YERVOY 5MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo, jiné monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo, ATC kód: L01FX04. Mechanismus účinku Cytotoxický T-lymfocytární antigen-4 (CTLA-4) je klíčový regulátor aktivity T-buněk.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Ipilimumab je inhibitor kontrolního bodu imunitní reakce CTLA-4, blokuje inhibiční signály indukované signální drahou přes CTLA-4, zvyšuje počet reaktivních efektorových T-buněk, které se mobilizují, aby se zvýšil přímý imunitní útok T-buněk proti nádorovým buňkám. Blokáda CTLA-4 může také snížit funkci regulačních T-buněk, což může také přispívat k protinádorové imunitní odpovědi. Ipilimumab může selektivně depletovat regulační T-buňky v nádorovém mikroprostředí, tím se zvýší poměr mezi intratumorálními efektorovými T-buňkami a regulačními T-buňkami, a to vede ke smrti nádorových buněk. Farmakodynamické účinky U pacientů s melanomem, kteří dostávali ipilimumab, se střední absolutní počet lymfocytů v periferní krvi (ALC) zvýšil během indukčního dávkovacího období. Ve studiích fáze 2 bylo toto zvýšení závislé na dávce. Ve studii MDX010-20 (viz bod 5.1 ) zvýšil ipilimumab v dávce 3 mg/kg s gp100 nebo bez ní hodnotu ALC během indukčního dávkovacího období, ale žádná významná změna v ALC nebyla pozorována v kontrolní skupině pacientů, kteří dostávali hodnocenou peptidovou vakcínu gp100. V periferní krvi pacientů s melanomem bylo pozorováno průměrné zvýšení v procentu aktivovaných HLA-DR+ CD4+ a CD8+ T buněk po léčbě ipilimumabem, které je v souladu s mechanismem účinku. Průměrné zvýšení procenta centrálních paměťových (CCR7+ CD45RA-) CD4+ a CD8+ T buněk a menší, ale významné zvýšení procenta efektorových paměťových (CCR7-CD45RA-) CD8+ T buněk bylo také pozorováno po léčbě ipilimumabem. Klinická účinnost a bezpečnost Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem Další informace o klinické účinnosti a bezpečnosti v souvislosti s doporučeným dávkováním nivolumabu podávaného v monoterapii následující po kombinované terapii s ipilimumabem naleznete v SmPC pro nivolumab. Na základě modelování vlivu dávky/expozice na účinnost a bezpečnost nebyly nalezeny žádné klinicky signifikantní rozdíly v účinnosti a bezpečnosti mezi dávkou nivolumabu ve výši 240 mg každé 2 týdny a ve výši 3 mg/kg každé 2 týdny. U pokročilého melanomu a RCC dále nebyly na základě tohoto modelování nalezeny klinicky signifikantní rozdíly mezi dávkou nivolumabu ve výši 480 mg každé 4 týdny a ve výši 3 mg/kg každé 2 týdny. Klinické studie s ipilimumabem v monoterapii Melanom Výhoda celkového přežití (OS) ipilimumabu v doporučené dávce 3 mg/kg u pacientů s předléčeným pokročilým (neresekovatelným nebo metastazujícím) melanomem byla prokázána ve studii fáze 3 (MDX010-20). Pacienti s okulárním melanomem, primárním melanomem CNS, aktivními mozkovými metastázami, virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B a hepatitidou C nebyli zařazeni do klinické studie MDX010-20. Klinické studie vyloučily pacienty s výkonnostním stavem ECOG > 1 a slizničním melanomem. Pacienti bez jaterních metastáz, kteří měli výchozí AST > 2,5x HHN, pacienti s jaterními metastázami, kteří měli výchozí AST > 5 x HHN, a pacienti s výchozím celkovým bilirubinem ≥3 x HHN byli také vyřazeni. Pro bližší informace o pacientech s autoimunitním onemocněním v anamnéze viz bod 4.4 . MDX010-20 Dvojitě zaslepená studie fáze 3 zahrnovala pacienty s pokročilým (neresekovatelným nebo metastazujícím) melanomem, kteří byli dříve léčeni režimy obsahujícími jedno a více z následujícího: IL-2, dakarbazin, temozolomid, fotemustin nebo karboplatina. Pacienti byli randomizováni v poměru 3 : 1 : 1 k podání ipilimumabu 3mg/kg + hodnocenou peptidovou vakcínu gp100 (gp100), monoterapii ipilimumabem, v dávce 3 mg/kg nebo pro samotný gp100. Všichni pacienti byli typu HLA-A2*0201. Tento HLA typ podporuje imunitní prezentaci gp100. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na jejich výchozí stav mutace genu BRAF. Pacienti dostávali ipilimumab každé 3 týdny celkem 4 dávky dle tolerance (indukční terapie). Pacienti se zjevnou nádorovou zátěží zvyšující se před dokončením indukčního období pokračovali v indukční terapii dle tolerance, pokud měli adekvátní výkonnostní status. Hodnocení odpovědi nádoru na ipilimumab bylo provedeno přibližně ve 12. týdnu, po dokončení indukční terapie. Další léčba ipilimumabem (přeléčení) byla nabízena těm, u nichž došlo k vývoji PD po úvodní klinické odpovědi (PR nebo CR) nebo po SD (dle modifikovaných kritérií WHO) > 3měsíce od prvního hodnocení nádoru. Primární koncový parametr byl OS (celkové přežití) ve skupině s ipilimumabem + gp100 vs. skupina gp100. Klíčové sekundární koncové parametry byly OS ve skupině s ipilimumabem+ gp100 vs. skupina s monoterapií ipilimumabem a ve skupině s monoterapií ipilimumabem vs. skupina s gp100. Celkem bylo randomizováno 676 pacientů: 137 do skupiny s monoterapií ipilimumabem, 403 do skupiny s ipilimumabem + gp100 a 136 do skupiny gp100 samostatně. Většina obdržela všechny 4 dávky během indukce. Třicet dva pacientů bylo přeléčeno: 8 ve skupině monoterapie ipilimumabem, 23 ve skupině ipilimumab + gp100 a 1 ze skupiny gp100. Trvání sledování bylo maximálně 55 měsíců. Výchozí charakteristiky byly mezi skupinami dobře vyvážené. Medián věku byl 57 let. Většina (71-73%) pacientů měla M1c stádium choroby a 37-40% pacientů mělo zvýšenou hladinu laktát dehydrogenázy (LDH) na začátku. Celkem 77 pacientů mělo anamnézu dříve léčených mozkových metastáz. Režimy obsahující ipilimumab ukázaly statisticky významnou výhodu nad kontrolní skupinou s gp100 v OS. Poměr rizika (HR) pro srovnání OS mezi monoterapií ipilimumabem a gp100 byl 0,66 (95 % IS:0,51, 0,87; p=0,0026). V analýze podskupin byl sledovaný přínos terapie pro celkové přežití (OS) konzistentní ve většině podskupin pacientů (M [metastázy]-stadium, předchozí interleukin-2, výchozí hladina LDH, věk, pohlaví a typ a počet předchozích terapií). U žen starších 50 let však byla data podporující přínos terapie ipilimumabem pro celkového přežití omezena. Protože analýza podskupin zahrnovala pouze nízký počet pacientů, nemohou být z těchto dat vyvozeny žádné definitivní závěry. Medián a odhadované hodnoty celkového přežití v 1 roce a ve 2 letech jsou uvedeny v tabulce 10. Tabulka 10: Celkové přežití v MDX010-20 Ipilimumab 3 mg/kgn = 137 gp100 a n = 136 Medián měsíce (95% IS) 10 měsíců(8,0; 13,8) 6 měsíců(5,5; 8,7) OS v 1 roce % (95% IS) 46 % (37,0; 54,1) 25 % (18,1; 32,9) OS v 2. roce % (95% IS) 24 % (16,0; 31,5) 14 % (8,0; 20,0) a Peptidová vakcína gp100 je experimentální kontrola. Ve skupině monoterapie ipilimumabem 3 mg/kg byl medián celkového přežití 22 měsíců a 8 měsíců pro pacienty s SD, resp. pacienty s PD. V době této analýzy nebyly mediány dosaženy u pacientů s CR nebo PR. Pro pacienty, kteří vyžadovali přeléčení, byl BORR 38 % (3/8 pacientů) ve skupině s monoterapií ipilimumabem a 0 % ve skupině s gp100. Míra kontroly choroby (DCR, definovaná jako CR+PR+SD) byla 75 % (6/8 pacientů) a 0 %. Protože počet pacientů v těchto analýzách byl omezený, nelze vyvodit žádné definitivní závěry o účinnosti přeléčení ipilimumabem. Rozvoj či udržení klinické aktivity při léčbě ipilimumabem byly podobné při použití systémových kortikosteroidů, nebo bez nich. CA184-169 Do dvojitě zaslepené studie fáze 3 byli zařazeni pacienti s neresekovatelným melanomem stadia III nebo IV (s předchozí léčbou melanomu nebo bez ní). Celkem bylo randomizováno 727 pacientů, z toho 362 k užívání ipilimumabu v dávce 3 mg/kg a 365 k užívání ipilimumabu 10 mg/kg každé 3 týdny, vždy ve 4 dávkách. Ve skupině s dávkou ipilimumabu 10 mg/kg byl medián OS (95% CI) 16 měsíců (11,63; 17,84) a ve skupině s dávkou ipilimumabu 3 mg/kg byl medián OS (95% CI) 12 měsíců (9,86; 13,27). Srovnání celkového přežití mezi ipilimumabem v dávkách 10 mg/kg a 3 mg/kg ukázalo HR = 0,84 (95% CI: 0,70; 0,99; P-hodnota = 0,04). V přežití bez progrese (PFS) nebyl zjištěn mezi skupinami s dávkou 10 mg/kg a 3 mg/kg statisticky významný rozdíl. (HR 0,89 při 95% CI 0,76; 1,04 a P-hodnota log-rank testu = 0,1548). BORR byla u skupin s dávkou 10 mg/kg a 3 mg/kg podobná. BORR byla 15,3 % (95% CI: 11,8;19,5) u skupiny s 10 mg/kg a 12,2 % (95% CI: 9,0; 16,0) u skupiny s 3 mg/kg. Ipilimumab v dávce 10 mg/kg byl spojen s vyšším výskytem nežádoucích účinků ve srovnání s dávkou 3 mg/kg. Výskyt závažných nežádoucích účinků činil u skupin s dávkou 10 mg/kg a 3 mg/kg 37 % a 18 %, přičemž 3 nejčastější nežádoucí účinky byly průjem (10,7 % vs 5,5 %), kolitida (8,0 % vs 3,0 %) a hypofyzitida (4,4 % vs 1,9 %). Nežádoucí účinky vedoucí k vysazení se u skupin s dávkou 10 mg/kg a 3 mg/kg vyskytly u 31 % a 19 % pacientů, s nežádoucími účinky vedoucími k úmrtí 4, resp. 2 pacientů. U doporučované dávky 3 mg/kg byl medián OS v podskupině žen ≥ 50 let ve srovnání s celkovou populací podobný: (11,40 vs 11,53 měsíců). Medián OS v podskupině s mozkovými metastázami na začátku léčby byl u doporučované dávky 3 mg/kg 5,67 měsíců. Další studie s ipilimumabem v monoterapii Melanom CA184332 a CA184338 Ukazatele OS u ipilimumabu 3 mg/kg v monoterapii u pacientů bez předchozí chemoterapie sdružených z klinických studií fáze 2 a 3 (n = 78; randomizovaných) a u dosud neléčených pacientů ze dvou retrospektivních observačních studií (n = 273 a n = 157) byly celkově konzistentní. Ve dvou observačních studiích mělo v okamžiku diagnózy pokročilého melanomu 12,1 % a 33,1 % pacientů metastázy v mozku. Medián OS a odhadovaný výskyt přežití po 1, 2, 3 a 4 letech jsou uvedeny v tabulce 11. Odhadovaná četnost jednoročního, dvouletého a tříletého přežití byla u pacientů (n = 78), kteří dosud nepodstoupili chemoterapii a kteří byli sdruženi z klinických studií fáze 2 a 3, 54,1 % (95% CI: 42,5 - 65,6), 31,6 % (95% CI: 20,7 - 42,9) a 23,7 % (95% CI: 14,3 - 34,4). Tabulka 11: Celkové přežití v observačních studiích CA184338 n = 273 CA184332 n = 157 Medián OS (95% CI) 14 měsíců(12,8-18,7) 10 měsíců(7,0-12,8) OS v 1. roce % (95% CI) 59 % (52,5-64,3) 44 % (35,5; 51,4) OS v 2. roce % (95% CI) 39 % (33,1-44,8) 26 % (18,9-33,3) OS ve 3. roce % (95% CI) 31 % (25,5-36,7) 22 % (15,5-29,2) OS ve 4. roce % (95% CI) 26 % (20,4-31,3) 22 % (15,5-29,2) Pacienti s mozkovými metastázami měli ve studii CA184332 medián OS 7 měsíců (95% CI: 5,06-12,81) a pacienti bez mozkových metastáz měli medián OS 14,1 měsíců (95% CI: 9,96-neurčeno). Pacienti s mozkovými metastázami měli ve studii CA184338 medián OS 6,3 měsíců (95% CI: 3,2-12,0) a pacienti bez mozkových metastáz měli medián OS 17,7 měsíců (95% CI: 13,6-12,1). Přínos léčby ipilimumabem (v dávce 3 mg/kg) pokud jde o dlouhodobé přežití je doložen sloučenou analýzou OS dat z klinických studií s pacienty s předléčeným i dosud neléčeným maligním melanomem (n = 965). Kaplanova-Meierova křivka OS ukazuje plateau, které