 43krát ve srovnání s divokým typem viru). Genotypické koreláty snížené fenotypické citlivosti na lopinavir u virů selektovaných jinými inhibitory proteázy byla hodnocena antivirová aktivita lopinaviru in vitro proti 112 klinickým izolátům získaných od pacientů, u kterých selhala léčba jedním nebo více inhibitory proteázy. V rámci tohoto panelu byly zjištěny následující mutace HIV proteázy, které měly vztah ke snížené citlivosti na lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, 184V a L90M. Střední EC50 lopinaviru proti izolátům s mutacemi v počtu 0–3, 4–5, 6–7 a 8–10 u výše uvedených poloh aminokyselin byl 0,8; 2,7; 13,5 a 44,0x vyšší než EC50 proti divokému typu HIV. Všech 16 virů, které vykazovaly více než 20násobnou změnu citlivosti, obsahovalo mutace na polohách aminokyselin 10, 54, 63 plus 82 a/nebo 84. Navíc obsahovaly medián 3 mutací aminokyselin v polohách 20, 24, 46, 53, 71 a 90. Mimo mutací popsaných výše byly u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, vykazujících sníženou citlivost na lopinavir, pozorovány také mutace V32I a I47A, a to u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem, kteří byli léčeni přípravkem Kaletra, a u pacientů léčených přípravkem Kaletra, u kterých došlo k reboundu (opětovnému pomnožení viru), vykazujících sníženou citlivost na lopinavir, pozorovány také mutace I47A a L76V. Závěry týkající se relevance určitých mutací nebo mutačních vzorců se mohou při získání dalších údajů dále měnit, pro analýzu výsledků rezistenčních testů se proto doporučuje seznámit se vždy se současnými interpretacemi. Antivirová aktivita přípravku Kaletra u pacientů, u nichž selhala terapie inhibitory proteázy Klinická významnost snížené citlivosti na lopinavir in vitro byla studována hodnocením virologické odpovědi na léčbu přípravkem Kaletra, pokud jde o výchozí genotyp a fenotyp, u 56 pacientů, u nichž selhala předchozí léčba řadou inhibitorů proteázy. EC 50 lopinaviru proti 56 výchozím virovým izolátům byla 0,6–96x vyšší než EC 50 proti divokému typu HIV. Po 48 týdnech léčby přípravkem Kaletra, efavirenzem a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy byla pozorována nálož plazmatické HIV RNA ≤ 400 kopií/ml u 93 % (25/27), 73 % (11/15) a 25 % (2/8) pacientů, a to při snížené výchozí citlivosti na lopinavir < 10x, 10–40x a > 40x. U 91 % (21/23), 71 % (15/21) a 33 % (2/6) pacientů byla pozorována virologická odpověď s mutacemi v počtu 0–5, 6–7 a 8–10 z výše uvedených mutací HIV proteázy, které měly vztah ke snížené citlivosti na lopinavir in vitro. Protože tito pacienti nebyli předtím vystaveni ani přípravku Kaletra, ani efavirenzu, část této odpovědi může být přičtena antivirové účinnosti efavirenzu, a to zejména u pacientů, u kterých se vyskytuje virus vysoce rezistentní na lopinavir. Studie neobsahovala kontrolní větev pacientů, kteří neužívali přípravek Kaletra. Zkřížená rezistence Působení jiných proteázových inhibitorů vůči izolátům, díky němuž se u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovými inhibitory po léčbě přípravkem Kaletra vyvinula vzrůstající rezistence na lopinavir: Přítomnost zkřížené rezistence na jiné proteázové inhibitory byla zkoumána u 18 izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, které vykazovaly vývin rezistence na lopinavir v průběhu 3 studií fáze II a jedné studie fáze III s přípravkem Kaletra u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem. Průměrné zvýšení IC50 lopinaviru bylo u těchto 18 výchozích izolátů 6,9násobné a u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru 63násobné, v porovnání s divokým typem viru. Obecně lze říci, že izoláty, získané po opětovném pomnožení viru buď zůstávaly beze změn (byly-li zkříženě rezistentní ve výchozím stavu), nebo se u nich vyvinula významná zkřížená rezistence na indinavir, sakvinavir a atazanavir. Byl zaznamenán mírný pokles v aktivitě amprenaviru s průměrným vzestupem IC50 od 3,7násobného vzestupu