BRUKINSA 160MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy, ATC kód: L01EL03.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanismus účinku Zanubrutinib je inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy (BTK). Zanubrutinib vytváří kovalentní vazbu s cysteinovým zbytkem v aktivním místě BTK, což vede k inhibici aktivity BTK. BTK je signalizační molekula drah B-buněčných receptorů antigenů (BCR) a cytokinových receptorů. V B-buňkách vede signalizace BTK k aktivaci drah nezbytných k proliferaci B-buněk, jejich transportu, chemotaxi a adhezi. Farmakodynamické účinky Obsazenost BTK v PBMC a biopsiích lymfatických uzlin U pacientů s malignitami B-buněk byla při celkové denní dávce 320 mg udržována ustálená střední hodnota obsazenosti BTK v mononukleárních buňkách periferní krve na 100 % po dobu 24 hodin. Ustálená hodnota střední obsazenosti BTK v lymfatických uzlinách byla po doporučené dávce 94 % až 100 %. Účinek na interval QT/QTc a srdeční elektrofyziologii Při doporučených dávkách (320 mg jednou denně nebo 160 mg dvakrát denně) nebyly zaznamenány žádné klinicky relevantní účinky na interval QTc. Při podání jedné dávky představující 1,5násobek maximální doporučené dávky (480 mg) zanubrutinib neprodloužil interval QT v jakémkoli klinicky relevantním rozsahu (tj. ≥ 10 ms). Klinická účinnost a bezpečnost Pacienti s Waldenströmovou makroglobulinemií (WM) Bezpečnost a účinnost přípravku BRUKINSA při léčbě WM byly hodnoceny v randomizované, nezaslepené, multicentrické klinické studii porovnávající zanubrutinib a ibrutinib (Studie ASPEN, BGB-3111-302) u pacientů dosud neléčených inhibitorem BTK. Způsobilí pacienti byli ve věku nejméně 18 let s klinickou a definitivní histologickou diagnózou relabující/refrakterní WM nebo bez předchozí léčby, pokud pro ně jejich ošetřující lékař nepokládal za vhodnou standardní chemoimunoterapii. Pacienti museli splnit alespoň jedno kritérium pro léčbu podle kritérií konsenzuálního panelu sedmého Mezinárodního semináře k Waldenströmově makroglobulinemii (IWWM) a mít měřitelné onemocnění, definované hladinou IgM v séru > 0,5 g/dl. Pacienti s mutací MYD88 (MYD88 MUT ) byli zařazeni do kohorty 1 (N = 201) a randomizováni v poměru 1:1 pro užívání buď zanubrutinibu v dávce 160 mg dvakrát denně (rameno A) nebo ibrutinibu v dávce 420 mg jednou denně (rameno B) až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Subjekty, u nichž bylo zjištěno, že mají divoký typ MYD88 (MYD88 WT ) na základě sekvenování genů (který se podle odhadu vyskytoval u přibližně 10 % zařazených subjektů), byly zařazeny do kohorty 2 (N = 28) a dostávaly zanubrutinib v dávce 160 mg dvakrát denně ve třetím, nerandomizovaném, ramenu studie (rameno C). V kohortě 1 (MYD88 MUT ) byl střední věk 70 let (v rozmezí 38 až 90 let), celkem 71 % pacientů ve věku > 65 let bylo léčeno ibrutinibem a 60 % zanubrutinibem. Celkem 33 % pacientů v rameni s zanubrutinibem a 22 % pacientů v rameni s ibrutinibem bylo ve věku > 75 let. Muži tvořili 67 % i a běloši 91 %. Při zahájení studie mělo 44 % pacientů v rameni s ibrutinibem a 46 % pacientů v rameni se zanubrutinibem vysokou hodnotu podle mezinárodního prognostického skórovacího systému (International Prognostic Scoring System, IPSS). Sto šedesát čtyři pacienti měli relabující nebo refrakterní onemocnění; střední počet předchozích terapií byl 1 (v rozsahu 1 až 8). Měřítkem primárního parametru byla míra úplné odpovědi (Complete Response, CR) nebo velmi dobré částečné odpovědi (Very Good Partial Response, VGPR), na základě posouzení nezávislou hodnoticí komisí (IRC) s adaptací kritérií odpovědi aktualizovaných na šestém IWWM. Sekundární cílové parametry pro kohortu 1 zahrnují