METALYSE 10000U Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotika, enzymy; ATC kód: B01AD11 Mechanismus účinku Tenekteplasa je rekombinantní fibrin-specifický aktivátor plazminogenu, který je odvozen z přirozeného t-PA modifikací tří míst jeho proteinové struktury.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Váže se na fibrinovou složku trombu (krevní sraženiny) a selektivně mění v trombu vázaný plazminogen na plazmin, který odbourává fibrinový základ trombu. Tenekteplasa má oproti přirozenému t-PA vyšší fibrinovou specificitu a větší odolnost vůči inaktivaci endogenním inhibitorem (PAI-1). Farmakodynamické účinky Po podání tenekteplasy byla pozorována na dávce závislá spotřeba α2-antiplazminu (inhibitor plazminu tekuté fáze) s následným nárůstem tvorby systémového plazminu. Toto pozorování je ve shodě se zamýšleným účinkem aktivace plazminogenu. Ve srovnávacích studiích u subjektů léčených maximální dávkou tenekteplasy (10 000 U, odpovídající 50 mg) byl pozorován pokles hladiny fibrinogenu menší než 15 % a pokles hladiny plazminogenu menší než 25 %, zatímco alteplasa vedla přibližně k 50% poklesu hladin fibrinogenu a plazminogenu. Po 30 dnech nebyla zjištěna žádná klinicky významná tvorba protilátek. Klinická účinnost a bezpečnost Údaje o průchodnosti z I. a II. fáze angiografických studií naznačují, že tenekteplasa podávaná ve formě jednorázového intravenózního bolusu je účinná při rozpouštění krevních sraženin infarktové tepny u subjektů s AIM v závislosti na podané dávce. ASSENT-2 Rozsáhlé hodnocení mortality (ASSENT-2) u přibližně 17 000 pacientů ukázalo, že tenekteplasa je terapeuticky rovnocenná s alteplasou ve snížení mortality (6,2 % u obou způsobů léčby po 30 dnech, horní limit 95% CI pro poměr relativního rizika 1,124) a že použití tenekteplasy je spojeno s významně nižším výskytem non-intrakraniálního krvácení (26,4 % vs. 28,9 %, p = 0,0003). Toto se přenáší do významně nižší potřeby transfuzí (4,3 % vs. 5,5 %, p = 0,0002). Intrakraniální krvácení se vyskytovalo v četnosti 0,93 % u tenekteplasy oproti 0,94 % u alteplasy. Koronární průchodnost a limitované klinické údaje dokazují, že pacienti s AIM byli úspěšně léčeni i déle než 6 hodin po nástupu příznaků. ASSENT-4 Studie perkutánní koronární intervence (PCI) ASSENT-4, jež měla být provedena u 4 000 pacientů s rozsáhlým infarktem myokardu, byla navržena tak, aby ukázala, zda předléčení plnou dávkou tenekteplasy se současným podáním jednorázového bolusu až 4 000 IU nefrakcionovaného heparinu, podané před primární PCI, která byla provedena do 60 až 180 minut po předléčení, povede k lepším výsledkům než provedení samotné primární PCI. Hodnocení bylo předčasně ukončeno po randomizaci 1 667 pacientů z důvodu numericky vyšší mortality ve skupině facilitované PCI léčené tenekteplasou. Výskyt složeného primárního cílového parametru, který zahrnoval úmrtí, kardiogenní šok nebo městnavé srdeční selhání do 90 dnů od zákroku, byl významně vyšší ve skupině, která dostávala tenekteplasu v exploračním režimu s následnou rutinní okamžitou PCI: 18,6 % (151/810) ve srovnání s 13,4 % (110/819) ve skupině samotné PCI, p = 0,0045. Tento významný rozdíl mezi uvedenými skupinami v primárním cílovém parametru 90 dní po zákroku byl patrný již během hospitalizace a též po 30 dnech. Všechny složky klinického složeného cílového parametru svědčily numericky ve prospěch režimu samotné PCI: úmrtí: 6,7 % vs. 4,9 %, p = 0,14; kardiogenní šok: 6,3 % vs. 4,8 %, p = 0,19; městnavé srdeční selhání: 12,0 % vs. 9,2 %, p = 0,06. Sekundární cílové parametry, konkrétně recidiva infarktu a opakovaná revaskularizace cílové cévy, byly významně vyšší ve skupině předléčené tenekteplasou: recidiva infarktu: 6,1 % vs. 3,7 %, p = 