u výchozích izolátů do 8násobného vzestupu u izolátů, získaných po pomnožení viru. Izoláty s nezměněnou citlivostí na tipranavir vykazovaly v průměru 1,9násobné zvýšení IC50 u výchozích izolátů a 1,8násobné zvýšení IC50 u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, ve srovnání s divokým typem viru. Pro další informace ohledně užívání tipranaviru, včetně genotypických známek odpovědi na léčbu na lopinavir rezistentní infekce HIV-1 odkazujeme na souhrn údajů o přípravku Aptivis. Klinické výsledky V kontrolovaných studiích s přípravkem Kaletra trvajících 48 až 360 týdnů byly sledovány účinky přípravku Kaletra (v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky) na biologické markery (plazmatické hladiny HIV RNA a počet CD4+ T-buněk). Užití u dospělých osob Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky Studie M98-863 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s 653 pacienty, dosud neléčenými antiretrovirotiky, ve které se hodnotila léčba přípravkem Kaletra (400/100 mg dvakrát denně) ve srovnání s kombinací nelfinaviru (750 mg třikrát denně) se stavudinem a lamivudinem. Střední výchozí počet CD4+ T-buněk byl 259 buněk/mm 3 (rozmezí: 2 až 949 buněk/mm 3 ) a střední výchozí plazmatická koncentrace HIV-1 RNA byla 4,9 log 10 kopií/ml (rozmezí: 2,6 až 6,8 log 10 kopií/ml). Tabulka 1 Výsledky v týdnu 48: Studie M98-863 Kaletra (N=326) Nelfinavir (N=327) HIV RNA < 400 kopií/ml* 75 % 63 % HIV RNA < 50 kopií/ml*† 67 % 52 % Střední zvýšení počtu CD4+ T-buněk (buňky/mm 3 ) oproti výchozí hodnotě 207 195 * intent to treat analýza (analýza podle původního léčebného závěru), v níž se pacienti s chybějícími hodnotami považují za případy s virologickým selháním † p<0,001 Sto třináct pacientů léčených nelfinavirem a 74 pacientů léčených lopinavirem/ritonavirem mělo při léčbě od 24. do 96. týdne nálož HIV RNA vyšší než 400 kopií/ml. Z těchto pacientů byly u 96 pacientů léčených nelfinavirem a 51 pacientů léčených lopinavirem/ritonavirem získány izoláty, které bylo možno pomnožit pro testování rezistence. Rezistence vůči nelfinaviru, jež je definována přítomností D30N nebo L90M mutace proteázy, byla pozorována u 41 z 91 pacientů (43 %). Rezistence vůči lopinaviru, jež je definována přítomností jakékoli primární mutace nebo mutace aktivního místa proteázy (viz výše), byla pozorována u 0 z 51 pacientů (0 %). Chybění rezistence k lopinaviru bylo potvrzeno fenotypovou analýzou. Studie M05-730 byla randomizovaná otevřená multicentrická studie srovnávající léčbu přípravkem Kaletra v dávce 800/200 mg jednou denně spolu s tenofovirem DF a emtricitabinem v porovnání s léčbou přípravkem Kaletra v dávce 400/100 mg dvakrát denně spolu s tenoforvirem DF a emtricitabinem u 644 pacientů bez předchozí antiretrovirotické léčby. Vzhledem k farmakokinetické interakci mezi přípravkem Kaletra a tenofovirem (viz bod 4.5 ) nemusí výsledky této studie jednoznačně platit při použití jiných režimů s přípravkem Kaletra. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 na ty, kteří užívali buď přípravek Kaletra v dávce 800/200 mg jednou denně (n=333) nebo v dávce 400/100 mg dvakrát denně (n=333). Další stratifikace v každé ze skupin byla 1:1 (tablety versus měkké tobolky). Pacientům byl přípravek podáván buď ve formě tablet nebo měkkých tobolek po dobu 8 týdnů, po této době všichni pacienti přešli na formu tablet jednou denně nebo dvakrát denně po zbytek studie. Pacienti užívali emtricitabin v dávce 200 mg jednou denně a tenofovir DF 300 mg jednou denně (odpovídající 245 mg tenofovir-disoproxilu). Protokolem definovaná rovnocennost dávkování jednou denně v porovnání s dávkováním dvakrát denně byla prokázána, pokud dolní hranice 95% intervalu spolehlivosti (CI) pro rozdíl v poměru subjektů odpovídajících na léčbu (režim jednou denně minus režim dvakrát denně) vyloučila -12 % v týdnu 48. Střední věk pacientů zahrnutých do studie byl 39 let (rozmezí: 19 až 71 let); 75 % tvořila