míru významné odpovědi (major response rate, MRR), trvání odpovědi, míru CR nebo VGPR stanovenou zkoušejícím, a přežití bez progrese (progression-free survival ,PFS). Testování nadřazenosti primárního cílového parametru míry VGPR nebo CR vyžadovalo testování v sadě relabující/refrakterní analýzy před testováním v sadě analýzy ITT. Medián následného sledování byl 19,4 měsíců. U relabujících/refrakterních pacientů bylo dosaženo odpovědi VGPR nebo CR u 19,8 % a 28,9 % v rameni s ibrutinibem, respektive zanubrutinibem. Primární cílový parametr účinnosti nebyl v sadě relabující/refrakterní analýzy významný (2stranný p = 0,1160). Tabulka 5 shrnuje odpovědi hodnocené IRC pro relabující/refrakterní a ITT sadu analýzy. Odpovědi byly pozorovány v rámci podskupin se zanubrutinibem, včetně pacientů MYD88 WT (kohorta 2) u nichž byla míra odpovědi VGPR nebo CR 26,9 % a MRR 50 %. Tabulka 5: Primární analýza odpovědi onemocnění podle nezávislé hodnotící komise (studie ASPEN) Kategorie odpovědi Relabující/refrakterní ITT Ibrutinib n = 81 Zanubrutinib n = 83 Ibrutinib n = 99 Zanubrutinib n = 102 Střední doba následného sledování,měsíce (rozsah) 18,79(0,5; 30,0) 18,73(0,4; 28,7) 19,38(0,5; 31,1) 19,47(0,4; 31,2) CR 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) VGPR 16 (19,8) 24 (28,9) 19 (19,2) 29 (28,4) PR 49 (60,5) 41 (49,4) 58 (58,6) 50 (49,0) Kategorie odpovědi Relabující/refrakterní ITT Ibrutinib n = 81 Zanubrutinib n = 83 Ibrutinib n = 99 Zanubrutinib n = 102 Míra VGPR nebo CR, n (%) 16 (19,8) 24 (28,9) 19 (19,2) 29 (28,4) 95% CI a (11,7; 30,1) (19,5; 39,9) (12,0; 28,3) (19,9; 38,2) Rozdíl rizik (%) b 10,7 10,2 95% CI a (-2,5; 23,9) (-1,5; 22,0) p-hodnota c 0,1160 MRR (PR nebo lepší), n (%) 65 (80,2) 65 (78,3) 77 (77,8) 79 (77,5) 95% CI a (69,9; 88,3) (67,9; 86,6) (68,3; 85,5) (68,1; 85,1) Rozdíl rizik (%) b -3,5 -0,5 95% CI (-16,0; 9,0) (-12,2; 11,1) Trvání významné odpovědi Míra odpovědi bez příhod v % (95% CI a ) d 18 měsíců 85,6(73,1; 92,6) 87,0(72,5; 94,1) 87,9(77,0; 93,8) 85,2(71,7; 92,6) Procenta jsou založena na n. a 2stranný Clopper-Pearsonův 95% interval spolehlivosti. b Společný rozdíl rizika podle Mantel-Haenszelovy metody s 95% intervalem spolehlivosti vypočítaný pomocí normální aproximace a standardní chyby podle Sato se stratifikací s použitím stratifikačních faktorů podle IRT (strata CXCR4 WT a UNK jsou kombinovány) a věkové skupiny (≤ 65 a > 65 let). Ibrutinib je referenční skupina. c Na základě CMH testu stratifikovaného s použitím stratifikačních faktorů podle IRT (strata CXCR4 WT a UNK jsou kombinovány) a věkové skupiny (≤ 65 a > 65 let) d Míry odpovědi bez příhod jsou odhadnuty podle metody Kaplan-Meier s 95% CI s použitím Greenwoodova vzorce Při dodatečném následném sledování ve studii po 30 měsících byla míra odpovědi bez progrese a bez příhod podle hodnocení zkoušejícího 77,6 % proti 84,9 % za 30 měsíců (ibrutinib vs. zanubrutinib) s odhadovaným celkovým poměrem rizika 0,734 (95% CI: 0,380; 1,415). Pacienti s lymfomem marginální zóny (MZL) Účinnost zanubrutinibu byla hodnocena v otevřeném, multicentrickém, jednoramenném klinickém hodnocení fáze 2 u 68 pacientů s MZL, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu na bázi protilátky anti-CD20 (studie MAGNOLIA, BGB-3111-214). Dvacet šest (38,2 %) pacientů mělo extranodální MZL, 26 (38,2 %) nodální MZL, 12 (17,6 %) splenický MZL a u 4 (6 %) pacientů byl subtyp neznámý. Zanubrutinib byl podáván perorálně v dávce 160 mg dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Střední věk pacientů byl 70 let (v rozmezí 37 až 95 let) a 53 % tvořili muži. Medián doby od prvotní diagnózy byl 61,5 měsíce (v rozpětí 2,0 až 353,6 měsíce). Medián počtu