začíná přibližně v roce 3 (míra OS = 21 % [95% CI: 17-24]) a trvá u některých pacientů až do roku 10 (viz obrázek 1). Celkové přežití (podíl) Obrázek 1: Celkové přežití u ipilimumabu 3 mg/ml ve sloučené analýze 3,0 mg/kg Čas (měsíce) Počet s rizikem 3,0 mg/kg 965 429 127 73 41 29 28 12 8 4 0 Klinické studie s ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem Melanom Randomizovaná studie fáze 3 hodnotící ipilimumab v kombinaci s nivolumabem nebo nivolumab v monoterapii ve srovnání s ipilimumabem v monoterapii (CA209067) Bezpečnost a účinnost ipilimumabu 3 mg/kg v kombinaci s nivolumabem, 1 mg/kg, nivolumabu mg/kg ve srovnání s ipilimumabem 3 mg/kg v monoterapii k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 (CA209067). Rozdíly mezi oběma skupinami obsahujícími nivolumab byly hodnoceny deskriptivně. Studie zahrnovala dospělé pacienty s potvrzeným neresekovatelným melanomem ve III. nebo IV. stádiu. Pacienti měli ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1. Byli zahrnuti pacienti, kteří neměli předchozí systémovou protinádorovou terapii neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu. Předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie byla povolena, pokud byla ukončena alespoň 6 měsíců před randomizací. Pacienti s aktivní autoimunitní chorobou, okulárním/uveálním melanomem nebo aktivními mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami byli ze studie vyloučeni. Celkem 945 pacientů bylo randomizováno k užívání ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem (n = 314), nivolumabu v monoterapii (n = 316) nebo ipilimumabu v monoterapii (n = 315). Pacienti v rameni s kombinací dostávali 1 mg/kg nivolumabu v 60minutové a 3 mg/kg ipilimumabu v 90minutové intravenózní infuzi každé 3 týdny u prvních 4 dávek a dále 3 mg/kg nivolumabu v monoterapii každé 2 týdny. Pacienti v rameni s monoterapií nivolumabem dostávali nivolumab 3 mg/kg každé 2 týdny. Pacienti ve srovnávacím rameni dostávali 3 mg/kg ipilimumabu a placebo nivolumabu intravenózně každé 3 týdny u prvních 4 dávek a dále placebo každé 2 týdny. Randomizace byla stratifikována podle exprese PD-L1 (≥ 5% vs. < 5% exprese na nádorových buňkách), BRAF statusu a M stádia podle American Joint Committee on Cancer (AJCC) systému. Léčba pokračovala, dokud byl pozorován klinický přínos a dokud byla léčba tolerována. Vyhodnocení účinků léčby na tumor bylo provedeno 12 týdnů po randomizaci a dále každých 6 týdnů během prvního roku a potom každých 12 týdnů. Primárním měřítkem účinnosti bylo přežití bez progrese a OS. Byla rovněž hodnocena ORR a doba trvání odpovědi. Základní charakteristiky na začátku studie byly ve všech třech léčebných skupinách vyvážené. Medián věku byl 61 let (rozmezí: 18 až 90 let), 65 % pacientů byli muži a 97 % byli běloši. ECOG skóre fyzické aktivity bylo 0 (73 %) nebo 1 (27 %). Většina pacientů měla chorobu stádia IV podle AJCC (93 %); 58 % mělo onemocnění stádia M1c při vstupu do studie. Dvacet dva procent pacientů mělo předchozí adjuvantní terapii. Třicet dva procent pacientů mělo melanom pozitivní na BRAF mutaci; 26,5 % pacientů mělo expresi PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 5 %. Čtyři procenta pacientů měla mozkové metastázy v anamnéze a 36 % mělo hladinu LDH při vstupu do studie vyšší než ULN. U pacientů s měřitelnou úrovní nádorové PD-L1 exprese byla jejich distribuce mezi léčebnými skupinami vyvážená. Úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu. Při primární analýze (s minimální dobou následného sledování 9 měsíců) dosáhl medián PFS 6,9 měsíců ve skupině léčené nivolumabem ve srovnání s 2,9 měsíci ve skupině léčené ipilimumabem (HR = 0,57; 99,5% CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). Medián PFS dosáhl 11,5 měsíců ve skupině léčené ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem ve srovnání s 2,9 měsíci ve skupině léčené ipilimumabem (HR = 0,42; 99,5% CI: 0,31; 0,57; p < 0,0001). Výsledky PFS z deskriptivní analýzy (s minimální dobou následného sledování 90 měsíců) jsou uvedeny na obrázku 2 (veškerá randomizovaná populace), obrázku 3 (5% úroveň nádorové exprese PD-L1) a obrázku 4 (1% úroveň nádorové exprese PD-L1). Pravděpodobnost přežití bez progrese Obrázek 2: Přežití bez progrese (CA209067) Přežití bez progrese podle zkoušejícího (měsíce) Počet subjektů s rizikem Nivolumab + ipilimumab 314 175 138 126 112 103 99 93 87 84 78 76 70 66 57 33 1 - Nivolumab 316 151 120 106 97 84 78 73 69 66 62 57 54 50 44 21 0 - Ipilimumab 315 78 46 34 31 28 21 18 16 15 12 11 10 9 9 7 1 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (případy: 189/314), medián a 95% CI: 11,50 (8,90; 20,04).Výskyt PFS ve 12 měsících a 95% CI: 49 % (44; 55), výskyt PFS v 60 měsících a 95% CI: 36 % (32; 42), výskyt PFSv 90 měsících a 95% CI: 33 % (27, 39). △ Nivolumab (případy: 208/316), medián a 95% CI: 6,93 (5,13; 10,18).Výskyt PFS ve 12 měsících a 95% CI: 42 % (36; 47), výskyt PFS v 60 měsících a 95% CI: 29 % (24; 35), výskyt PFSv 90 měsících a 95% CI: 27 % (22, 33). - - -- - - Ipilimumab (případy: 261/315), medián a 95% CI: 2,86 (2,79; 3,09).Výskyt PFS ve 12 měsících a 95% CI: 18 % (14; 23), výskyt PFS v 60 měsících a 95% CI: 8 % (5; 12), výskyt PFSv 90 měsících a 95% CI: 7 % (4, 11). Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - poměr rizik a 95% CI: 0,42 (0,35; 0,51); Nivolumab vs. ipilimumab - poměr rizik a 95% CI: 0,53 (0,44; 0,64) Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - poměr rizik a 95% CI: 0,79 (0,65; 0,97) Obrázek 3: Přežití bez progrese podle exprese PD-L1 5% hranice (CA209067) Pravděpodobnost přežití bez progrese Exprese PD-L1< 5 % Přežití bez progrese (měsíce) Počet subjektů s rizikem Nivolumab + ipilimumab 210 113 87 78 71 64 60 56 54 52 50 49 45 43 39 22 0 - Nivolumab 208 91 73 66 60 51 49 46 42 40 38 33 31 29 27 12 0 - Ipilimumab 202 45 26 19 18 16 14 13 11 10 7 6 5 4 4 3 0 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (případy: 127/210), medián a 95% CI: 11,17 (7,98; 17,51). △ Nivolumab (případy: 139/208), medián a 95% CI: 5,39 (2,96; 7,13) - - -- - - Ipilimumab (případy: 171/202), medián a 95% CI: 2,79 (2,76; 3,02) Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - poměr rizik a 95% CI: 0,42 (0,33; 0,53) Nivolumab vs. ipilimumab - poměr rizik a 95% CI: 0,54 (0,43; 0,68) Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - poměr rizik a 95% CI: 0,77 (0,61; 0,98) Pravděpodobnost přežití bez progrese Exprese PD-L1 ≥ 5 % Přežití bez progrese (měsíce) Počet subjektů s rizikem Nivolumab + ipilimumab 68 45 37 35 30 29 29 27 24 23 20 19 17 15 13 8 1 - Nivolumab 80 52 41 36 33 29 26 24 24 23 21 21 20 18 14 7 0 - Ipilimumab 75 21 14 10 10 9 5 5 5 5 5 5 5 5 5 4 1 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (případy: 36/68), medián a 95% CI: 22,11 (9,72; 82,07) △ Nivolumab (případy: 48/80), medián a 95% CI: 22,34 (9,46; 39,13) - - -- - - Ipilimumab (případy: 60/75), medián a 95% CI: 3,94 (2,79; 4,21) Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - poměr rizik a 95% CI: 0,38 (0,25; 0,58) Nivolumab vs. ipilimumab - poměr rizik a 95% CI: 0,43 (0,29; 0,64) Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - poměr rizik a 95% CI: 0,89 (0,58; 1,35) Obrázek 4: Přežití bez progrese podle exprese PD-L1 1% hranice (CA209067) Pravděpodobnost přežití bez progrese Exprese PD-L1 < 1 % Přežití bez progrese (měsíce) Počet subjektů s rizikem Nivolumab + ipilimumab 123 65 51 46 41 38 36 33 31 29 29 28 25 24 21 13 0 - Nivolumab 117 44 35 33 30 26 24 21 19 17 15 11 11 9 9 5 0 - Ipilimumab 113 20 12 9 9 7 5 5 3 3 3 2 1 0 0 0 0 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (případy: 76/123), medián a 95% CI: 11,17 (6,93; 22,18). △ Nivolumab (případy: 85/117), medián a 95% CI: 2,83 (2,76; 5,62) - - -- - - Ipilimumab (případy: 94/113), medián a 95% CI: 2,73 (2,66; 2,83) Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - poměr rizik a 95% CI: 0,39 (0,28; 0,53) Nivolumab vs. ipilimumab - poměr rizik a 95% CI: 0,59 (0,44; 0,79) Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - poměr rizik a 95% CI: 0,66 (0,48; 0,90) Pravděpodobnost přežití bez progrese Exprese PD-L1 ≥ 1 % Přežití bez progrese (měsíce) Počet subjektů s rizikem Nivolumab + ipilimumab 155 93 73 67 60 55 53 50 47 46 41 40 37 34 31 17 1 - Nivolumab 171 99 79 69 63 54 51 49 47 46 44 43 40 38 32 14 0 - Ipilimumab 164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 9 9 9 9 9 7 1 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (případy: 90/155), medián a 95% CI: 16,13 (8,90; 45,08) △ Nivolumab (případy: 102/171), medián a 95% CI: 16,20 (8,11; 27,60) - - -- - - Ipilimumab (případy: 137/164), medián a 95% CI: 3,48 (2,83; 4,17) Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - poměr rizik a 95% CI: 0,42 (0,32; 0,55) Nivolumab vs. ipilimumab - poměr rizik a 95% CI: 0,45 (0,35; 0,59) Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - poměr rizik a 95% CI: 0,92 (0,69; 1,22) Finální (primární) analýza OS se uskutečnila, když byli všichni pacienti sledováni alespoň 28 měsíců. Po 28 měsících nebyl medián OS u nivolumabu dosažen ve srovnání se skupinou léčenou ipilimumabem, kde byl zjištěn medián OS 19,98 měsíců (HR = 0,63; 98% CI: 0,48; 0,81; p-hodnota: < 0,0001). U skupiny léčené ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem nebyl medián ve srovnání se skupinou léčenou ipilimumabem dosažen (HR = 0,55; 98% CI: 0,42; 0,72; p-hodnota: < 0,0001). Výsledky OS při další deskriptivní analýze provedené po sledování v délce minimálně 90 měsíců potvrzují závěry původní primární analýzy. Výsledky OS z této následné analýzy jsou uvedeny na obrázku 5 (všichni randomizovaní pacienti), obrázcích 6 a 7 (5% a 1% úroveň nádorové exprese PD-L1). V analýze OS nebyly zohledněny následně podané terapie. Následná systémová terapie byla podávána u 36,0 %, 49,1 % a 66,3 % pacientů v ramenech léčených kombinací, nivolumabem v monoterapii a ipilimumabem. Následná imunoterapie (včetně anti-PD1 terapie, anti-CTLA-4 protilátky nebo jiné imunoterapie) byla podávána u 19,1 %, 34,2 % a 48,3 % pacientů v ramenech léčených kombinací, nivolumabem v monoterapii a ipilimumabem. Obrázek 5: Celkové přežití (CA209067) - minimální doba sledování až 90 měsíců Pravděpodobnost celkového přežití Celkové přežití (měsíce) Nivolumab + ipilimumab 314 265 227 210 199 187 179 169 163 158 156 153 147 144 141 129 7 - Nivolumab 316 266 231 201 181 171 158 145 141 137 134 130 126 123 120 107 4 - Ipilimumab 315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 75 68 64 63 63 57 5 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (případy: 162/314), medián a 95% CI: 72,08 (38,18; N.A.)Výskyt OS a 95% CI ve 12 měsících: 73 % (68; 78), 24 měsících: 64 % (59; 69), 36 měsících: 58 % (52; 63), 60 měsících:52 % (46; 57) a 90 měsících: 48 % (42; 53) △ Nivolumab (případy: 182/316), medián a 95% CI: 36,93 měsíců (28,25; 58,71)Výskyt OS a 95% CI