kavkazská (europoidní) rasa a 78 % pacientů byli muži. Střední výchozí počet CD4+ T-buněk činil 216 buněk/mm 3 (rozmezí: 20 až 775 buněk/mm 3 ) a střední výchozí plazmatická koncentrace HIV-1 RNA byla 5,0 log10 kopií/ml (rozmezí 1,7 až 7,0 log10 kopií/ml). Tabulka 2 Virologická odpověď subjektů studie v týdnu 48 a 96 Týden 48 Týden 96 1x denně 2x denně Rozdíl [95% CI] 1x denně 2x denně Rozdíl [95% CI] NC= selhání 257/333 251/331 1,3 % 216/333 229/331 -4,3 % (77,2 %) (75,8 %) [-5,1, 7,8] (64,9 %) (69,2 %) [-11,5, 2,8] Pozorovanéhodnoty 257/295 250/280 -2,2 % 216/247 229/248 -4,9 % (87,1 %) (89,3 %) [-7,4, 3,1] (87,4 %) (92,3 %) [-10,2, 0,4] Průměrný vzestup počtu CD4+ T-buněk (buňky/mm 3 ) oproti výchozíhodnotě 186 198 238 254 Během 96 týdnů byly získány výsledky testů genotypové rezistence od 25 pacientů ze skupiny, užívající přípravek Kaletra jednou denně a 26 pacientů ze skupiny užívající přípravek Kaletra dvakrát denně, kteří měli nekompletní virologickou odpověď. Ve skupině léčené jednou denně nevykazoval žádný pacient rezistenci vůči lopinaviru a ve skupině léčené dvakrát denně byl 1 pacient s výraznou výchozí rezistencí vůči proteázovým inhibitorům, který vykazoval navíc i rezistenci vůči lopinaviru. Přetrvávající virologická odpověď na léčbu přípravkem Kaletra (v kombinaci s nukleosidovými/ nukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázy) byla rovněž pozorována v malé studii fáze II (M97-720) během 360 týdnů léčby. V této studii bylo původně léčeno 100 pacientů přípravkem Kaletra (včetně 51 pacientů, jež užívali dávku 400/100 mg dvakrát denně, a 49 pacientů na dávce 200/100 mg dvakrát denně nebo 400/200 mg dvakrát denně). Všichni pacienti byli v období mezi 48. a 72. týdnem převedeni do otevřené fáze studie, kdy užívali přípravek Kaletra v dávce 400/100 mg dvakrát denně. Třicet devět pacientů (39 %) studii ukončilo, včetně 16 (16 %) pacientů, kteří ze studie vystoupili z důvodu nežádoucích účinků, přičemž v jednom z těchto případů došlo k úmrtí pacienta. Studii dokončilo 61 pacientů (35 pacientů dostávalo v průběhu studie doporučenou dávku 400/100 mg dvakrát denně). Tabulka 3 Výsledky v týdnu 24: Studie M97-720 Kaletra (N=100) HIV RNA < 400 kopií/ml 61 % HIV RNA < 50 kopií/ml 59 % Střední zvýšení počtu CD4+ T-buněk (buňky/mm 3 ) oproti výchozí hodnotě 501 V průběhu 360 týdnů léčby byly genotypové analýzy virových izolátů úspěšně provedeny u 19 z 28 pacientů s potvrzenou náloží HIV RNA vyšší než 400 kopií/ml, přičemž nebyla odhalena žádná primární mutace nebo mutace aktivního místa proteázy (aminokyseliny na pozicích 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 52, 84 a 90) nebo fenotypová rezistence vůči inhibitoru proteázy. Pacienti, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky M06-802 byla randomizovaná, otevřená studie, porovnávající bezpečnost, tolerabilitu a antivirovou aktivitu tablet lopinaviru/ritonaviru u 599 subjektů s detekovatelnou virovou náloží při podávání v režimu jedné denní dávky a dvou denních dávkách, kteří současně užívali svou aktuální antivirovou léčbu. Tito pacienti nebyli v minulosti léčeni lopinavirem/ritonavirem. Byli randomizováni v poměru 1:1 do skupin, v nichž jim byl podáván buď lopinavir/ritonavir v dávce 800/200 mg jednou denně (n=300) nebo lopinavir/ritonavir v dávce 400/100 mg dvakrát denně (n=299). Pacientům byly podávány nejméně dva nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy vybrané zkoušejícím lékařem. Populace ve studii byla částečně dříve léčena PI, přičemž více než polovina pacientů nikdy v minulosti PI léčena nebyla a přibližně 80 % pacientů vykazovalo kmen viru s méně než 3 mutacemi způsobujícími rezistenci vůči PI. Střední věk pacientů zahrnutých do studie byl 41 let (rozmezí: 21 až 73); 51 % bylo kavkazské rasy, 66 % z nich byli muži. Střední výchozí hodnota počtu CD4+ buněk byla 254 buněk/mm 3 (rozmezí: 4 až 952 buněk/mm 3 ) a střední výchozí počet HIV-1 RNA kopií v