předchozích terapií byl 2 (v rozsahu 1 až 6), přičemž 27,9 % pacientů mělo 3 nebo více linií systémové léčby; 98,5 % (n = 67) pacientů v minulosti dostalo chemoterapii na bázi rituximabu a 85,3 % (n = 58) pacientů bylo v minulosti léčeno alkylačními látkami; 5,9 % pacientů (n = 4) v minulosti dostalo transplantaci kmenových buněk. Šedesát tři (92,6 %) pacientů mělo výchozí výkonnostní stav 0 nebo 1 podle kritérií Východní skupiny pro spolupráci v onkologii (ECOG). Dvacet dva (32,4 %) pacienti měli při zahájení studie refrakterní onemocnění. Odpověď nádoru odpovídala luganské klasifikaci z roku 2014 a primárním cílovým parametrem účinnosti byla celková míra odpovědi na základě posouzení nezávislou hodnoticí komisí (IRC) (tabulka 6). Tabulka 6: Výsledky účinnosti u pacientů s MZL podle nezávislé hodnotící komise (studie MAGNOLIA) Studie BGB-3111-214 (n = 66) a ORR (95% CI) 68 % (55,6; 79,1) CR 26 % PR 42 % Střední DoR v měsících (95% CI) NE (25,0; NE) DOR míra odpovědi bez příhod b za24 měsíců, % (95% CI) 72,9 (54,4; 84,9) Studie BGB-3111-214 (n = 66) a Medián následného sledování ve studii v měsících (min, max) 28,04 (1,64; 32,89) a U dvou pacientů ve studii BGB-3111-214 nebylo možné hodnotit účinnost z důvodu centrálně potvrzené transformace MZL na difuzní velkobuněčný B-lymfom. b Míry odpovědi bez příhod jsou odhadnuty podle Kaplanovy-Meierovy metody s 95% CI s použitím Greenwoodova vzorce. ORR: celková míra odpovědi, CR: úplná odpověď, PR: částečná odpověď, DoR: trvání odpovědi, CI: interval spolehlivosti, NE: nehodnotitelné Ve studii BGB-3111-214 byl medián doby do odpovědi 2,79 měsíce (v rozmezí 1,7 až 11,1 měsíce). Po mediánu doby následného sledování ve studii 28,04 měsíce (v rozmezí 1,64 až 32,89 měsíce) nebylo mediánu trvání odpovědi (DOR) dle hodnocení IRC dosaženo (95% CI 25,0 měsíce až NE) a odhadovalo se, že celkem 72,9 % (95% CI 54,4 až 84,9) pacientů s léčebnou odpovědí bylo bez příhod za 24 měsíců po počáteční odpovědi. Celkové míry odpovědi u tří subtypů MZL byly podobné (extranodální, nodální a splenický). Pacienti s chronickou lymfocytární leukemií (CLL) Účinnost přípravku BRUKINSA u pacientů s CLL byla hodnocena ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích. Studie SEQUOIA (BGB-3111-304): Mezinárodní otevřená randomizovaná studie fáze 3 srovnávající zanubrutinib s bendamustinem plus rituximabem (BR) u pacientů s dosud neléčenou CLL. Studie SEQUOIA (BGB-3111-304) je randomizovaná, multicentrická, otevřená, aktivně kontrolovaná studie fáze 3 srovnávající zanubrutinib v monoterapii s bendamustinem v kombinaci s rituximabem u 479 pacientů s dosud neléčenou CLL bez delece 17p (del(17p)) (ramena A a B; kohorta 1). Rameno C (kohorta 2) je multicentrická, jednoramenná studie zanubrutinibu v monoterapii u 110 pacientů s dosud neléčenou CLL s centrálně potvrzenou del(17p). Obě kohorty zahrnovaly pacienty ve věku 65 let nebo starší a také pacienty ve věku 18 až 65 let, kteří nebyli vhodní pro chemoimunoterapii fludarabinem, cyklofosfamidem a rituximabem (FCR). Obecně byly demografické a výchozí charakteristiky mezi ramenem A (zanubrutinib) a ramenem B (BR) kohorty 1 vyvážené. V obou ramenech byl střední věk 70,0 let, s mírně vyšším podílem pacientů ≥ 75 let (26,1 %) v ramenu A ve srovnání s ramenem B (22,3 %) a mírně nižším podílem pacientů ve věku 65-75 let (55,2 %) v ramenu A ve srovnání s ramenem B (58,4 %). V kohortě 1 mělo 92,7 % pacientů výchozí výkonnostní stav podle ECOG 0 nebo 1 (93,7 % v ramenu A a 91,6 % v ramenu B). V kohortě 2 (rameno C se zanubrutinibem) mělo 87,3 % pacientů výchozí výkonnostní stav podle ECOG 0 nebo 1. Obecně byly také podobné demografické a výchozí charakteristiky v ramenu A (zanubrutinib) v kohortě 1 a ramenu C (zanubrutinib) v kohortě 2. V kohortě 1 byla randomizace stratifikována podle věku (< 65 let oproti ≥ 65 let), Binetova stadia (C oproti A nebo B), mutačního stavu variabilní oblasti těžkého řetězce imunoglobulinového genu (IGHV) (mutovaný oproti nemutovaný) a geografické oblasti (Severní Amerika oproti Evropě oproti Asii a Tichomoří). Celkem bylo randomizováno 479 pacientů (soubor analýzy léčebného záměru [ITT]), 241 do kontinuální léčby zanubrutinibem v monoterapii a 238 až do 6 cyklů léčby bendamustinem a rituximabem (BR). V kohortě 1 dostávali pacienti v ramenu A zanubrutinib v dávce 160 mg dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. V ramenu B pacienti dostávali bendamustin v dávce 90 mg/m 2 /den první 2 dny každého cyklu po dobu 6 cyklů a rituximab v dávce 375 mg/m 2 pro cyklus 1 a v dávce 500 mg/m 2 pro cykly 2 až 6. Každý léčebný cyklus sestával přibližně ze 28 dnů. V kohortě 2 (rameno C) dostávali pacienti zanubrutinib v dávce 160 mg dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pro kohortu 1 bylo primárním cílovým parametrem přežití bez progrese (PFS) hodnocené nezávislou centrální hodnoticí komisí (IRC). Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkovou míru odpovědi na základě hodnocení IRC. V kohortě 1 byla střední doba sledování PFS 25,0 měsíců (rozmezí: 0,0 až 41,4). Míra PFS po 24 měsících byla 85,5 % (95% CI: 80,1; 89,6) pro zanubrutinib a 69,5 % (95% CI: 62,4; 75,5) pro BR. V kohortě 2 byla střední doba sledování PFS 27,9 měsíce (rozmezí: 1,0 až 38,8) a míra PFS po 24 měsících 88,9 % (95% CI: 81,3; 93,6). Celková míra odpovědi (ORR) hodnocená IRC v kohortě 2 byla 90,0 % (95% CI: 82,8; 94,9). Medián doby do částečné nebo lepší odpovědi hodnocený IRC byl v ramenu se zanubrutinibem 2,89 měsíce (rozmezí: 1,8; 14,2) v kohortě 1 a 2,86 měsíce (rozmezí: 1,9; 13,9) v kohortě 2. Výsledky účinnosti pro kohortu 1 jsou uvedeny v tabulce 7. Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS pro obě ramena v kohortě 1 jsou uvedeny na obrázku 1. Tabulka 7: Výsledky účinnosti ve studii SEQUOIA (BGB 3111-304) Kohorta 1*Pacienti bez del(17p) Cílový parametr Zanubrutinib(n = 241) Bendamustin + rituximab (n = 238) Přežití bez progrese † Počet případů, n (%) 36 (14,9) 71 (29,8) Progrese onemocnění,n (%) 27 (11,2) 59 (24,8) Úmrtí, n (%) 9 (3,7) 12 (5,0) Medián (95% CI), měsíce a NE (NE; NE) 33,7 (28,1; NE) Poměr rizik (95% CI) b 0,42 (0,28; 0,63) Hodnota p c < 0,0001 Celková míra odpovědi † %(95% CI) 94,6 %(91,0; 97,1) 85,3 %(80,1; 89,5) Celková míra odpovědi CR + CRi + nPR + PR+PR-L, CR: úplná odpověď, CRi: úplná odpověď s neúplným obnovením krvetvorby, nPR: částečná nodulární odpověď, PR: částečná odpověď, PR-L: částečný odpověď s lymfocytomem CI: interval spolehlivosti, NE: nelze odhadnout, medián doby sledování PFS byl 25,0 měsíců (95% IS: 24,6; 25,2). * Soubor analýzy ITT. † Hodnoceno nezávislou centrální hodnoticí komisí. a Na základě Kaplanova-Meierova odhadu. b Na základě stratifikovaného Coxova regresního modelu s bendamustinem + rituximabem jako referenční skupinou. c Na základě stratifikovaného log-rank testu. Při aktualizované ad hoc analýze s mediánem sledování 33,5 měsíce pro PFS zůstal PFS hodnocený zkoušejícím konzistentní s primární analýzou s HR 0,33 (95% CI: 0,22 až 0,48, popisné P < 0,0001) v ramenu se zanubrutinibem oproti ramenu s BR. Medián PFS nebyl dosažen u ramena se zanubrutinibem a činil 39,2 měsíce pro rameno s BR. Po 36 měsících od randomizace se odhadovalo, že 83,6 % pacientů léčených zanubrutinibem a 55,1 % pacientů s BR je bez progrese a žije. Při mediánu sledování 35,8 měsíce nebylo u obou ramen dosaženo mediánu OS; odhadovaná míra OS po 36 měsících byla 90,9 % (95% CI: 86,3 až 94,0) v ramenu se zanubrutinibem, resp. 89,5 % (95% CI: 84,2 až 93,1) v ramenu s BR. Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka PFS hodnoceného IRC v kohortě 1 studie SEQUOIA (populace ITT) Studie ALPINE (BGB-3111-305): Randomizovaná studie fáze 3 srovnávající zanubrutinib s ibrutinibem u pacientů s relabujícím/rafrakterním (R/R) CLL Studie ALPINE (BGB-3111-305) je randomizovaná, multicentrická, otevřená, aktivně kontrolovaná studie fáze 3. Do studie bylo zařazeno 652 pacientů s relabujícím nebo refrakterním CLL po alespoň jedné předchozí systémové léčbě. Pacienti byli randomizováni buď k užívání zanubrutinibu v dávce 160 mg perorálně dvakrát denně, nebo ibrutinibu v dávce 420 mg perorálně jednou denně a pokračovali až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována podle věku (< 65 let oproti ≥ 65 let), geografické oblasti (Čína oproti jiným oblastem než Čína), refrakterního stavu (ano nebo ne) a stavu mutace del(17p)/TP53 (přítomná nebo nepřítomná). Obecně byly výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění mezi léčebnými rameny v souboru analýzy ITT a u prvních 415 randomizovaných pacientů vyvážené. V souboru analýzy ITT byl střední věk 67,0 let v ramenu se zanubrutinibem a 68,0 let v ramenu s ibrutinibem. Většina pacientů v obou ramenech měla výkonnostní stav (PS) podle ECOG 0 nebo 1 (97,9 % v ramenu se zanubrutinibem; 96,0 % v ramenu s ibrutinibem). Podobné demografické a výchozí charakteristiky byly pozorovány u prvních 415 randomizovaných pacientů. Medián počtu předchozích linií systémové terapie je 1,0 v ramenu se zanubrutinibem (rozsah 1 až 6) a 1,0 v ramenu s ibrutinibem (rozsah 1 až 8), jak v souboru analýzy ITT, tak u prvních 415 randomizovaných pacientů. Pacienti v minulosti léčení inhibitorem BTK byli ze studie 305 vyloučeni a pro zanubrutinib po předchozí léčbě inhibitorem BCL 2 jsou k dispozici omezené údaje. Z celkového počtu 652 pacientů bylo 327 přiřazeno k léčbě zanubrutinibem v monoterapii, 325 k léčbě ibrutinibem v monoterapii. Hodnocení účinnosti je založeno na předem specifikované průběžné analýze prvních 415 randomizovaných pacientů z ITT populace. Z nich bylo 207 randomizováno k léčbě zanubrutinibem v monoterapii, 208 k léčbě ibrutinibem v monoterapii. Výsledky účinnosti uvádí tabulka 8. Primárním cílovým parametrem byla celková míra odpovědi (ORR, definovaná jako částečná odpověď nebo lepší). Při předem specifikované průběžné analýze ORR u prvních 415 randomizovaných pacientů prokázal zanubrutinib neinferioritu (jednostranné p < 0,000 1) a superioritu (2stranné p = 0,000 6) oproti ibrutinibu pro protokolem specifikovaný primární cílový parametr ORR hodnocený zkoušejícím. Odpověď stanovená IRC také prokázala neinferioritu zanubrutinibu vůči ibrutinibu (jednostranné p < 0,000 1). Při závěrečné analýze ORR je ORR hodnocená zkoušejícím nadále vyšší (79,5 % oproti 71,1 %) v ramenu se zanubrutinibem ve srovnání s ramenem s ibrutinibem (popisné p = 0,013 3); ORR stanovená IRC byla také významně vyšší v ramenu se zanubrutinibem ve srovnání s ramenem s ibrutinibem, což prokazuje superioritu (80,4 % oproti 72,9 %; 2stranné p = 0,026 4). Tabulka 8: Výsledky účinnosti ve studii ALPINE (předem specifikovaná průběžná analýza prvních 415 randomizovaných pacientů) podle hodnocení zkoušejícího (primární cílový parametr definovaný v protokolu) a IRC Hodnoceno zkoušejícím (primární cílový parametrdefinovaný v protokolu) Hodnoceno IRC Cílový parametr Zanubrutinib (n = 207) Ibrutinib (n = 208) Zanubrutinib (n = 207) Ibrutinib (n = 208) Celková míra odpovědi n (%) 162 (78,3) 130 (62,5) 158 (76,3) 134 (64,4) (95% CI) (72,0; 