0,0279; opakovaná revaskularizace cílové cévy: 6,6 % vs. 3,4 %, p = 0,0041. Následující nežádoucí příhody nastaly častěji při podání tenekteplasy před PCI: intrakraniální krvácení: 1 % vs. 0 %, p = 0,0037; cévní mozková příhoda: 1,8 % vs. 0 %, p < 0,0001; velké krvácení: 5,6 % vs. 4,4 %, p = 0,3118; malé krvácení: 25,3 % vs. 19,0 %, p = 0,0021; transfuze krve: 6,2 % vs. 4,2 %, p = 0,0873; náhlý uzávěr cévy: 1,9 % vs. 0,1 %, p = 0,0001. Studie STREAM Studie STREAM byla navržena k hodnocení účinnosti a bezpečnosti farmako-invazivní strategie oproti strategii standardní primární PCI u pacientů s akutním infarktem myokardu s elevací ST během 3 hodin od vzniku příznaků, kde nebylo možno provést primární PCI v průběhu jedné hodiny od prvního kontaktu se zdravotníkem. Farmako-invazivní strategie spočívala v časné fibrinolytické léčbě bolusem tenekteplasy a přídatné protidestičkové a antikoagulační terapii následované angiografií během 6-24 hodin nebo záchrannou koronární intervencí. Hodnocená populace se skládala z 1 892 pacientů randomizovaných pomocí systému interaktivního hlasového průvodce. Primární složený cílový parametr zahrnující úmrtí, kardiogenní šok, městnavé srdeční selhání nebo recidivu infarktu během 30 dnů byl pozorován u 12,4 % (116/939) v rameni farmako-invazivní strategie vs. 14,3 % (135/943) v rameni primární PCI (relativní riziko 0,86 (0,68-1,09)). Jednotlivé komponenty primárního složeného cílového parametru u farmako-invazivní strategie, respektive u primární PCI, byly pozorovány v následujících frekvencích: Farmako-invazivní (n = 944) Primární PCI (n = 948) p Složený parametr: úmrtí, šok,městnavé srdeční selhání, recidiva infarktu 116/939 (12,4 %) 135/943 (14,3 %) 0,21 Mortalita ze všech příčin 43/939 (4,6 %) 42/946 (4,4 %) 0,88 Kardiogenní šok 41/939 (4,4 %) 56/944 (5,9 %) 0,13 Městnavé srdeční selhání 57/939 (6,1 %) 72/943 (7,6 %) 0,18 Recidiva infarktu 23/938 (2,5 %) 21/944 (2,2 %) 0,74 Kardiální mortalita 31/939 (3,3 %) 32/946 (3,4 %) 0,92 Pozorovaný výskyt velkých a malých non-intrakraniálních krvácení byl v obou skupinách podobný: Farmako-invazivní (n = 944) Primární PCI (n = 948) p Velké non-intrakraniální krvácení 61/939 (6,5 %) 45/944 (4,8 %) 0,11 Malé non-intrakraniální krvácení 205/939 (21,8 %) 191/944 (20,2 %) 0,40 Výskyt cévních mozkových příhod a intrakraniálního krvácení celkově Farmako-invazivní (n = 944) Primární PCI (n = 948) p Cévní mozkové příhody celkově(všechny typy) 15/939 (1,6 %) 5/946 (0,5 %) 0,03* Intrakraniální krvácení Intrakraniální krvácení po úpravě protokolu na poloviční dávkuu pacientů ve věku ≥ 75 let 9/939 (0,96 %)4/747 (0,5 %) 2/946 (0,21 %)2/758 (0,3 %) 0,04**0,45 * výskyt v obou skupinách je výskyt očekávaný u pacientů se STEMI, kteří byli léčeni fibrinolytiky nebo primární PCI (jak bylo pozorováno v předchozích studiích). ** výskyt ve farmako-invazivní skupině je výskyt očekávaný u fibrinolýzy tenekteplasou (jaký byl pozorován v předchozích studiích). Po snížení dávky tenekteplasy o polovinu u pacientů ve věku ≥ 75 let nedošlo k žádnému dalšímu intrakraniálnímu krvácení (0 z 97 pacientů) (95% CI: 0,0-3,7) vs. 8,1 % (3 z 37 pacientů) (95% CI: 1,7-21,9) před snížením dávky. Hranice intervalů spolehlivosti pro pozorovaný výskyt před a po snížení dávky se překrývají. U pacientů ve věku ≥ 75 let byl pozorovaný výskyt primárního složeného cílového parametru účinnosti pro farmako-invazivní strategii a primární PCI následující: před snížením dávky 11/37 (29,7 %) (95% CI: 15,9-47,0) vs. 10/32 (31,3 %) (95% CI: 16,1-50,0), po snížení dávky: 25/97 (25,8 %) (95% CI: 17,4-35,7) vs. 25/88 (24,8 %) (95% CI: 19,3-39,0). V obou skupinách se hranice intervalu spolehlivosti pro pozorovaný výskyt před a po snížení dávky překrývají.