plasmě byl 4,3 log 10 kopií/ml (rozmezí: 1,7 až 6,6 log 10 kopií/ml). Přibližně 85 % pacientů mělo virovou nálož < 100 000 kopií/ml. Tabulka 4 Virologická opověď subjektů ve studii 802 v týdnu 48 1x denně 2x denně Rozdíl [95% CI] NC= selhání 171/300 (57 %) 161/299 (53,8 %) 3,2 %[-4,8 %, 11,1 %] Pozorované hodnoty 171/225 (76,0 %) 161/223 (72,2 %) 3,8 %[-4,3 %, 11,9 %] Střední zvýšení počtu CD4+T-buněk (buňky/mm 3 ) oproti výchozí hodnotě 135 122 Během 48 týdnů byly získány výsledky testů genotypové rezistence od 75 pacientů ze skupiny, užívající přípravek Kaletra jednou denně a 26 pacientů ze skupiny užívající přípravek Kaletra dvakrát denně, kteří měli nekompletní virologickou odpověď. Ve skupině léčené jednou denně vykazovalo 6 ze 75 (8 %) pacientů nové primární mutace vůči proteázovým inhibitorům (kodony 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), stejné mutace se vyskytly u 12 ze 77 (16 %) pacientů ze skupiny léčené dvakrát denně. Užití v pediatrii M98-940 byla otevřená studie, která hodnotila tekutou formu přípravku Kaletra u 100 dětských pacientů, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky (44 %), nebo již antiretrovirotiky léčeni byli (56 %). Žádný z pacientů dosud nedostával nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy. Pacienti byli randomizováni do skupin, kde dostávali 230 mg lopinaviru/57,5 mg ritonaviru na m 2 , nebo 300 mg lopinaviru/75 mg ritonaviru na m 2 . Pacienti dosud neléčeni antiretrovirotiky dostávali ještě i nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. Pacienti, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky, dostávali nevirapin a až dva nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. Po třech týdnech léčby byla u každého pacienta hodnocena bezpečnost, účinnost a farmakokinetický profil těchto dvou dávkovacích režimů. Poté pokračovali všichni pacienti v léčbě dávkou 300/75 mg na m 2 . Průměrný věk pacientů byl 5 let (rozptyl 6 měsíců až 12 let), z toho 14 nemocných bylo mladších než 2 roky a 6 pacientů bylo ve věku 1 roku nebo méně než 1 rok. Průměrný výchozí počet CD4+ T-buněk byl 838 buněk/mm 3 a průměrná výchozí plazmatická HIV-1 RNA byla 4,7 log 10 kopií/ml. Tabulka 5 Výsledky v týdnu 48: Studie M98-940 V minulosti antiretrovirotiky neléčení(N=44) V minulosti léčení antiretrovirotiky(N=100) HIV RNA < 400 kopií/ml 84 % 75 % Střední zvýšení počtu CD4+ T-buněk (buňky/mm 3 ) oprotivýchozí hodnotě 404 284 KONCERT/PENTA 18 je prospektivní, multicentrická, randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila farmakokinetický profil, účinnost a bezpečnost dávkování tablet obsahujících lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg dvakrát denně vs. jednou denně, dávkované podle tělesné hmotnosti, jako součást kombinované antiretrovirové léčby (cART) u virologicky potlačených HIV-1 infekčních dětí (n=173). Děti byly způsobilé při stáří < 18 let, ≥ 15 kg tělesné hmotnosti, při léčbě cART, která zahrnovala lopinavir/ritonavir, HIV-1 ribonukleovou kyselinu (RNA) < 50 kopií/ml po dobu nejméně 24 týdnů a které byly schopné polykat tablety. V týdnu 48 byla účinnost a bezpečnost při dávkování dvakrát denně (n=87) u pediatrické populace, která dostávala tablety obsahující lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg, stejná se zjištěními účinnosti a bezpečnosti v předcházejících studiích u dospělých a pediatrických pacientů, kteří užívali lopinavir/ritonavir dvakrát denně. Procento pacientů s prokázaným opětovným pomnožením viru > 50 kopií/ml během 48 týdnů sledování bylo vyšší u pediatrických pacientů dostávajících lopinavir/ritonavir tablety jednou denně (12 %) než u pacientů při dávkování dvakrát denně (8 %, p=0,19), zejména vzhledem k nižší adherenci ve skupině dávkování jednou denně. Údaje týkající se účinnosti zvýhodňující režim dvakrát denně jsou posíleny rozdílem ve farmakokinetických parametrech, které výrazně zvýhodňují režim dvakrát denně (viz bod 5.2 ).