83,7) (55,5; 69,1) (69,9; 81,9) (57,5; 70,9) Míra odpovědi (95% CI) 1,25 (1,10; 1,41) 1,17 (1,04; 1,33) Non-inferiorita b 1stranná hodnota p < 0,000 1 1straná hodnota p < 0,000 1 Superiorita c 2stranná hodnota p 0,000 6 2stranná hodnota p 0,012 1 Doba trvání odpovědi: d 89,8 77,9 90,3 78,0 12měsíční míra bez příhod (78,1; 95,4) (64,7; 86,7) (82,3; 94,8) (66,1; 86,2) % (95% CI) Celková míra odpovědi CR + CRi + nPR + PR, CR: úplná odpověď, CRi: úplná odpověď s neúplným obnovením krvetvorby, nPR: částečná nodulární odpověď, PR: částečná odpověď, CI: interval spolehlivosti Střední doba trvání odpovědi hodnocené zkoušejícím nebylo v průběžné analýze dosaženo v ramenu se zanubrutinibem, střední doba sledování ve studii byla 15,31 měsíce (rozsah: 0,1; 23,1) v ramenu se zanubrutinibem a 15,43 měsíce (rozsah: 0,1; 26,0) v ramenu s ibrutinibem. § Testování hypotézy o noninferioritě celkové míře odpovědi ORR v průběžné analýze je založeno na prvních 415 randomizovaných pacientech pouze s 1strannou hladinou významnosti 0,005. a Míra odpovědi: odhadovaný poměr celkové míry odpovědi v ramenu se zanubrutinibem dělený poměrem v ramenu s ibrutinibem. b Stratifikovaný test proti poměru nulové odezvy 0,855 8. c Stratifikovaný Cochranův-Mantelův-Haenszelův test. d Na základě Kaplanova-Meierova odhadu. Střední doba odpovědi hodnocená zkoušejícím při průběžné analýze ORR u prvních 415 randomizovaných pacientů byla 5,59 měsíce (rozmezí: 2,7; 14,1) v ramenu se zanubrutinibem a 5,65 měsíce (rozmezí: 2,8; 16,7) v ramenu s ibrutinibem. Výsledky hodnocené IRC byly odpovídající (5,55 měsíce oproti 5,63 měsíce ve větvi se zanubrutinibem a ibrutinibem). Při závěrečné analýze ORR u všech 652 randomizovaných pacientů se střední doba odpovědi nezměnila (5,59 měsíce oproti 5,65 měsíce podle hodnocení zkoušejícího a 5,52 měsíce oproti 5,62 měsíce podle hodnocení IRC v ramenu se zanubrutinibem a ibrutinibem). U pacientů s mutací del(17p) byla u prvních 415 randomizovaných pacientů ORR hodnocená zkoušejícím 83,3 % (95% CI 62,5; 95,3; 20 z 24 pacientů) v ramenu se zanubrutinibem a 53,8 % (95% CI 33,4; 73,4; 14 z 26 pacientů) v ramenu s ibrutinibem. Na základě hodnocení IRC byly ORR 79,2 % (95% CI 57,8; 92,9; 19 z 24 pacientů) v ramenu se zanubrutinibem a 61,5 % (95% CI 40,6, 79,8; 16 z 26 pacientů) v ramenu s ibrutinibem. Při závěrečné analýze ORR u všech 652 randomizovaných pacientů byla ORR hodnocená zkoušejícím 86,7 % (95% CI 73,2; 94,9; 39 ze 45 pacientů s mutací del(17p)) v ramenu se zanubrutinibem a 56,0 % (95% CI 41,3; 70,0; 28 z 50 pacientů s mutací del(17p)) v ramenu s ibrutinibem. Na základě hodnocení IRC byly ORR 86,7 % (95% CI 73,2; 94,9; 39 ze 45 pacientů s mutací del(17p)) v ramenu se zanubrutinibem a 64,0 % (95% CI 49,2; 77,1; 32 z 50 pacientů s mutací del (17p)) v ramenu s ibrutinibem. V předem specifikovaném čase závěrečné analýzy PFS (datum ukončení sběru údajů 8. srpna 2022) bylo zařazeno celkem 652 pacientů. Medián doby sledování PFS byl 28,1 měsíce podle hodnocení zkoušejícího a 30,7 měsíce podle hodnocení IRC. Na základě hodnocení zkoušejícím i IRC prokázal zanubrutinib superioritu PFS oproti ibrutinibu. Výsledky účinnosti pro PFS jsou uvedeny v tabulce 9 a Kaplanův-Meierův graf pro PFS podle hodnocení IRC je uveden na obrázku 2. Tabulka 9: Výsledky účinnosti ve studii ALPINE (předem specifikovaná závěrečná analýza PFS u všech 652 randomizovaných pacientů) podle hodnocení zkoušejícího a IRC (datum ukončení sběru údajů 8. srpna 2022 ) Cílový parametr Hodnoceno zkoušejícím Hodnoceno nezávisle* Zanubrutinib (n = 327) Ibrutinib (n = 325) Zanubrutinib (n = 327) Ibrutinib (n = 325) Přežití bez progrese Příhody, n (%) 87 (26,6) 118 (36,3) 88 (26,9) 