ve 12 měsících: 74 % (69; 79), 24 měsících: 59 % (53; 64), 36 měsících: 52 % (46; 57), 60 měsících:44 % (39; 50) a 90 měsících: 42 % (36; 47) - - -- - - Ipilimumab (případy: 235/315), medián a 95% CI: 19,94 měsíců (16,85; 24,61)Výskyt OS a 95% CI ve 12 měsících: 67 % (61; 72), 24 měsících: 45 % (39; 50), 36 měsících: 34 % (29; 39), 60 měsících:26 % (22; 31) a 90 měsících: 22 % (18; 27) Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95% CI): 0,53 (0,44; 0,65); Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95% CI): 0,63 (0,52; 0,77) Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - HR (95% CI): 0,84 (0,68; 1,04) Počet subjektů s rizikem Obrázek 6: Celkové přežití podle exprese PD-L1: 5% hranice (CA209067) – minimální doba sledování 90 měsíců Pravděpodobnost celkového přežití Exprese PD-L1 < 5 % Celkové přežití (měsíce) 146 139 130 123 116 109 106 104 102 100 98 96 96 88 6 - 144 123 112 108 102 92 90 88 86 84 83 80 79 70 3 - 124 99 80 69 59 57 55 50 46 41 39 38 38 33 0 - Počet subjektů s rizikem Nivolumab + ipilimumab 210 178 Nivolumab 208 169 Ipilimumab 202 158 - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (případy: 109/210), medián a 95% CI: 65,94 (32,72; N.A.) △ Nivolumab (případy: 121/208), medián a 95% CI: 35,94 měsíců (23,06; 60,91) - -- - - Ipilimumab (případy: 157/202), medián a 95% CI: 18,40 měsíců (13,70; 22,51) Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95% CI): 0,51 (0,40; 0,66) Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95% CI): 0,62 (0,49; 0,79) Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - HR (95% CI): 0,83 (0,64; 1,07) Pravděpodobnost celkového přežití Exprese PD-L1 ≥ 5 % Celkové přežití (měsíce) Počet subjektů s rizikem Nivolumab + ipilimumab 68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 37 36 33 32 30 27 1 - Nivolumab 80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 40 38 38 36 33 1 - Ipilimumab 75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 20 19 19 19 18 4 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (případy: 33/68), medián a 95% CI: N.A. (39,06; N.A.) △ Nivolumab (případy: 41/80), medián a 95% CI: 64,28 měsíců (33,64; N.A) - - -- - - Ipilimumab (případy: 51/75), medián a 95% CI: 28,88 měsíců (18,10; 44,16) Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95% CI): 0,61 (0,39; 0,94) Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95% CI): 0,61 (0,41; 0,93) Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - HR (95% CI): 0,99 (0,63; 1,57) Obrázek 7: Celkové přežití podle exprese PD-L1: 1% hranice (CA209067) – minimální doba sledování 90 měsíců Pravděpodobnost celkového přežití Exprese PD-L1 < 1 % Celkové přežití (měsíce) 123 102 82 79 74 70 65 63 62 62 62 60 59 57 56 50 5 - Nivolumab117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 41 40 38 37 33 2 - Počet subjektů s rizikem Nivolumab + ipilimumab Ipilimumab 113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 22 22 22 22 18 0 - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (případy: 66/123), medián a 95% CI: 61,44 (26,45; N.A.) △ Nivolumab (případy: 76/117), medián a 95% CI: 23,46 měsíců (13,01; 36,53) - -- - - Ipilimumab (případy: 87/113), medián a 95% CI: 18,56 měsíců (13,67; 23,20) Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95% CI): 0,55 (0,40; 0,76) Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95% CI): 0,77 (0,57; 1,05) Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - HR (95% CI): 0,71 (0,51; 0,99) Pravděpodobnost celkového přežití Exprese PD-L1 ≥1 % Celkové přežití (měsíce) Počet subjektů s rizikem Nivolumab + ipilimumab 155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 79 77 74 72 70 65 2 - Nivolumab 171 159 140 122 112 108 100 93 90 87 86 83 81 80 78 70 2 - Ipilimumab 164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 41 39 36 35 35 33 4 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (případy: 76/155), medián a 95% CI: 82,30 (39,06; N.A.) △ Nivolumab (případy: 86/171), medián a 95% CI: 85,09 měsíců (39,00; N.A.) - - -- - - Ipilimumab (případy: 121/164), medián a 95% CI: 21,49 měsíců (16,85; 29,08) Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95% CI): 0,52 (0,39; 0,70) Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95% CI): 0,52 (0,39; 0,69) Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - HR (95% CI): 1,01 (0,74; 1,37) Minimální doba sledování pro analýzu ORR byla 90 měsíců. Odpovědi jsou shrnuty v tabulce 12. Tabulka      12:                          Objektivní      odpověď      (CA209067) nivolumab + ipilimumab (n = 314) nivolumab (n = 316) ipilimumab (n = 315) Objektivní odpověď 183 (58 %) 142 (45 %) 60 (19 %) (95% CI) (52,6; 63,8) (39,4; 50,6) 14,9 (23,8) Míra relativního rizika (odds ratio) (vs. ipilimumab) 6,35 3,5 (95% CI) (4,38; 9,22) (2,49; 5,16) Kompletní odpověď (CR) 71 (23 %) 59 (19 %) 19 (6 %) Částečná odpověď (PR) 112 (36 %) 83 (26 %) 41 (13 %) Stabilní onemocnění (SD) 38 (12 %) 29 (9 %) 69 (22 %) Trvání odpovědi Medián (rozmezí) v měsících N.A. (69,1-N.A.) 90,8 (45,7-N.A.) 19,3(8,8-47,4) Podíl trvání odpovědi≥12 měsíců 68 % 73 % 44 % Podíl trvání odpovědi≥24 měsíců 58 % 63 % 30 % ORR (95% CI) podle nádorové exprese PD-L1 < 5 % 56 % (48,7; 62,5)n = 210 43 % (36; 49,8)n = 208 18 % (12,8; 23,8)n = 202 ≥ 5 % 72 % (59,9; 82,3)n = 68 59 % (47,2; 69,6)n = 80 21 % (12,7; 32,3)n = 75 <1% 54 % (44,4; 62,7)n = 123 36 % (27,2; 45,3)n = 117 18 % (11,2; 26,0)n = 113 ≥1% 65 % (56,4; 72)n = 155 55 % (47,2; 62,6)n = 171 20 % (13,7; 26,4)n = 164 V obou ramenech obsahujících nivolumab byl prokázán významný přínos v PFS a OS a vyšší ORR ve srovnání se samotným ipilimumabem. Zjištěné výsledky PFS v 18 měsících následného sledování a výsledky ORR a OS ve 28 měsících následného sledování byly konzistentně potvrzeny u všech podskupin pacientů včetně těch členěných podle ECOG skóre, BRAF statusu, M stádia, věku, mozkových metastáz v anamnéze a hladiny LDH na počátku léčby. Tento nález byl v souladu s výsledky OS s minimálním následným sledováním 90 měsíců. U 131 pacientů, kteří přerušili užívání kombinace kvůli nežádoucím účinkům, dosahoval po následném sledování v délce 28 měsíců ORR 71 % (93/131), přičemž 20 % (26/131) pacientů dosáhlo kompletní odpovědi a medián OS nebyl dosažen. U obou ramen obsahujících nivolumab byl prokázán vyšší výskyt objektivní odpovědi než u ipilimumabu bez ohledu na úroveň exprese PD-L1. ORR byl po 90 měsících následného sledování u kombinace nivolumabu s ipilimumabem vyšší než u monoterapie nivolumabem napříč úrovněmi exprese PD-L1 (tabulka 12), přičemž množství kompletních odpovědí se promítlo do zlepšení celkového OS s nejlepší celkovou odpovědí z kompletní odpovědi odpovídající zlepšené míře přežití. Po 90 měsících následného sledování činil medián trvání odpovědi u pacientů s úrovní exprese PD-L1 ≥ 5 % celkem 78,19 měsíce v rameni s kombinací (rozmezí: 18,07-N.A.), 77,21 měsíce v rameni s monoterapií nivolumabem (rozmezí: 26,25-N.A.) a 31,28 měsíce (rozmezí: 6,08-N.A.) v rameni s ipilimumabem. U nádorové exprese PD-L1 < 5 % nebyl medián trvání odpovědi dosažen v rameni s kombinací (rozmezí: 61,93-N.A.), přičemž v rameni s monoterapií nivolumabem činil 90,84 měsíce (rozmezí: 50,43-N.A.) a v rameni s monoterapií ipilimumabem činil 19,25 měsíce (rozmezí: 5,32-47,44). S ohledem na relevantní kritéria nádorové odpovědi a PFS a OS nelze spolehlivě stanovit žádnou jasnou hranici pro expresi PD-L1. Na základě výsledků komplexní analýzy byly identifikovány charakteristiky pacienta a nádoru (ECOG skóre fyzické aktivity, M stadium, vstupní LDH, BRAF status, PD-L1 status a pohlaví), které mohou ovlivnit výsledek přežití. Účinnost dle BRAF statusu: Po 90 měsících sledování dosáhli pacienti s pozitivní BRAF[V600] mutací i BRAF wild-type pacienti randomizovaní k ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem mediánu PFS 16,76 měsíce (95% CI: 8,28; 32,0) resp. 11,17 měsíce (95% CI: 7,0; 19,32), zatímco pacienti v rameni s monoterapií nivolumabem měli medián PFS 5,62 měsíce (95% CI: 2,79; 9,46), resp. 8,18 měsíce (95% CI: 5,13; 19,55). Pacienti s pozitivní BRAF[V600] mutací a BRAF wild-type pacienti randomizovaní k léčbě ipilimumabem v monoterapii dosáhli mediánu PFS 3,09 měsíců (95% CI: 2,79; 5,19), resp. 2,83 měsíců (95% CI: 2,76; 3,06). Po 90 měsících sledování dosáhli pacienti s pozitivní BRAF[V600] mutací i BRAF wild-type pacienti randomizovaní k ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem ORR 67,0 % (95% CI: 57,0; 75,9; n = 102) resp. 54,0 % (95% CI: 47,1; 60,9; n = 212), zatímco pacienti randomizovaní k nivolumabu v monoterapii měli medián ORR 37,87 % (95% CI: 28,2; 48,1; n = 98) resp. 48,2 % (95% CI: 41,4; 55,0; n = 218). Pacienti s pozitivní BRAF[V600] mutací a BRAF wild-type pacienti randomizovaní k léčbě ipilimumabem v monoterapii dosáhli ORR 23,0 % (95% CI: 15,2; 32,5; n = 100) a 17,2 % (95% CI: 12,4; 22,9; n = 215). Po 90 měsících sledování nebyl u pacientů s pozitivní BRAF[V600] mutací medián OS v rameni s kombinovanou léčbou dosažen a v rameni s monoterapií nivolumabem činil 45,5 měsíců. Medián OS u pacientů s pozitivní BRAF[V600] mutací v rameni s monoterapií ipilimumabem byl 24,6 měsíců. U BRAF wild-type pacientů byl medián OS 39,06 měsíců v rameni s kombinovanou léčbou, 34,37 měsíců v rameni s monoterapií nivolumabem a 18,5 měsíců v rameni s monoterapií ipilimumabem. Poměr rizik pro OS u ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem proti nivolumabu v monoterapii byl 0,66 (95% CI: 0,44; 0,98) u pacientů s BRAF[V600] pozitivní mutací a 0,95 (95% CI: 0,74; 1,22) u BRAF wild-type pacientů. Randomizovaná studie fáze 2 s ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem a ipilimumabem (CA209069) Studie CA209069 byla randomizovaná dvojitě zaslepená studie fáze 2 hodnotící bezpečnost a účinnost nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem ve srovnání se samotným ipilimumabem u 142 pacientů s pokročilým (neresekovatelným nebo metastazujícím) melanomem, se vstupními kritérii podobnými jako ve studii CA209067 a primární analýzou pacientů s BRAF wild-type melanomem (77 % pacientů). Zkoušejícím hodnocená ORR byla 61 % (95% CI: 48,9; 72,4) v rameni s kombinací (n = 72) vs 11 % (95% CI: 3,0; 25,4) v rameni s ipilimumabem (n = 37). Odhadovaná míra OS po 2 a 3 letech byla 68 % (95% CI: 56; 78), resp. 61 % (95% CI: 49; 71), u kombinace (n = 73) a 53 % (95% CI: 36, 68), resp. 44 % (95% CI: 28; 60), u ipilimumabu (n = 37). Renální karcinom Randomizovaná studie fáze 3 s ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem proti sunitinibu (CA209214) Bezpečnost a účinnost ipilimumabu v dávce 1 mg/kg v kombinaci s nivolumabem v dávce 3 mg/kg v léčbě pokročilého/metastazujícího RCC byla hodnocena v randomizované otevřené studii fáze 3 (CA209214). Studie zahrnovala pacienty (18 let a starší) s dosud neléčeným, pokročilým nebo metastazujícím karcinomem ledviny s