EBVALLO 2,8-7,3X10^7BUNĚK/ML Injekční disperze

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XL09.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanismus účinku Ebvallo je alogenní, EBV specifická T buněčná imunoterapie cílená na buňky infikované EBV, které jsou eliminovány na základě HLA restrikce. Mechanismus účinku přípravku Ebvallo je ekvivalentní účinku prokázanému u endogenních cirkulujících dárcovských T buněk, z nichž je léčivý přípravek odvozen. Přípravek Ebvallo obsahuje specifické klonální populace, které svými T buněčnými receptory rozpoznávají EBV peptid v komplexu se specifickou molekulou HLA na povrchu cílových buněk (restrikční alela HLA) a umožňují tak léčivému přípravku vyvíjet cytotoxickou aktivitu proti buňkám infikovaným EBV. Farmakodynamické účinky V několika klinických studiích se systémové hladiny cytokinů IL-1β, IL-2, IL-6 a TNFα po podání přípravku Ebvallo významně nezměnily oproti výchozímu stavu. Klinická účinnost a bezpečnost ALLELE je probíhající, multicentrická, otevřená, jednoramenná studie fáze 3 u 43 dospělých a pediatrických pacientů s EBV + PTLD po transplantaci solidního orgánu (SOT) nebo po transplantaci hematopoetických buněk (HCT) po selhání předchozí léčby. Pacienti byli zařazeni do předem specifikovaných kohort na základě typu transplantace a selhání předchozí léčby EBV + PTLD. Kohorta SOT (29 pacientů) se skládala z pacientů se SOT, u kterých selhala monoterapie rituximabem (13 pacientů) a pacientů se SOT, u kterých selhal rituximab plus chemoterapie (SOT-R+C, 16 pacientů). Kohorta HCT (14 pacientů) zahrnovala pacienty s HCT, u kterých selhala léčba rituximabem. Vhodní pacienti podstoupili v minulosti HCT nebo SOT (ledvina, játra, srdce, plíce, pankreas, tenké střevo nebo jakákoli kombinace), měli biopticky potvrzenou diagnózu EBV + PTLD s radiograficky měřitelným onemocněním a selhání monoterapie rituximabem nebo selhání rituximabu plus jakéhokoli souběžně nebo sekvenčně podávaného chemoterapeutického režimu pro léčbu EBV + PTLD. Nejčastěji byla chemoterapie podávána v kombinaci s cyklofosfamidem, doxorubicin-hydrochloridem, vinkristin-sulfátem a prednisonem. Pacienti s reakcí štěpu proti hostiteli (GvHD) ≥ 2. stupně, s aktivní PTLD postihující centrální nervový systém (CNS), s Burkittovým lymfomem, klasickým Hodgkinovým lymfomem nebo jakýmkoli lymfomem z T buněk byli ze studie vyloučeni. Pacienti dostávali standardní profylaktickou antivirovou terapii 30 dnů po poslední dávce přípravku Ebvallo. Tabulka 3 shrnuje demografické údaje a základní charakteristiky u kohort SOT-R+C a HCT. Tabulka 3: Souhrn demografických charakteristik a výchozích hodnot ve studii ALLELE u kohort SOT R+C a HCT Ebvallo SOT EBV + PTLD a,b Ebvallo HCT EBV + PTLD a Po rituximabu a chemoterapii (n = 16) Po rituximabu (n = 14) Věk V letech (medián) (min; max) 39,2(16,7; 81,5) 51,9(3,2; 73,2) Muži, n (%) 7 (43,8) 8 (57,1) ECOG skóre (věk ≥ 16) c pacienti ve věkové skupině 16 13 ECOG < 2 9 (56,3) 10 (76,9) ECOG ≥ 2 6 (37,5) 3 (23,1) Chybějící údaj 1 (6,3) 0 Lansky skóre (věk < 16) c pacienti ve věkové skupině 0 1 Ebvallo SOT EBV + PTLD a,b Ebvallo HCT EBV + PTLD a Po rituximabu a chemoterapii (n = 16) Po rituximabu (n = 14) Lansky < 60 0 0 Lansky ≥ 60 0 1 (100) Zvýšení LDH (věk ≥ 16), n (%) 12 (75,0) 11 (84,6) PTLD-adaptovaný prognostický index d (věk ≥ 16), n (%) Nízké riziko 1 (6,3) 1 (7,7) Střední riziko 6 (37,5) 6 (46,2) Vysoké riziko 8 (50,0) 6 (46,2) Není známo 1 (6,3) 0 PTLD morfologicky/histologicky, n (%) DLBCL 10 (62.5) 10 (71.4) Jiná e 4 (25.0) 3 (21.4) Plazmablastický lymfom 2 (12.5) 1 (7.1) Extranodální onemocnění 13 (81,3) 9 (64,3) Předchozí terapie Medián počtu předchozích systémových terapií (min; max) 2,0 (1; 5) 1,0 (1; 4) Monoterapie rituximabem, n (%) 10 (62,2) 14 (100) Monoterapie rituximabem v první linii, n (%) 9 (56,3) 14 (100) Režim zahrnující chemoterapii f , n (%) 16 (100) 3 (21, 4) DLBCL = difuzní velkobuněčný B-lymfom; EBV + PTLD = potransplantační lymfoproliferativní porucha s pozitivitou viru Epsteina-Barrové; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; HCT (hematopoietic cell transplant) = transplantace hematopoetických buněk; LDH = laktátdehydrogenáza; max = maximum; min = minimum; SOT (solid organ transplant) = transplantace solidního orgánu; SOT R+C = SOT pacienti, u kterých selhal rituximab plus chemoterapie a Pacienti dostali alespoň jednu dávku přípravku Ebvallo. b Typy SOT zahrnovaly ledvinu, srdce, játra, plíce, pankreas, střeva a multiviscerální transplantace. c Procentuální podíly pro skóre ECOG a Lansky vycházely z počtu pacientů v odpovídající věkové skupině. d Riziko onemocnění u pacientů s PTLD bylo hodnoceno na počátku studie pomocí PTLD-adaptovaného prognostického indexu (na základě věku, skóre ECOG a hladiny LDH v séru). e Morfologie, které nejsou jasně DLBCL nebo plazmablastický lymfom, byly zařazeny do kategorie „Jiné“ a byly konzistentní s PTLD. f Chemoterapeutické režimy mohly být také kombinovány s rituximabem nebo jinými imunoterapeutiky. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla míra objektivní odpovědi (objective response rate, ORR) hodnocená nezávislým posouzením onkologické odpovědi (independent oncologic response adjudication, IORA) za použití klasifikačních kritérií Lugano s modifikovanými kritérii odpovědi lymfomu na imunomodulační terapii (lymphoma response to immunomodulatory therapy criteria, LYRIC). ORR byla stanovena po podání přípravku Ebvallo s nejvýše 2 různými HLA restrikcemi (jedna změna restrikce). Přípravek Ebvallo byl vybrán pro každého pacienta z existující databanky přípravků na základě vhodné HLA restrikce. Léčebný plán spočíval v podání intravenózní injekce přípravku Ebvallo s obsahem 2 × 10 6 životaschopných T buněk/kg ve dnech 1, 8 a 15 s následným 35denním pozorováním, během něhož byla hodnocena odpověď, a to přibližně v den 28. Počet cyklů přípravku Ebvallo podaných pacientům byl určen na základě léčebné odpovědi, jak je uvedeno v tabulce 1 (viz bod 4.2 ). Sedmnáct (39,5 %) pacientů vyžadovalo léčbu šarží přípravku Ebvallo s jinou HLA restrikcí (změna restrikce). Z těchto 17 pacientů proběhla u 15 pacientů jedna změna restrikce, u 2 pacientů 2 různé restrikce a 5 (29,4 %) pacientů dosáhlo první odpovědi po první změně restrikce. Tabulka 4 shrnuje výsledky účinnosti u kohort SOT R+C a HCT. Tabulka 4: Souhrn výsledků účinnosti v ALLELE u kohort SOT R+C a HCT Ebvallo SOT EBV + PTLD a Ebvallo HCT EBV + PTLD a Po rituximabu a chemoterapii (n = 16) Po rituximabu (n = 14) Míra objektivníchodpovědí b, c , n (%) 95% CI 9 (56,3)29,9; 80,2 7 (50,0)23,0; 77,0 Nejlepší celková odpověď c , n (%) Kompletní odpověď 5 (31,3) 6 (42,9) Částečná odpověď 4 (25,0) 1 (7,1) Stabilní onemocnění 0 3 (21,4) Progrese onemocnění 4 (25,0) 2 (14,3) Nelze hodnotit 3 (18,8) 2 (14,3) Doba do odpovědi c (první kompletní odpověď nebo částečná odpověď) Medián (min; max) doby do odpovědi, měsíce 1,1 (0,7; 4,1) 1,0 (1,0; 4,7) Trvání odpovědi c Medián (min; max) doby sledování odpovědi, měsíce 2,3 (0,8; 15,2) 15,9 (1,3; 23,3) Medián DOR, měsíce (95% CI) 15,2 (0,8; 15,2) 23,0 (15,9; NE) Pacienti s trvalou odpovědí (DOR> 6 měsíců), n 4 6 Medián trvání kompletní odpovědi, měsíce (95% CI) 14,1 (6,8; NE) 23,0 (15,9; NE) CI (confidence interval) = interval spolehlivosti; DOR (duration of response) = doba trvání odpovědi; EBV + PTLD (Epstein-Barr virus positive post-transplant lymphoproliferative disease) = potransplantační lymfoproliferativní porucha s pozitivitou na virus Epsteina-Barrové; HCT (hematopoietic cell transplant) = transplantace hematopoetických buněk; KM = Kaplan-Meier; max = maximum; min = minimum; NE (not estimable) = nelze odhadnout; SOT (solid organ transplant) = transplantace solidního orgánu; SOT R+C = SOT pacienti, u kterých selhal rituximab plus chemoterapie a Pacienti dostali alespoň jednu dávku přípravku Ebvallo. b Míra objektivní odpovědi vyjadřuje podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi (kompletní nebo částečná odpověď). c Odpověď hodnocena nezávislým posouzením onkologické odpovědi (Independent oncologic response adjudication, IORA). Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Na základě omezených údajů nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti mezi pacienty ve věku ≥ 65 let a mladšími pacienty. Sedmnáct pacientů bylo ve věku ≥ 65 až < 75 let, 3 pacienti byli ve věku ≥ 75 až < 85 let, žádný pacient nebyl ve věku ≥ 85 let. Pediatrická populace Pediatričtí pacienti s EBV + PTLD ve věku 2 let a starší byli léčeni přípravkem Ebvallo. Osm pacientů bylo ve věku ≥ 2 až < 6 let, 16 pacientů bylo ve věku ≥ 6 až < 12 let, 17 pacientů bylo ve věku ≥ 12 až < 18 let. Podle omezených údajů byly výsledky účinnosti a bezpečnosti u pediatrických pacientů konzistentní s výsledky u dospělých. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ebvallo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě potransplantační lymfoproliferativní poruchy spojené s virem Epsteina-Barrové (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.