120 (36,9) Poměr rizik a (95%CI) 0,65 (0,49; 0,86) 0,65 (0,49; 0,86) 2stranná hodnotapb 0,0024 0,0024 * Nezávislou centrální kontrolní komisí. a Na základě stratifikovaného Coxova regresního modelu s ibrutinibem jako referenční skupinou. b Na základě stratifikovaného log-rank testu. Cenzorováno Měsíců od randomizace Počet ohrožených subjektů Pravděpodobnost přežití bez progrese Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého centrálního hodnocení (ITT) (datum ukončení sběru údajů 8. srpna 2022) U pacientů s mutací del(17p)/TP53 byl poměr rizik pro přežití bez progrese podle hodnocení zkoušejícího 0,53 (95% CI 0,31; 0,88). Na základě nezávislého přezkumu byl poměr rizik 0,52 (95% CI 0,30; 0,88) (obrázek 3). Obrázek 3: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého centrálního hodnocení u pacientů s mutací del(17p) nebo TP53 (ITT) (datum ukončení sběru údajů 8. srpna 2022) Cenzorováno Měsíců od randomizace Počet ohrožených subjektů Pravděpodobnost přežití bez progrese Při odhadovaném mediánu sledování 32,8 měsíce nebylo dosaženo mediánu celkového přežití v žádném z ramen, přičemž příhoda se objevila u 17 % pacientů. Pacienti s folikulárním lymfomem (FL) Účinnost zanubrutinibu v kombinaci s obinutuzumabem oproti samotnému obinutuzumabu byla hodnocena ve studii ROSEWOOD (BGB-3111-212), randomizované, otevřené, multicentrické studii fáze 2. Celkově bylo do studie zařazeno 217 pacientů s relabovaným (definováno progresí onemocnění po dokončení poslední terapie) nebo refrakterním (definováno nedosažením CR nebo PR po poslední terapii) folikulárním lymfomem (FL) stupně 1-3a, kteří v minulosti podstoupili alespoň dvě předchozí systémové léčby včetně kombinované terapie protilátkami anti-CD20 s vhodnými alkylačními látkami. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k podávání zanubrutinibu v dávce 160 mg perorálně dvakrát denně, až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, v kombinaci s obinutuzumabem v dávce 1 000 mg podávané intravenózně (rameno A) nebo k samotnému obinutuzumabu (rameno B). Obinutuzumab byl podáván 1., 8. a 15. den prvního cyklu, pak 1. den 2-6. cyklu. Každý cyklus trval 28 dnů. Pacienti dostávali volitelnou udržovací léčbu obinutuzumabem ve formě jedné infuze každý druhý cyklus, maximálně 20 dávek. Pacienti randomizovaní do ramene s obinutuzumabem mohli být převedeni na podávání kombinované léčby zanubrutinibem s obinutuzumabem v případě progresivního onemocnění nebo absence odpovědi (definováno stabilním onemocněním jako nejlepší odpovědí) po 12 cyklech. Randomizace byla stratifikována podle počtu předchozích linií léčby (2 až 3 oproti > 3), refrakternosti na rituximab (ano oproti ne) a geografické oblasti (Čína oproti ostatním zemím). Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly u 217 randomizovaných pacientů celkově vyrovnané mezi ramenem s kombinovanou léčbou se zanubrutinibem a ramenem s obinutuzumabem v monoterapii. Medián věku byl 64 let (rozsah: 31 až 88), 49,8 % byli muži a 64,1 % byli běloši. Většina (97,2 %) pacientů měla výchozí výkonnostní stav 0 nebo 1 podle ECOG. Při screeningu byla většina pacientů ve stadiu III nebo IV podle klasifikace Ann Arbor (179 pacientů [82,5 %]). Osmdesát osm pacientů (40,6 %) mělo zvětšenou nádorovou masu (definováno jako > 1 výchozí cílová léze o průměru > 5 cm). Sto dvacet tři pacientů (56,7 %) splňovalo kritéria francouzské skupiny pro studium folikulárního lymfomu (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires, GELF). Medián počtu přechozích onkologických terapií byl 3 linie (rozsah: 2 až 11 linií). Všech 217 pacientů podstoupilo > 2 předchozí linie léčby, které zahrnovaly léčbu rituximabem (v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií) a 59 z 217 pacientů (27,2 %) podstoupilo > 3 předchozí linie léčby. Z 217 pacientů bylo 114 (52,5 %) refrakterních na rituximab (definováno jako absence odpovědi nebo zhoršení během libovolného předchozího režimu zahrnujícího rituximab [v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií] nebo zhoršení během 6 měsíců po poslední dávce rituximabu v rámci indukční nebo udržovací léčby). Dvanáct (5,5 %) pacientů dostalo v minulosti obinutuzumab. Z celkového počtu 217 pacientů bylo 145 randomizováno do ramene s kombinovanou léčbou se zanubrutinibem a 72 bylo randomizováno do ramene s obinutuzumabem v monoterapii. Medián doby následného sledování je uveden v tabulce 10. Medián doby trvání expozice zanubrutinibu byl k datu ukončení sběru dat 31. prosince 2024 12,4 měsíce. Ze 72 pacientů randomizovaných do ramene s obinutuzumabem v monoterapii bylo 36 převedeno na kombinovanou léčbu. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla celková míra odpovědi (definovaná jako částečná odpověď nebo úplná odpověď) posuzovaná nezávislou hodnoticí komisí za použití Luganské klasifikace pro nehodgkinský lymfom (NHL). Hlavní sekundární cílové parametry zahrnovaly trvání odpovědi (duration of response, DOR), přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (overall survival, OS). Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 10 a na obrázku 4. Tabulka 10: Výsledky účinnosti podle nezávislé hodnoticí komise (populace ITT) (studie ROSEWOOD) Zanubrutinib + obinutuzumab (n = 145)n (%) Obinutuzumab (n = 72)n (%) Zanubrutinib + obinutuzumab (n = 145)n (%) Obinutuzumab (n = 72)n (%) Datum ukončení sběru dat 31. prosince 2024 25. června 2022 Medián doby sledování (měsíce) 36,83 31,52 20,21 20,40 Celková míra odpovědi, n (%)(95% CI a ) 102 (70,3)(62,2; 77,6) 32 (44,4)(32,7; 56,6) 100 (69,0)(60,8; 76,4) 33 (45,8)(34,0; 58,0) Hodnota p b 0,0003 0,0012 CR 61 (42,1) 14 (19,4) 57 (39,3) 14 (19,4) PR 41 (28,3) 18 (25,0) 43 (29,7) 19 (26,4) Doba trvání odpovědi (měsíce) Medián (95% CI) c 32,9 (19,6; 14,0 (9,2; NE (25,3; 14 (9,2; 25,1) 43,1) 26,5) NE) Přežití bez progrese (měsíce) Medián (95% CI) c 22,1 (16,1; 10,3 (6,5; 28,0 (16;1, 10,4 (6,5; 34,0) 13,8) NE) 13,8) Celková míra odpovědi: CR + PR, CR: úplná odpověď, PR: částečná odpověď a Odhad pomocí Clopperovy-Pearsonovy metody. b Cochranova-Mantelova-Haenszelova metoda stratifikovaná podle refrakternosti na rituximab, počtu předchozích linií léčby a geografické oblasti podle IRT. c Mediány odhadované podle Kaplanovy-Meierovy metody; 95% CI odhadované metodou podle Brookmeyera a Crowleyho. d Míry DOR odhadované podle Kaplanovy-Meierovy metody; 95% CI odhadované pomocí Greenwoodova vzorce. DOR nebyla kontrolována na chybu typu I a CI jsou nominální povahy. Obrázek 4: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese hodnoceného nezávislou hodnoticí komisí (populace ITT) Rameno A, zanubrutinib + obinutuzumab; rameno B, obinutuzumab Celkové přežití K 31. prosinci 2024 zemřelo 51 pacientů (35,2 %) v ramenu s kombinovanou léčbou a 33 pacientů (45,8 %) v ramenu s obinutuzumabem v monoterapii. Po 18 měsících byly míry celkového přežití 84,1 % (95% CI: 76,6; 89,3) v ramenu s kombinovanou léčbou a 71,5 % (95% CI: 59,0; 80,8) v ramenu s obinutuzumabem v monoterapii. Analýza OS může být zkreslená kvůli 36 pacientům (50,0 %), kteří byli převedeni z ramene s obinutuzumabem v monoterapii do ramene s kombinovanou léčbou. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem BRUKINSA u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu lymfoplazmocytického lymfomu a zralých novotvarů B-buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).