komponentou světlých buněk. Populace pro stanovení primární účinnosti zahrnovala pacienty se středním až vysokým rizikem, s 1 až 6 prognostickými rizikovými faktory podle International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) kritérií (méně než jeden rok od první diagnózy renálního karcinomu do randomizace, skóre podle Karnofského < 80 %, hladina hemoglobinu méně než dolní hranice normy, korigovaná hladina vápníku vyšší než 10 mg/dl, počet trombocytů více než horní hranice normy a absolutní počet neutrofilů vyšší než horní hranice normy). Tato studie zahrnovala pacienty bez ohledu na stav nádorového PD-L1. Pacienti se skóre podle Karnofského < 70 % a pacienti s mozkovými metastázami (současnými nebo v anamnéze), aktivním autoimunitním onemocněním nebo stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi byli ze studie vyloučeni. Pacienti byli stratifikování podle prognostického IMDC skóre a oblasti. Do studie bylo randomizováno celkem 1096 pacientů, z čehož mělo 847 pacientů středně/vysoce rizikový RCC a dostávali buď ipilimumab v dávce 1 mg/kg (n = 425) podávaný intravenózně po dobu 30 minut v kombinaci s nivolumabem v dávce 3 mg/kg podávaným intravenózně po dobu 60 minut každé 3 týdny u prvních 4 dávek a následně nivolumab v monoterapii v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny nebo sunitinib (n = 422) 50 mg denně podávaný perorálně 4 týdny, následovaný 2týdenní přestávkou v každém cyklu. Léčba trvala, dokud byl pozorován klinický přínos nebo dokud byla tolerována. První hodnocení nádoru se provedlo 12 týdnů po randomizaci, pak následovalo každých 6 týdnů během prvního roku a dále každých 12 měsíců do progrese nebo ukončení léčby, k čemu došlo později. Léčba po progresi hodnocené zkoušejícím podle definice RECIST verze 1.1 byla povolena, pokud měl pacient klinický přínos a podle zhodnocení zkoušejícím léčbu toleroval. Primárním kritériem účinnosti bylo OS, ORR a PFS určené Blinded Independent Central Review (BICR) u pacientů se středním/vysokým rizikem. Počáteční charakteristiky byly mezi oběma skupinami vyvážené. Medián věku činil 61 let (rozmezí: 21-85) přičemž 38 % pacientů bylo ≥ 65 let a 8 % ≥ 75 let. Většina pacientů byli muži (73 %) a běloši (87 %) a 31 % resp. 69 % mělo počáteční hodnotu KPS 70 až 80 % resp. 90 až 100 %. Střední doba od prvotní diagnózy do randomizace činila 0,4 roku jak u ipilimumabu v dávce 1 mg/kg v kombinaci s nivolumabem v dávce 3 mg/kg, tak u sunitinibu. Střední doba trvání léčby byla 7,9 měsíců (rozmezí: 1 den - 21,4 + měsíců) u pacientů léčených ipilimumabem s nivolumabem 7,8 měsíců (rozmezí: 1 den - 20,2 + měsíců) u pacientů léčených sunitinibem. U 29 % pacientů pokračovalo podávání ipilimumabu s nivolumabem i po progresi onemocnění. Výsledky účinnosti u pacientů se středním až vysokým rizikem jsou uvedeny v tabulce 13 (primární analýza s minimální délkou následného sledování 17,5 měsíce a s minimální délkou následného sledování 60 měsíců) a na obrázku 8 (minimální délka následného sledování 60 měsíců). Výsledky OS při další deskriptivní analýze provedené po sledování v délce minimálně 60 měsíců potvrzují závěry původní primární analýzy. Tabulka 13:      Výsledky účinnosti u pacientů se středním/vysokým rizikem (CA209214) nivolumab +ipilimumab (n = 425) sunitinib (n = 422) Primární analýzaminimální délka následného sledování: 17,5 měsíce Celkové přežití Případy 140 (33 %) 188 (45 %) Poměr rizik a 0,63 (99,8% CI) 0,44 (0,89) p-hodnota b, c < 0,0001 Medián (95% CI) NE (28,2; NE) 25,9 (22,1; NE) Výskyt (95% CI) ve 6 měsících 89,5 (86,1; 92,1) 86,2 (82,4; 89,1) ve 12 měsících 80,1 (75,9; 83,6) 72,1 (67,4; 76,2) nivolumab +ipilimumab (n = 425) sunitinib (n = 422) Přežití bez progrese Případy 228 (53,6 %) 228 (54,0 %) Poměr rizik a 0,82 (99,1% CI) 0,64 (1,05) p-hodnota b,h 0,0331 Medián (95% CI) 11,6 (8,71; 15,51) 8,4 (7,03; 10,81) Potvrzená objektivní odpověď (BICR) 177 (41,6 %) 112 (26,5 %) (95% CI) 36,9 (46,5) (22,4; 31,0) Rozdíl v ORR (95% CI) d 16,0 (9,8; 22,2) p-hodnota e,f < 0,0001 Kompletní odpověď (CR) 40 (9,4 %) 5 (1,2 %) Částečná odpověď (PR) 137 (32,2 %) 107 (25,4 %) Stabilní onemocnění (SD) 133 (31,3 %) 188 (44,5 %) Medián doby trvání odpovědi g Měsíce (rozmezí) NE (1,4 + -25,5 + ) 18,17 (1,3 + -23,6 + ) Medián doby do nástupu odpovědi Měsíce (rozmezí) 2,8 (0,9-11,3) 3,0 (0,6-15,0) Aktualizovaná analýza*minimální délka následného sledování: 60 měsíců Celkové přežití Případy 242 (57 %) 282 (67 %) Poměr rizik a 0,68 95% CI (0,58; 0,81) Medián (95% CI) 46,95 (35,35; 57,43) 26,64 (22,08; 33,54) Výskyt (95% CI) ve 24 měsících 66,3 (61,5; 70,6) 52,4 (47,4; 57,1) v 36 měsících 54,6 (49,7; 59,3) 43,7 (38,7; 48,5) ve 48 měsících 49,9 (44,9; 54,6) 35,8 (31,1; 40,5) v 60 měsících 43,0 (38,1; 47,7) 31,3 (26,8; 35,9) Přežití bez progrese Případy 245 (57,6 %) 253 (60,0 %) Poměr rizik a 0,73 95% CI (0,61; 0,87) Medián (95% CI) 11,6 (8,44; 16,63) 8,3 (7,03; 10,41) Potvrzená objektivní odpověď (BICR) 179 (42,1 %) 113 (26,8 %) (95% CI) (37,4; 47,0) (22,6; 31,3) Rozdíl v ORR (95% CI) d,e 16,2 (10,0; 22,5) Kompletní odpověď (CR) 48 (11,3 %) 9 (2,1 %) Částečná odpověď (PR) 131 (30,8 %) 104 (24,6 %) Stabilní onemocnění (SD) 131 (30,8 %) 187 (44,3 %) nivolumab +ipilimumab (n = 425) sunitinib (n = 422) Medián doby trvání odpovědi g Měsíce (rozmezí) NE (50,89-NE) 19,38 (15,38-25,10) Medián doby do nástupu odpovědi Měsíce (rozmezí) 2,8 (0,9-35,0) 3,1 (0,6-23,6) a Založeno na modelu stratifikovaných proporčních rizik. b Založeno na stratifikovaném log-rank testu. c p-hodnota je porovnána s alpha 0,002, aby se dosáhlo statistické významnosti. d Rozdíl zohledňuje podskupiny. e Založeno na stratifikovaném DerSimonian-Lairdově testu. f p-hodnota je porovnána s alpha 0,001, aby se dosáhlo statistické významnosti. g Vypočteno za použití Kaplanovy-Meierovy metody. h p-hodnota je porovnána s alpha 0,009, aby se dosáhlo statistické významnosti. „+“ označuje cenzorované sledování. NE = nelze stanovit * Deskriptivní analýza na základě data cut-off: 26/02/2021. Pravděpodobnost přežití Obrázek 8: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů se středním/vysokým rizikem (CA209214) – následné sledování v délce minimálně 60 měsíců Celkové přežití (v měsících) Počet subjektů v riziku Nivolumab + ipilimumab 425 372 332 306 270 241 220 207 196 181 163 79 2 0 Sunitinib 422 353 291 237 206 184 169 151 137 125 112 58 3 0 △ Nivolumab + ipilimumab (případy: 242/425), medián a 95,0% CI: 46,95 (35,35; 57,43) - - -- - - Sunitinib (případy: 282/422), medián a 95,0% CI: 26,64 (22,08; 33,54) Když všichni pacienti dosáhli minimální délky následného sledování 24 měsíců, byla provedena aktualizovaná deskriptivní analýza OS. V okamžiku této analýzy byl poměr rizik 0,66 (99,8 % CI 0,48-0,91) s 166/425 případy v rameni s kombinací a s 209/422 případy v rameni sunitinibu. U pacientů se středním/vysokým rizikem byl přínos u OS pozorován v rameni ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem ve srovnání se sunitinibem nezávisle na expresi PD-L1 na nádorových buňkách. Medián OS pro úroveň nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 % nebyl dosažen u ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem a v rameni sunitinibu byl 19,61 měsíce (HR = 0,52; 95% CI: 0,34; 0,78). U nádorové exprese PD-L1 < 1 % byl medián OS 34,7 měsíce u ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem a 32,2 měsíce v rameni sunitinibu (HR = 0,70; 95% CI: 0,54; 0,92). Ve studii CA209214 bylo také randomizováno 249 pacientů s příznivou mírou rizika podle kritérií IMDC k ipilimumabu s nivolumabem (n = 125) nebo sunitinibu (n = 124). Tito pacienti nebyli hodnoceni v rámci populace pro stanovení primární účinnosti. Při minimální 24měsíční době sledování dosáhlo OS u pacientů s příznivou mírou rizika dostávajících ipilimumab s nivolumabem proti skupině sunitinibu poměru rizik 1,13 (95% CI: 0,64; 1,99; p = 0,6710). S minimální délkou následného sledování 60 měsíců byl HR pro OS 0,94 (95% CI: 0,65; 1,37). Nejsou k dispozici žádné údaje o použití ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem v první linii u pacientů s RCC s pouze nesvětlobuněčnou histologií. Pacienti ve věku ≥ 75 let a starší představovali ve studii CA209214 8 % všech pacientů se středním nebo vysokým rizikem a kombinace ipilimumabu a nivolumabu vykazovala při následném sledování v minimální délce 17,5 měsíce numericky nižší účinek v OS (HR 0,97; 95% CI: 0,48-1,95) v této podskupině vzhledem k celkové populaci. Vzhledem k malé velikosti této podskupiny nelze z těchto údajů učinit konečné závěry. Léčba nemalobuněčného karcinomu plic v první linii Randomizovaná studie fáze 3 s ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem a 2 cykly chemoterapie na bázi platiny proti 4 cyklům chemoterapie na bázi platiny (CA2099LA) Bezpečnost a účinnost ipilimumabu v dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů v kombinaci s nivolumabem v dávce 360 mg každé 3 týdny a 2 cykly chemoterapie na bázi platiny byla hodnocena v randomizované otevřené studii fáze 3 (CA2099LA). Studie zahrnovala pacienty (18 let a starší) s histologicky potvrzeným neskvamózním nebo skvamózním NSCLC stadia IV nebo rekurentním NSCLC (podle klasifikace 7. Mezinárodní asociace pro studium rakoviny plic), ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1 a bez předchozí protinádorové léčby (včetně inhibitorů EGFR a ALK). Pacienti byli zařazeni bez ohledu na stav PD-L1 tumoru. Ze studie byli vyloučeni pacienti se senzitizujícími mutacemi EGFR nebo translokacemi ALK, aktivními (neléčenými) mozkovými metastázami, karcinomatózní meningitidou, aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotními stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami byli vhodní k zařazení, pokud se jejich neurologický nález vrátil do výchozího stavu alespoň 2 týdny před zařazením a zároveň neužívali kortikosteroidy buď vůbec nebo jen ve stabilní či snižující se dávce < 10 mg ekvivalentu prednisonu denně. Randomizace byla stratifikována podle histologie (skvamózní vs. neskvamózní), úrovně exprese PD-L1 (≥ 1 % vs < 1 %) a pohlaví (muži vs. ženy). Celkem 719 pacientů bylo randomizováno k užívání buď ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií na bázi platiny (n = 361) nebo chemoterapií na bázi platiny (n = 358). Pacienti v rameni ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií na bázi platiny dostávali ipilimumab v dávce 1 mg/kg podávaný intravenózně po dobu 30 minut každých 6 týdnů v kombinaci s nivolumabem v dávce 360 mg podávaným intravenózně po dobu 30 minut každé 3 týdny a chemoterapií na bázi platiny podávanou každé 3 týdny ve 2 cyklech. Pacienti v rameni s chemoterapií dostávali chemoterapii na bázi platiny podávanou každé 3 týdny ve 4 cyklech; neskvamózní pacienti mohli dostávat volitelnou udržovací léčbu pemetrexedem. Chemoterapie na bázi platiny sestávala z karboplatiny (AUC 5 nebo 6) a pemetrexedu v dávce 500 mg/m 2 nebo cisplatiny v dávce 75 mg/m 2 a pemetrexedu v dávce 500 mg/m 2 u neskvamózního NSCLC nebo karboplatiny (AUC 6) a paklitaxelu v dávce 200 mg/m 2 u skvamózního NSCLC. Léčba pokračovala do progrese onemocnění, rozvoje nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 24 měsíců. Léčba mohla pokračovat po progresi onemocnění, pokud byl pacient klinicky stabilní a léčba mu podle názoru zkoušejícího přinášela prospěch. Pacienti, kteří přerušili kombinovanou léčbu kvůli nežádoucímu účinku přičítanému ipilimumabu, mohli pokračovat v monoterapii nivolumabem. Hodnocení nádorové odpovědi bylo prováděno každých 6 týdnů po první dávce studijní léčby během prvních 12 měsíců a poté každých 12 týdnů, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo nebyla léčba ve studii ukončena. Výchozí charakteristiky byly ve studii CA2099LA obecně vyvážené ve všech léčebných skupinách. Medián věku byl 65 let (rozmezí: 26-86) s 51 % pacientů ve věku ≥ 65 let a 10 % ve věku ≥ 75 let. Většina pacientů byli běloši (89 %) a muži (70 %). Výchozí stav fyzické aktivity podle ECOG byl 0 (31 %) nebo 1 (68 %), 57 % pacientů bylo s PD-L1 ≥ 1 % a 37 % s PD-L1 < 1 %, 31 % mělo skvamózní a 69 % neskvamózní histologii, 17 % mělo mozkové metastázy a 86 % byli bývalí nebo současní kuřáci. Žádní pacienti nedostávali předchozí imunoterapii. Primárním měřítkem účinnosti ve studii CA2099LA bylo OS. Dalšími kritérii účinnosti bylo PFS, ORR a trvání odpovědi hodnocené podle BICR. Studie prokázala statisticky významný přínos v OS, PFS a ORR u pacientů randomizovaných k ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií na bázi platiny ve srovnání se samotnou chemoterapií na bázi platiny při předem specifikované průběžné analýze, v níž bylo hodnoceno 351 případů (87 % z plánovaného počtu případů pro konečnou analýzu). Minimální doba sledování u OS byla 8,1 měsíců. Výsledky účinnosti jsou uvedeny na obrázku 9 (aktualizovaná analýza OS s minimální dobou sledování 12,7 měsíce) a v tabulce 14 (primární analýza s minimální dobou sledování 8,1 měsíce). Aktualizovaná analýza účinnosti byla provedena, když všichni pacienti dosáhli minimální délky sledování 12,7 měsíce (viz obrázek 9). V době této analýzy byl poměr rizik u OS 0,66 (95% CI: 0,55; 0,80) a poměr rizik u PFS byl 0,68 (95% CI: 0,57; 0,82). Pravděpodobnost přežití Obrázek 9: Kaplanovy-Meierovy křivky OS (CA2099LA) Celkové přežití (v měsících) Počet subjektů s rizikem Nivolumab + ipilimumab + chemotherapie 361 326 292 250 227 153 86 33 10 1 0 Chemoterapie 358 319 260 208 166 116 67 26 11 0 0 △ Nivolumab+ipilimumab +chemoterapie (případy: 190/361), medián a 95% CI: 15,64 (13,93; 19,98) - - -- - - Chemoterapie (případy: 242/358), medián a 95% CI: 10,91 (9,46; 12,55) Tabulka    14:                    Výsledky   účinnosti   (CA2099LA) ipilimumab+ nivolumab + chemoterapie(n = 361) chemoterapie (n = 358) Celkové přežití Případy 156 (43,2 %) 195 (54,5 %) Poměr rizik (96,71% CI) a 0,69(0,55; 0,87) Stratifikovaná long-rank p-hodnota b 0,0006 Medián (měsíce) (95% CI) 14,1(13,24; 16,16) 10,7(9,46; 12,45) Výskyt (95% CI) v 6 měsících 80,9 (76,4; 84,6) 72,3 (67,4; 76,7) ipilimumab+ nivolumab + chemoterapie(n = 361) chemoterapie (n = 358) Přežití bez progrese Případy 232 (64,3 %) 249 (69,6 %) Poměr rizik (97,48% CI) a 0,70(0,57; 0,86) Stratifikovaná long-rank p-hodnota c 0,0001 Medián (měsíce) d (95% CI) 6,83(5,55; 7,66) 4,96(4,27; 5,55) Výskyt (95% CI) v 6 měsících 51,7 (46,2; 56,8) 35,9 (30,5; 41,3) Celková odpověď e 136 (37,7 %) 90 (25,1 %) (95% CI) (32,7; 42,9) (20,7; 30,0) Stratifikovaný CMH test: p-hodnota f 0,0003 Kompletní odpověď (CR) 7 (1,9 %) 3 (0,8 %) Částečná odpověď (PR) 129 (35,7 %) 87 (24,3 %) Trvání odpovědi Medián (měsíce) (95% CI) d 10,02(8,21; 13,01) 5,09(4,34; 7,00) % s trváním ≥ 6 měsíců g 74 41 a Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik. b p-hodnota je porovnávána s alokovanou hodnotou alfa 0,0329 pro tuto průběžnou analýzu c p-hodnota je porovnávána s alokovanou hodnotou alfa 0,0252 pro tuto průběžnou analýzu d Kaplanovo-Meierovo stanovení. e Podíl pacientů s kompletní nebo částečnou odpovědí; CI založena na Clopperově-Pearsonově metodě. f p-hodnota je porovnávána s alokovanou hodnotou alfa 0,025 pro tuto průběžnou analýzu. g Založeno na stanovení doby trvání odpovědi podle Kaplana-Meiera. CMH = Cochran-Mantel-Haenszel Následnou systémovou léčbu dostalo 28,8 % pacientů v rameni s kombinací a 41,1 % pacientů v rameni s chemoterapií. Následnou imunoterapii (včetně anti-PD-1, anti-PD-L1 a anti-CTLA4) dostalo 3,9 % pacientů v rameni s kombinací a 27,9 % pacientů v rameni s chemoterapií. V deskriptivní analýze podskupin vzhledem k chemoterapii byl ve studii CA2099LA prokázán přínos OS u pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií se skvamózní histologií (HR[95% CI] 0,65[0,46; 0,93], n = 227) a u pacientů s neskvamózní histologií (HR[95% CI] 0,72[0,55; 0,93], n = 492). Tabulka 15 shrnuje výsledky účinnosti podle nádorové exprese PD-L1 u OS, PFS a ORR v analýze předem specifikovaných podskupin. Tabulka 15: Výsledky účinnosti podle nádorové exprese PD-L1 (CA2099LA) ipilimumab+nivolumab+chemoterapie chemo-terapie ipilimumab+nivolumab+chemoterapie chemo-terapie ipilimumab+nivolumab+chemoterapie chemo-terapie ipilimumab+nivolumab+chemoterapie chemo-terapie PD-L1 < 1 % (n = 264) PD-L1 ≥ 1 % (n = 406) PD-L1 ≥ 1 % to 49 % (n = 233) PD-L1 ≥ 50 % (n = 173) OS poměr rizik (95% CI) a 0,65(0,46; 0,92) 0,67(0,51; 0,89) 0,69(0,48; 0,98) 0,64(0,41; 1,02) ipilimumab+nivolumab+chemoterapie chemo-terapie ipilimumab+nivolumab+chemoterapie chemo-terapie ipilimumab+nivolumab+chemoterapie chemo-terapie ipilimumab+nivolumab+chemoterapie chemo-terapie PD-L1 < 1 % (n = 264) PD-L1 ≥ 1 % (n = 406) PD-L1 ≥ 1 % to 49 % (n = 233) PD-L1 ≥ 50 % (n = 173) PFS poměr rizik(95% CI) a 0,77(0,57; 1,03) 0,67(0,53; 0,85) 0,71(0,52; 0,97) 0,59(0,40; 0,86) ORR % 31,1 20,9 41,9 27,6 37,8 24,5 48,7 30,9 a poměr rizik odvozen z Coxova modelu nestratifikovaných proporčních rizik. Do studie CA2099LA bylo zařazeno celkem 70 pacientů s NSCLC ve věku ≥ 75 let (37 pacientů v rameni ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií a 33 pacientů v rameni s chemoterapií). V příslušné podskupině byla pro ipilimumab v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií vs. chemoterapie pozorován HR 1,36 (95% CI: 0,74; 2,52) u OS a HR 1,12 (95% CI: 0,64; 1,96) u PFS. ORR byla 27,0 % v rameni ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií a 15,2 % v rameni s chemoterapií. Čtyřicet tři procent pacientů ve věku ≥ 75 let přerušilo léčbu ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií. Údaje o účinnosti a bezpečnosti ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií jsou u této populace pacientů omezené. V analýze podskupin byl u pacientů, kteří nikdy nekouřili, pozorován snížený přínos ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií ve srovnání s chemoterapií. Vzhledem k malému počtu pacientů však z těchto údajů nelze vyvodit žádné konečné závěry. Maligní mezoteliom pleury Randomizovaná studie fáze 3 s ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem proti chemoterapii (CA209743) Bezpečnost a účinnost ipilimumabu v dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů v kombinaci s nivolumabem v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny byly hodnoceny v randomizované otevřené studii fáze 3 (CA209743). Studie zahrnovala pacienty (18 let a starší) s histologicky potvrzeným a dříve neléčeným maligním pleurálním mezoteliomem epiteloidní nebo neepiteloidní histologie, ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1 a bez paliativní radioterapie do 14 dnů od první studie. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na stav PD-L1 tumoru. Pacienti s primitivním mezoteliomem peritonea, perikardu nebo obalu varlete (tunica vaginalis), pacienti s intersticiálním plicním onemocněním, aktivním autoimunitním onemocněním, zdravotním stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi a mozkovými metastázami (pokud nejsou po chirurgické resekci nebo léčeny stereotaxickou radioterapií a do 3 měsíců před zařazením do studie nedošlo k jejich dalšímu vývoji) byli ze studie vyloučeni. Randomizace byla stratifikována podle histologie (epiteloidní vs. sarkomatoidní nebo smíšené histologické subtypy) a pohlaví (muž vs. žena). Celkem 605 pacientů bylo randomizováno k užívání buď ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem (n = 303) nebo chemoterapie (n = 302). Pacienti v rameni ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem dostávali ipilimumab v dávce 1 mg/kg podávaný intravenózně infuzí po dobu 30 minut každých 6 týdnů v kombinaci s nivolumabem v dávce 3 mg/kg podávaným intravenózně infuzí po dobu 30 minut každé 2 týdny po dobu až 2 let. Pacienti v rameni s chemoterapií dostávali chemoterapii v délce až 6 cyklů (každý cyklus trval 21 dní). Chemoterapie sestávala z cisplatiny v dávce 75 mg/m 2 a pemetrexedu v dávce 500 mg/m 2 nebo karboplatiny (AUC 5) a pemetrexedu v dávce 500 mg/m 2 . Léčba pokračovala do progrese onemocnění, rozvoje nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 24 měsíců. Léčba mohla pokračovat po progresi onemocnění, pokud byl pacient klinicky stabilní a léčba mu podle názoru zkoušejícího přinášela prospěch. Pacienti, kteří přerušili kombinovanou léčbu kvůli nežádoucímu účinku přičítanému ipilimumabu, mohli pokračovat v monoterapii nivolumabem. Hodnocení nádorové odpovědi bylo prováděno každých 6 týdnů po první dávce studijní léčby během prvních 12 měsíců a poté každých 12 týdnů, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo nebyla léčba ve studii ukončena. Výchozí charakteristiky byly ve studii CA209743 obecně vyvážené ve všech léčebných skupinách. Medián věku byl 69 let (rozmezí: 25-89) se 72 % pacientů ve věku ≥ 65 let a 26 % ve věku ≥ 75 let. Většina pacientů byli běloši (85 %) a muži (77 %). Výchozí stav fyzické aktivity podle ECOG byl 0 (40 %) nebo 1 (60 %), 80 % pacientů bylo s PD-L1 ≥ 1 % a 20 % s PD-L1 < 1 %, 75 % mělo epiteloidní histologii a 25 % neepiteloidní histologii. Primárním měřítkem účinnosti ve studii CA209743 bylo OS. Klíčovými sekundárními cílovými parametry účinnosti byly PFS, ORR a doba trvání odpovědi hodnocené podle BICR s využitím modifikovaných kritérií podle RECIST pro pleurální mezoteliom. Deskriptivní analýzy pro tyto sekundární cílové parametry účinnosti jsou uvedeny v tabulce 16. Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných k ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem ve srovnání s chemoterapií při předem specifikované průběžné analýze, v níž bylo hodnoceno 419 případů (89 % z plánovaného počtu případů pro konečnou analýzu). Minimální doba sledování u OS byla 22 měsíců. Výsledky účinnosti jsou uvedeny na obrázku 10 a v tabulce 16. Pravděpodobnost přežití Obrázek 10: Kaplanovy-Meierovy křivky OS (CA209743) Celkové přežití (měsíce) Počet subjektů s rizikem Nivolumab + ipilimumab 303 273 251 226 200 173 143 124 101 65 30 11 2 0 Chemoterapie 302 268 233 190 162 136 113 95 62 38 20 11 1 0  Nivolumab+ipilimumab (případy: 200/303), medián a 95% CI: 18,07 (16,82; 21,45) - - -🞡- - - Chemoterapie (případy: 219/302), medián a 95% CI: 14,09 (12,45; 16,23) Tabulka   16:                        Výsledky      účinnosti(CA209743) ipilimumab + nivolumab (n = 303) chemoterapie (n = 302) Celkové přežití Případy 200 (66 %) 219 (73 %) Poměr rizik (96,6% CI) a 0,74(0,60; 0,91) Stratifikovaná long-rank p-hodnota b 0,002 Medián (měsíce) c (95% CI) 18,1(16,8; 21,5) 14,1(12,5; 16,2) Výskyt (95% CI) v 24 měsících c 41 % (35,1; 46,5) 27 % (21,9; 32,4) Přežití bez progrese Případy 218 (72 %) 209 (69 %) Poměr rizik (95% CI) a 1,0(0,82; 1,21) Medián (měsíce) c (95% CI) 6,8(5,6; 7,4) 7,2(6,9; 8,1) Celková odpověď 40 % 43 % (95% CI) (34,1; 45,4) (37,1; 48,5) Kompletní odpověď (CR) 1,7 % 0 Částečná odpověď (PR) 38 % 43 % Trvání odpovědi Medián (měsíce) c (95% CI) 11,0(8,1; 16,5) 6,7(5,3; 7,1) a Coxův model stratifikovaných proporčních rizik. b p-hodnota je pro tuto průběžnou analýzu porovnávána s alokovanou hodnotou alfa 0,0345. c Kaplanovo-Meierovo stanovení Následnou systémovou léčbu dostalo 44,2 % pacientů v rameni s kombinací a 40,7 % pacientů v rameni s chemoterapií. Následnou imunoterapii (včetně anti-PD-1, anti-PD-L1 a anti-CTLA-4) dostalo 3,3 % pacientů v rameni s kombinací a 20,2 % pacientů v rameni s chemoterapií. Tabulka 17 shrnuje výsledky účinnosti u OS, PFS a ORR podle histologie v analýze předem specifikovaných podskupin. Tabulka  17:      Výsledky  účinnosti  podle  histologie  (CA209743) Epiteloidní (n = 471) Neepiteloidní (n = 134) ipilimumab+nivolumab (n = 236) chemoterapie (n = 235) ipilimumab+nivolumab (n = 67) chemoterapie (n = 67) Celkové přežití Případy 157 164 43 55 Poměr rizik 0,85 0,46 (95% CI) a (0,68; 1,06) (0,31; 0,70) Medián (měsíce) 18,73 16,23 16,89 8,80 (95% CI) (17,05; 21,72) (14,09; 19,15) (11,83; 25,20) (7,62; 11,76) Výskyt (95% CI) ve 41,2 31,8 39,5 9,7 24 měsících (34,7; 47,6) (25,7; 38,1) (27,5; 51,2) (3,8; 18,9) Epiteloidní (n = 471) Neepiteloidní (n = 134) ipilimumab+nivolumab (n = 236) chemoterapie (n = 235) ipilimumab+nivolumab (n = 67) chemoterapie (n = 67) Přežití bez progrese Poměr rizik (95% CI) a 1,14(0,92; 1,41) 0,58(0,38; 0,90) Medián (měsíce) (95% CI) 6,18(5,49; 7,03) 7,66(7,03; 8,31) 8,31(3,84; 11,01) 5,59(5,13; 7,16) Celková odpověď 38,6 % 47,2 % 43,3 % 26,9 % (95% CI) b (32,3; 45,1) (40,7; 53,8) (31,2; 56,0) (16,8; 39,1) Trvání odpovědi 8,44 6,83 24,02 4,21 Medián (měsíce) (95% CI) c (7,16; 14,59) (5,59; 7,13) (8,31; N.A.) (2,79; 7,03) a Poměr rizik založen na Coxově modelu nestratifikovaných proporčních rizik. b Interval spolehlivosti založen na Clopperově-Pearsonově metodě c Medián stanoven podle Kaplanovy-Meierovy metody Tabulka 18 shrnuje výsledky účinnosti u OS, PFS a ORR podle výchozí nádorové exprese PD-L1 v analýze předem specifikovaných podskupin. Tabulka 18: Výsledky účinnosti podle nádorové exprese PD-L1 (CA209743) PD-L1 < 1 % (n = 135) PD-L1 ≥ 1 % (n = 451) ipilimumab+nivolumab (n = 57) chemoterapie (n = 78) ipilimumab+nivolumab (n = 232) chemoterapie (n = 219) Celkové přežití Případy 40 58 150 157 Poměr rizik 0,94 0,69 (95% CI) a (0,62; 1,40) (0,55; 0,87) Medián (měsíce) 17,3 16,5 18,0 13,3 (95% CI) b (10,1; 24,3) (13,4; 20,5) (16,8; 21,5) (11,6; 15,4) Výskyt (95% CI) ve 38,7 24,6 40,8 28,3 24 měsících (25,9; 51,3) (15,5; 35,0) (34,3; 47,2) (22,1; 34,7) Přežití bez progrese Poměr rizik 1,79 0,81 (95% CI) a (1,21; 2,64) (0,64; 1,01) Medián (měsíce) 4,1 8,3 7,0 7,1 (95% CI) b (2,7; 5,6) (7,0; 11,1) (5,8; 8,5) (6,2; 7,6) Celková odpověď 21,1 % 38,5 % 43,5 % 44,3 % (95% CI) c (11,4; 33,9) (27,7; 50,2) (37,1; 50,2) (37,6; 51,1) a Poměr rizik založen na Coxově modelu nestratifikovaných proporčních rizik. b Medián stanoven podle Kaplanovy-Meierovy metody. c Interval spolehlivosti založen na Clopperově-Pearsonově metodě. Do studie CA209743 bylo zařazeno celkem 157 pacientů s MPM ve věku ≥ 75 let (78 pacientů v rameni ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem a 79 pacientů v rameni s chemoterapií). Pro ipilimumab v kombinaci s nivolumabem vs. chemoterapie byl v této podskupině studie u OS pozorován HR 1,02 (95% CI: 0,70; 1,48). Byla prokázán vyšší výskyt závažných nežádoucích účinků a výskyt ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků u pacientů ve věku 75 let nebo starších ve srovnání se všemi ostatními pacienty, kteří dostávali ipilimumab v kombinaci s nivolumabem (viz bod 4.8 ). Avšak vzhledem k explorativnímu charakteru této analýzy podskupin nelze učinit z těchto údajů žádné konečné závěry. Kolorektální karcinom s dMMR nebo MSI-H Otevřená studie s nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem oproti chemoterapii u dosud neléčených pacientů s metastazujícím CRC s dMMR nebo MSI-H Bezpečnost a účinnost ipilimumabu v dávce 1 mg/kg v kombinaci s nivolumabem v dávce 240 mg každé 3 týdny, maximálně 4 dávky, a následně monoterapie nivolumabem v dávce 480 mg každé 4 týdny v první linii léčby neresekovatelného nebo metastazujícího CRC s potvrzeným statusem MSI-H nebo dMMR nádoru byly hodnoceny v randomizované, víceramenné, otevřené studii fáze 3 (CA2098HW). Léčebná ramena studie zahrnovala monoterapii nivolumabem, nivolumab v kombinaci s ipilimumabem nebo chemoterapii dle výběru zkoušejícího lékaře. Status MSI-H nebo dMMR nádoru byl stanoven v souladu s místními standardy pomocí testů PCR, NGS nebo IHC. Centrální hodnocení statusu MSI-H pomocí testu PCR (Idylla MSI) a statusu dMMR pomocí testu IHC (Omnis MMR) bylo provedeno retrospektivně na vzorcích nádorů pacientů použitých pro lokální stanovení statusu MSI-H/dMMR. Populaci pro stanovení primární účinnosti tvořili pacienti, u kterých byl jedním z centrálních testů potvrzen status MSI-H/dMMR. Ze studie byli vyloučeni pacienti s přítomností symptomatických mozkových metastáz, aktivním autoimunitním onemocněním, užívající systémové kortikosteroidy nebo imunosupresiva, nebo pacienti v minulosti léčení inhibitory kontrolních bodů. Randomizace byla stratifikována podle umístění nádoru (pravostranný vs. levostranný). Po progresi hodnocené BICR mohli pacienti randomizovaní do ramene s chemoterapií dostat kombinaci ipilimumab plus nivolumab. Do studie bylo randomizováno celkem 303 pacientů s dosud neléčeným metastazujícím onemocněním, z toho 202 pacientů k terapii nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a 101 pacientů k chemoterapii. Z nich 255 mělo centrálně potvrzený status MSI-H/dMMR, 171 v rameni s ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem a 84 v rameni s chemoterapií. Pacienti v rameni s ipilimumabem plus nivolumabem dostávali ipilimumab v dávce 1 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s nivolumabem v dávce 240 mg každé 3 týdny, maximálně 4 dávky, po nichž následovala monoterapie nivolumabem v dávce 480 mg každé 4 týdny. Pacienti v rameni s chemoterapií dostávali: mFOLFOX6 (oxaliplatina, leukovorin a fluoruracil) současně buď s bevacizumabem nebo cetuximabem, nebo bez nich: Oxaliplatina v dávce 85 mg/m 2 , leukovorin v dávce 400 mg/m 2 a fluoruracil jako bolus v dávce 400 mg/m 2 a následně fluoruracil v dávce 2 400 mg/m 2 po dobu 46 hodin každé 2 týdny. Bevacizumab v dávce 5 mg/kg nebo cetuximab v dávce 500 mg/m 2 podávaný před mFOLFOX6 každé 2 týdny; nebo FOLFIRI (irinotekan, leukovorin a fluoruracil) současně buď s bevacizumabem nebo cetuximabem, nebo bez nich: Irinotecan v dávce 180 mg/m 2 , leukovorin v dávce 400 mg/m 2 a fluoruracil jako bolus v dávce 400 mg/m 2 a fluoruracil v dávce 2 400 mg/m 2 po dobu 46 hodin každé 2 týdny. Bevacizumab v dávce 5 mg/kg nebo cetuximab v dávce 500 mg/m 2 podávaný před FOLFIRI každé 2 týdny. Léčba pokračovala do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 24 měsíců v případě ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem. Pacientům, kteří přerušili kombinovanou léčbu kvůli nežádoucímu účinku přičítanému ipilimumabu, bylo povoleno pokračovat v monoterapii nivolumabem. Hodnocení nádoru podle kritérií RECIST v1.1 se provádělo každých 6 týdnů po dobu prvních 24 týdnů, poté každých 8 týdnů až do 96. týdne, poté každých 16 týdnů až do 146. týdne a poté každých 24 týdnů. Základní charakteristiky všech randomizovaných pacientů dříve neléčených pro metastatické onemocnění byly následující: medián věku byl 63 let (rozmezí: 21 až 87 let), přičemž 46 % bylo ≥ 65 let a 18 % ≥ 75 let; 46 % tvořili muži a 86 % běloši. Výchozí výkonnostní stav podle ECOG byl 0 (54 %) a ≥ 1 (46 %); 68 % pacientů mělo pravostrannou lokalizaci nádoru a 32 % pacientů mělo levostrannou lokalizaci nádoru; a u 39 pacientů z 223 pacientů se známým stavem byl potvrzen Lynchův syndrom. Výchozí charakteristiky pacientů dříve neléčených pro metastazující onemocnění s centrálně potvrzenou MSI-H/dMMR se shodovaly s výchozími charakteristikami všech randomizovaných pacientů. Ze 101 pacientů randomizovaných k podávání chemoterapie dostalo 88 pacientů chemoterapii podle protokolu zahrnujícího režimy obsahující oxaliplatinu (58 %) a režimy obsahující irinotekan (42 %). Navíc 66 pacientů dostalo cílenou léčbu, buď bevacizumab (64 %), nebo cetuximab (11 %). Primárním parametrem účinnosti studie bylo PFS hodnocené BICR podle kritérií RECIST 1.1. Další parametry účinnosti zahrnovaly ORR hodnocenou BICR, OS a délku trvání odpovědi. Studie splnila primární cílový parametr v plánované průběžné analýze, která prokázala statisticky významné zlepšení PFS hodnoceného BICR u pacientů s centrálně potvrzenou MSI-H/dMMR v rameni s ipilimumabem a nivolumabem ve srovnání s ramenem s chemoterapií. Výsledky PFS hodnoceného BICR jsou uvedeny v tabulce 19 a na obrázku 11. V době této průběžné analýzy nebyly ostatní cílové parametry, včetně údajů z ramene s monoterapií nivolumabem, testovány z důvodu hierarchie testování. Tabulka 19: Výsledky účinnosti léčby první linie CRC s centrálně potvrzenou MSI-H/dMMR (CA2098HW) a ipilimumab + nivolumab (n = 171) chemoterapie (n = 84) Přežití bez progrese Případy 48 (28 %) 52 (62 %) Poměr rizik 0,21 95% CI (0,14; 0,32) p-hodnota b < 0,0001 Medián (95% CI) (měsíce) NR (38,4; NR) 5,9 (4,4; 7,8) a Medián doby sledování 31,5 měsíce (rozmezí: 6,1 až 48,4 měsíce). b Na základě dvoustranného stratifikovaného log-rank testu Pravděpodobnost přežití bez progrese Obrázek 11: Kaplanova-Meierova křivka pro PFS pacientů s CRC s centrálně potvrzenou MSI-H/dMMR v první linii (CA2098HW) Přežití bez progrese (měsíce) Počet pacientů v riziku Nivolumab + ipilimumab 171 144 132 122 108 95 92 77 64 53 42 37 22 10 9 1 0 Chemoterapie 84 53 29 20 10 6 5 5 3 2 0 0 0 0 0 0 0 🞡 Nivolumab + ipilimumab (příhody: 48/171), medián a 95% CI: N.A. (38,44; N.A.) - - -- - - Chemoterapie (příhody: 52/84), medián a 95% CI: 5,85 (4,37; 7,79) Otevřená studie nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem u pacientů s CRC s dMMR nebo MSI-H, kteří dříve dostávali kombinovanou chemoterapii na bázi fluorpyrimidinu Bezpečnost a účinnost ipilimumabu v dávce 1 mg/kg v kombinaci s nivolumabem v dávce 3 mg/kg v léčbě metastazujícího CRC s dMMR nebo MSI-H byla hodnocena v multicentrické, otevřené, jednoramenné studii fáze 2 (CA209142). Studie zahrnovala pacienty (18 let nebo starší) s lokálně stanoveným výskytem dMMR nebo MSI-H, u kterých došlo k progresi onemocnění během či po předchozí léčbě fluorpyrimidinem a oxaliplatinou nebo irinotekanem nebo tuto léčbu netolerovali. U pacientů, kteří podstoupili poslední předchozí léčbu jako adjuvantní, mělo dojít k progresi do 6 měsíců od ukončení této adjuvantní chemoterapie. Pacienti měli ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1 a byli zařazeni bez ohledu na stav PD-L1 v nádoru. Pacienti s aktivními mozkovými metastázami, aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi byli ze studie vyloučeni. Celkem 119 pacientů bylo léčeno ipilimumabem v dávce 1 mg/kg podávaným intravenózně po dobu 90 minut v kombinaci s nivolumabem v dávce 3 mg/kg podávaným intravenózně po dobu 60 minut každé 3 týdny ve 4 dávkách s následnou monoterapií nivolumabem v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny. Léčba pokračovala, dokud byl pozorován klinický přínos nebo dokud byla léčba tolerována. Hodnocení nádoru podle kritérií RECIST verze 1.1 bylo provedeno každých 6 týdnů během prvních 24 týdnů a dále každých 12 týdnů. Primárním měřítkem účinnosti byla ORR hodnocená zkoušejícím. Sekundárním měřítkem účinnosti byla ORR hodnocená podle BICR a míra kontroly onemocnění. Analýza ORR zahrnovala dobu trvání odpovědi a dobu do nástupu odpovědi. Explorativní měřítka účinnosti zahrnovala PFS a OS. Medián věku byl 58 let (rozmezí: 21-88), přičemž 32 % ≥ 65 let a 9 % ≥ 75 let, dále 59 % byli muži a 92 % běloši. Výchozí stav fyzické aktivity podle ECOG byl 0 (45 %) nebo 1 (55 %), 25 % pacientů mělo BRAF mutaci, 37 % mělo KRAS mutaci a u 12 % nebyla mutace známa. Ze 119 léčených pacientů bylo 109 po předchozí léčbě chemoterapií na bázi fluorpyrimidinu u metastazujícího onemocnění a 9 po adjuvantní léčbě. Před zařazením do studie ze 119 léčených pacientů dostávalo 118 (99 %) fluoruracil, 111 (93 %) oxaliplatinu a 87 (73 %) irinotekan jako součást předchozích terapií; 82 (69 %) bylo dříve léčeno fluorpyrimidinem, oxaliplatinou a irinotekanem. Dvacet tři procent, 36 %, 24 % a 16 % pacientů dostávalo 1, 2, 3 a 4 nebo více předchozích terapií a 29 % pacientů dostávalo inhibitor EGFR. Výsledky účinnosti (minimální doba sledování v délce 46,9 měsíce; medián sledování v délce 51,1 měsíce) jsou uvedeny v tabulce 20. Tabulka 20:    Výsledky účinnosti (CA209142) u pacientů s CRC s dMMR nebo MSI-H* ipilimumab + nivolumab (n = 119) Potvrzená objektivní odpověď, n (%) 77 (64,7) (95% CI) (55,4; 73,2) Kompletní odpověď (CR), n (%) 15 (12,6) Částečná odpověď (PR), n (%) 62 (52,1) Stabilní onemocnění (SD), n (%) 25 (21,0) Trvání odpovědi Medián (rozmezí) v měsících NR (1,4; 58,0+) Medián doby do nástupu odpovědi Měsíce (rozmezí) 2,8 (1,1; 37,1) *dle hodnocení zkoušejícího „ + “ označuje cenzorované sledování. NR = nedosaženo ORR hodnocená podle BICR byla 61,3 % (95% CI: 52,0; 70,1), včetně výskytu CR 20,2 % (95% CI: 13,4; 28,5), výskytu PR 41,2 % (95% CI: 32,2; 50,6) a výskytu stabilního onemocnění hlášeného u 22,7 % pacientů. Hodnocení podle BICR bylo obecně v souladu s hodnocením zkoušejícího. Potvrzené odpovědi byly pozorovány bez ohledu na stav mutace BRAF nebo KRAS a hladiny exprese PD-L1 v nádoru. Ze 119 pacientů bylo 11 (9,2 %) pacientů ≥ 75 let. Zkoušejícím hodnocená ORR u pacientů ≥ 75 let byla 45,5 % (95% CI: 16,7; 76,6). Skvamózní karcinom jícnu Randomizovaná studie fáze 3 hodnotící ipilimumab v kombinaci s nivolumabem vs. chemoterapie v první linii léčby (CA209648) Bezpečnost a účinnost ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem byly hodnoceny v randomizované, aktivně kontrolované, otevřené studii (CA209648) fáze 3. Do studie byli zařazeni dospělí pacienti (ve věku 18 let nebo starší) s dříve neléčeným neresekovatelným pokročilým rekurentním nebo metastazujícím skvamózním karcinomem jícnu (ESCC). Pacienti byli zařazeni bez ohledu na status nádorové exprese PD-L1; úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu. Požadavkem bylo, aby pacienti měli skvamózní karcinom jícnu nebo skvamózní adenokarcinom jícnu, bez záměru chemoradiační a/nebo chirurgické léčby. Předchozí adjuvantní, neoadjuvantní nebo definitivní chemoterapie, radioterapie nebo chemoradioterapie byla povolena, pokud byla součástí režimu podaného s léčebným záměrem před zařazením do studie. Pacienti, kteří měli výchozí skóre fyzické výkonnosti ≥ 2, symptomatické mozkové metastázy, aktivní autoimunitní onemocnění, užívali systémové kortikosteroidy nebo imunosupresiva nebo pacienti s vysokým rizikem krvácení nebo píštělí v důsledku zjevné invaze nádoru do orgánů v okolí nádoru jícnu, byli ze studie vyřazeni. Randomizace byla stratifikována na základě statusu PD-L1 na nádorových buňkách (≥ 1 % vs. < 1 % nebo neznámý), regionu (jižní Asie vs. zbytek Asie vs. zbytek světa), stavu fyzické výkonnosti podle ECOG (0 vs. 1) a počtu orgánů s metastázami (≤ 1 vs. ≥ 2). Celkem 649 pacientů bylo randomizováno buď k ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem (n = 325) nebo k chemoterapii (n = 324). Z nich 315 pacientů mělo úroveň nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 %, 158 bylo v rameni ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem a 157 v rameni s chemoterapií. Pacienti v rameni s ipilimumabem a nivolumabem dostávali ipilimumab v dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů v kombinaci s nivolumabem v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny. Pacienti v rameni s chemoterapií dostávali fluoruracil v dávce 800 mg/m 2 /den intravenózně ve dnech 1 až 5 (po dobu 5 dnů) a cisplatinu v dávce 80 mg/m 2 intravenózně v den 1 (4týdenního cyklu). Léčba pokračovala do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 24 měsíců. Pacientům, kteří přerušili kombinovanou léčbu z důvodu nežádoucích účinků připisovaných ipilimumabu, bylo umožněno pokračovat v léčbě nivolumabem v monoterapii. Charakteristiky při vstupu do studie byly obecně vyvážené napříč léčebnými skupinami. U pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 % byl medián věku 63 let (rozmezí: 26-85), 8,2 % bylo ve věku ≥ 75 let, 81,8 % byli muži, 73,1 % byli Asiaté a 23,3 % byli běloši. Pacienti měli histologicky potvrzený skvamózní karcinom (98,9 %) nebo adenoskvamózní karcinom (1,1 %) jícnu. Počáteční ECOG skóre fyzické výkonnosti bylo 0 (45,2 %) nebo 1 (54,8 %). Primárním měřítkem účinnosti bylo PFS (podle BICR) a OS u pacientů s expresí PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 1 %. Sekundární cílové parametry podle předem specifikované hierarchie testování zahrnovaly OS, PFS (podle BICR) a ORR (podle BICR) u všech randomizovaných pacientů. Hodnocení léčby bylo prováděno podle RECIST verze 1.1 každých 6 týdnů až do týdne 48 včetně a poté každých 12 týdnů. V primární předem specifikované analýze s minimálním sledováním v délce 13,1 měsíce studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 %. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 21. Tabulka 21: Výsledky účinnosti u pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 % (CA209648) ipilimumab + nivolumab (n = 158) chemoterapie a (n = 157) Celkové přežití Případy 106 (67,1 %) 121 (77,1 %) Poměr rizik (98,6% CI) b 0,64 (0,46; 0,90) p-hodnota c 0,0010 Medián (95% CI) (měsíce) d 13,70 (11,24; 17,02) 9,07 (7,69; 9,95) Výskyt (95% CI) ve 12 měsících d 57,1 (49,0; 64,4) 37,1 (29,2; 44,9) Přežití bez progrese e Případy 123 (77,8 %) 100 (63,7 %) Poměr rizik (98,5% CI) b 1,02 (0,73; 1,43) p-hodnota c 0,8958 Medián (95% CI) (měsíce) d 4,04 (2,40; 4,93) 4,44 (2,89; 5,82) Výskyt (95% CI) ve 12 měsících d 26,4 (19,5; 33,9) 10,5 (4,7; 18,8) Celkový výskyt odpovědí, n (%) e 56 (35,4) 31 (19,7) (95% CI) (28,0; 43,4) (13,8; 26,8) Kompletní odpověď 28 (17,7) 8 (5,1) Částečná odpověď 28 (17,7) 23 (14,6) ipilimumab + nivolumab (n = 158) chemoterapie a (n = 157) Trvání odpovědi e Medián (95% CI) (měsíce) d 11,83 (7,10; 27,43) 5,68 (4,40; 8,67) Rozmezí 1,4 + ; 34,5 + 1,4 + ; 31,8 + a Fluoruracil a cisplatina. b Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik. c Založeno na stratifikovaném 2stranném log-rank testu. d Založeno na Kaplanově-Meierově stanovení. e Potvrzeno pomocí BICR. V aktualizované deskriptivní analýze s minimálním sledováním v délce 20 měsíců byla zlepšení OS konzistentní s primární analýzou. Medián OS byl 13,70 měsíce (95% CI: 11,24; 17,41) pro ipilimumab a nivolumab vs. 9,07 měsíce (95% CI: 7,69; 10,02) pro chemoterapii (HR = 0,63; 95% CI: 0,49; 0,82). Medián PFS byl 4,04 měsíce (95% CI: 2,40; 4,93) pro ipilimumab a nivolumab vs. 4,44 měsíce (95% CI: 2,89; 5,82) pro chemoterapii (HR = 1,02; 95% CI: 0,77; 1,34). ORR byl 35,4 % (95% CI: 28,0; 43,4) pro ipilimumab a nivolumab vs. 19,7 % (95% CI: 13,8; 26,8) pro chemoterapii. Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS s minimálním sledováním v délce 20 měsíců jsou uvedeny na obrázku 12. Pravděpodobnost přežití Obrázek 12: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 % (CA209648) Celkové přežití (měsíce) Počet pacientů v riziku Nivolumab + ipilimumab 158 136 116 98 89 72 63 55 43 31 20 16 10 9 4 2 0 Chemoterapie 157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0 0  Nivolumab + ipilimumab (případy: 119/158), medián a 95% CI: 13,70 (11,24; 17,41) - - -🞡- - - Chemoterapie (případy: 130/157), medián a 95% CI: 9.,07 (7,69; 10,02) Založeno na data cut-off: 23/08/2021, minimální sledování 20 měsíců Hepatocelulární karcinom Bezpečnost a účinnost ipilimumabu v dávce 3 mg/kg v kombinaci s nivolumabem v dávce 1 mg/kg každé 3 týdny, maximálně 4 dávky, a následně monoterapie nivolumabem v dávce 480 mg každé týdny v první linii léčby neresekovatelného nebo pokročilého hepatocelulárního karcinomu (HCC) byly hodnoceny v randomizované, aktivně kontrolované, otevřené studii fáze 3 (CA2099DW). Do studie byli zařazeni dospělí pacienti (ve věku 18 let nebo starší) s histologicky potvrzeným HCC s jaterní funkcí klasifikovanou třídy A dle Childa a Pugha, se skóre fyzické aktivity dle ECOG 0 nebo 1 a bez předchozí systémové terapie pokročilého onemocnění. Ezofagogastroduodenoskopie nebyla před zařazením do studie povinná. Do studie byli zařazeni dospělí, jejichž onemocnění nebylo vhodné k chirurgické a/nebo lokoregionální terapii nebo u nichž po těchto terapiích došlo k progresi onemocnění. Předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní systémová terapie byla povolena. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami, po předchozí transplantaci jater, s anamnézou hepatální encefalopatie (během 12 měsíců před randomizací), s klinicky významným ascitem, se zdravotním stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi, s infekcí HIV nebo aktivní koinfekcí virem hepatitidy B (HBV) a virem hepatitidy C (HCV) nebo HBV a virem hepatitidy D (HDV) byli ze studie vyloučeni. Randomizace byla stratifikována podle etiologie (HBV vs. HCV vs. nevirální), makrovaskulární invaze a/nebo extrahepatálního rozšíření (přítomno nebo nepřítomno) a hladin alfa-fetoproteinu (≥ 400 nebo < 400 ng/ml). Celkem 668 pacientů bylo randomizováno k léčbě ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem (n = 335) nebo lenvatinibem či sorafenibem (n = 333) podle volby zkoušejícího. V rameni s volbou zkoušejícího dostalo 85 % léčených pacientů lenvatinib a 15 % sorafenib. Pacienti v rameni s ipilimumabem a nivolumabem dostávali ipilimumab v dávce 3 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s nivolumabem v dávce 1 mg/kg každé 3 týdny, maximálně až 4 dávky, po nichž následovala monoterapie nivolumabem v dávce 480 mg každé 4 týdny. Pacienti v rameni s volbou zkoušejícího dostávali buď lenvatinib v dávce 8 mg perorálně denně (při tělesné hmotnosti < 60 kg), nebo 12 mg perorálně denně (při tělesné hmotnosti ≥ 60 kg), nebo sorafenib v dávce 400 mg perorálně dvakrát denně. Léčba pokračovala do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity, nebo po dobu až 24 měsíců. Pacientům, kteří přerušili kombinovanou léčbu kvůli nežádoucímu účinku přičítanému ipilimumabu, bylo povoleno pokračovat v monoterapii nivolumabem. Hodnocení nádoru bylo provedeno při vstupu do studie, v 9. a 16. týdnu po randomizaci, poté každých 8 týdnů až do 48. týdne a následně každých 12 týdnů až do progrese onemocnění, ukončení léčby nebo zahájení následné terapie. Charakteristiky při vstupu do studie byly u léčebných skupin obecně vyvážené. Medián věku byl 66 let (rozmezí: 20 až 89), 53 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let, 16 % ve věku ≥ 75 let, 53 % pacientů byli běloši, 44 % Asijci, 2,2 % černoši a 82 % pacientů byli muži. Počáteční ECOG skóre fyzické aktivity bylo 0 (71 %) nebo 1 (29 %). Třicet čtyři procent (34 %) pacientů mělo infekci HBV, 28 % mělo infekci HCV a 36 % nemělo žádné známky infekce HBV ani HCV. Devatenáct procent (19 %) pacientů mělo poškození jater alkoholem a 11 % mělo nealkoholickou steatózu jater. Většina pacientů měla při vstupu do studie onemocnění BCLC stadia C (73 %), 19 % mělo stadium B a 6 % mělo stadium A. Pacienti se skóre 5 dle Childa a Pugha tvořili 77 %, skóre 6 tvořilo 20 % a skóre ≥ 7 tvořilo 3 %. Celkem 54 % pacientů mělo extrahepatální rozšíření; 25 % mělo makrovaskulární invazi a 33 % mělo hladiny AFP ≥ 400 µg/l. Studie prokázala statisticky významný přínos v OS a ORR u pacientů randomizovaných k ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem ve srovnání s lenvatinibem nebo sorafenibem podle volby zkoušejícího. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 22 a na obrázku 13. Tabulka 22: Výsledky účinnosti léčby v první linii HCC (CA2099DW) a ipilimumab + nivolumab (n = 335) lenvatinib nebo sorafenib (n = 333) Celkové přežití Případy 194 (58 %) 228 (68 %) Medián (měsíce) (95% CI) 23,7(18,8; 29,4) 20,6(17,5; 22,5) Poměr rizik (95% CI) b 0,79 (0,65; 0,96) p-hodnota c 0,0180 Celková četnost odpovědí, n (%) d 121 (36,1) 44 (13,2) (95% CI) (31,0; 41,5) (9,8; 17,3) p-hodnota e < 0,0001 Kompletní odpověď (%) 23 (6,9) 6 (1,8) Částečná odpověď (%) 98 (29,3) 38 (11,4) Doba trvání odpovědi (měsíce) d Medián (95% CI) 30,4(21,2; N.A.) 12,9(10,2; 31,2) a Minimální následné sledování 26,8 měsíce. Medián doby následného sledování 35,2 měsíce. b Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik. c Založeno na stratifikovaném oboustranném log-rank testu. Hranice pro statistickou významnost: p-hodnota ≤ 0,0257. d Hodnoceno podle BICR s využitím RECIST 1.1. e Založeno na stratifikovaném oboustranném Cochranově-Mantelově-Haenszelově testu. Hranice pro statistickou významnost: p-hodnota ≤ 0,025. Pravděpodobnost celkového přežití Obrázek 13: Kaplanova-Meierova křivka OS v první linii u pacientů s HCC (CA2099DW) Celkové přežití (měsíce) Počet pacientů v riziku Nivolumab + ipilimumab 335 300 264 239 220 206 179 162 150 137 104 71 42 24 11 8 0 0 Volba zkoušejícího 333 310 280 245 216 194 164 144 116 106 76 44 34 20 4 3 1 0 ––+–––– Nivolumab + ipilimumab (případy: 194/335), medián a 95% CI: 23,66 (18,33; 29,44) - - -+- - - Lenvatinib nebo sorafenib (případy: 228/333), medián a 95% CI: 20,63 (17,48; 22,54) Pediatrická populace Ipilimumab v monoterapii Studie CA184070 byla multicentrická otevřená studie fáze 1 s eskalací dávky ipilimumabu u pediatrických pacientů ve věku ≥ 1 rok až ≤ 21 let s měřitelným/hodnotitelným, neléčitelným, recidivujícím nebo rezistentním solidním maligním nádorem bez léčebné možnosti standardní terapií. Studie zahrnovala 13 pacientů ve věku < 12 let a 20 pacientů ve věku ≥ 12 let. Ipilimumab byl podáván každé 3 týdny ve 4 dávkách a dále každých 12 týdnů, pokud se neprojevila dávku omezující toxicita (DLT) a progrese onemocnění. Primárním cílovým parametrem byla bezpečnost a farmakokinetika (PK). Z pacientů ve věku 12 let s pokročilým melanomem byl ipilimumab v dávce 5 mg/kg podáván 3 pacientům a ipilimumab v dávce 10 mg/kg 2 pacientům. U dvou pacientů s ipilimumabem v dávce 5 mg/kg bylo dosaženo stabilního onemocnění, v jednom případě s trváním > 22 měsíců. Studie CA184178 byla nerandomizovaná multicentrická otevřená studie fáze 2 u dospívajících pacientů ve věku od 12 do < 18 let s neresekovatelným maligním melanomem stádia III nebo IV po předchozí léčbě nebo bez ní. Ipilimumab byl podáván každé 3 týdny ve 4 dávkách. Primární cílový parametr účinnosti byl výskyt 1letého přežití. Sekundární cílové parametry účinnosti výskyt nejlepší celkové odpovědi (BORR), stabilní onemocnění (SD), výskyt kontroly onemocnění (DCR) a přežití bez progrese (PFS) vycházejí z kritérií WHO a byly určeny podle hodnocení zkoušejícího. Hodnotilo se i celkové přežití (OS). Hodnocení nádorové odpovědi bylo provedeno v týdnu 12. Všichni pacienti byli sledováni alespoň 1 rok. Ipilimumab v dávce 3 mg/kg byl podáván čtyřem pacientům a ipilimumab v dávce 10 mg/kg byl podáván osmi pacientům. Většina pacientů byli muži (58 %) a běloši (92 %). Medián věku byl 15 let. U jednoho pacienta s ipilimumabem v dávce 3 mg/kg bylo dosaženo stabilního onemocnění po dobu 260 dní a u jednoho s ipilimumabem v dávce 10 mg/kg po dobu přibližně 14 měsíců. Dva pacienti léčení ipilimumabem v dávce 10 mg/kg měli částečnou odpověď, v jednom případě trvala déle než 1 rok. Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 23. Tabulka 23: Výsledky účinnosti v CA184178 Ipilimumab 3 mg/kgn = 4 Ipilimumab 10 mg/kgn = 8 OS v 1 roce (%) (95% CI) 75 % (12,8; 96,1) 62,5 % (22,9; 86,1) BORR (%) (95% CI) 0 % (0; 60,2) 25 % (3,2; 65,1) SD (n/N) a 1/4 1/8 DCR (%) (95% CI) 25 % (0,6; 80,6) 37,5 % (8,5; 75,5) Medián PFS (měsíce) (95% CI) 2,6 (2,3; 8,5) 2,9 (0,7; NE a ) Medián OS (měsíce) (95% CI) 18,2 (8,9; 18,2) nedosažen (5,2; NE) a NE = nelze stanovit Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem Studie CA209070 byla otevřená, jednoramenná studie fáze 1/2 pro potvrzení dávky a rozšíření dávky zkoumající nivolumab jako samostatný přípravek a v kombinaci s ipilimumabem u pediatrických a mladých dospělých pacientů s recidivujícími nebo refrakterními solidními nebo hematologickými nádory, včetně neuroblastomu, osteosarkomu, rhabdomyosarkomu, Ewingova sarkomu, pokročilého melanomu, cHL a nehodgkinského lymfomu (non-Hodgkin lymphoma, NHL). Ze 126 léčených pacientů bylo 97 pediatrických pacientů ve věku od 12 měsíců do < 18 let. Z 97 pediatrických pacientů bylo 64 léčeno nivolumabem v monoterapii (3 mg/kg podávané intravenózně po dobu 60 minut každé 2 týdny) a 33 pacientů bylo léčeno ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem (nivolumab 1 mg/kg nebo 3 mg/kg podávané intravenózně po dobu 60 minut v kombinaci s ipilimumabem 1 mg/kg podávaným intravenózně po dobu 90 minut každé 3 týdny po dobu prvních 4 dávek, poté nivolumab 3 mg/kg jako monoterapie každé 2 týdny). Pacienti dostávali buď nivolumab v monoterapii s mediánem 2 dávek (rozmezí: 1; 89), nebo ipilimumab v kombinaci s nivolumabem s mediánem 2 dávek (rozmezí: 1; 24). Hlavními primárními cílovými parametry byly bezpečnost, snášenlivost a protinádorová aktivita hodnocená pomocí deskriptivní analýzy ORR a OS. Mezi 64 pediatrickými pacienty léčenými nivolumabem v monoterapii bylo 60 pacientů s hodnotitelnou odpovědí (melanom n = 1, solidní nádory n = 47 a hematologické nádory n = 12). U 48 pediatrických pacientů s melanomem nebo solidními nádory, u kterých bylo možné hodnotit odpověď, nebyla pozorována žádná objektivní odpověď. U 12 pediatrických pacientů s hematologickými nádory s hodnotitelnou odpovědí byla ORR 25,0 % (95% CI: 5,5; 57,2), včetně 1 kompletní odpovědi u cHL a 2 částečných odpovědí, jedné u cHL a druhé u NHL. V deskriptivních analýzách 64 pediatrických pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl medián OS 6,67 měsíce (95% CI: 5,98; NA); 6,14 měsíce (95% CI: 5,39; 24,67) u pacientů s melanomem nebo solidními nádory a nebyl dosažen u pacientů s hematologickými nádory. U 30 pediatrických pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem (pouze solidní nádory jiné než melanom), u kterých bylo možné hodnotit odpověď, nebyla pozorována žádná objektivní odpověď. U 33 pediatrických pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem byl v deskriptivní analýze medián OS 8,25 měsíce (95% CI: 5,45; 16,95). Studie CA209908 byla otevřená klinická studie fáze 1b/2 se sekvenčními rameny hodnotící nivolumab v monoterapii a ipilimumab v kombinaci s nivolumabem u pediatrických pacientů a mladých dospělých s primárními nádory CNS s vysokým stupněm malignity, včetně difúzního vnitřního pontinního gliomu (DIPG), gliomů s vysokým stupněm malignity, meduloblastomu, ependymomu a dalších rekurentních podtypů nádorů CNS s vysokým stupněm malignity (např. pineoblastom, atypický teratoidní rhabdoidní tumor a embryonální nádory CNS). Ze 151 pediatrických pacientů (ve věku od ≥ 6 měsíců do < 18 let) zařazených do studie bylo 77 léčeno nivolumabem v monoterapii (3 mg/kg každé 2 týdny) a 74 bylo léčeno ipilimumabem v dávce 1 mg/kg v kombinaci s nivolumabem v dávce 3 mg/kg každé 3 týdny u prvních 4 dávek, následováno nivolumabem v monoterapii v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny. Primárními kritérii účinnosti byly OS v kohortě DIPG a PFS hodnocené zkoušejícím na základě kritérií RANO u všech ostatních typů nádorů. Medián OS v kohortě DIPG byl 10,97 měsíce (80% CI: 9,92; 12,16) u pacientů léčených nivolumabem v monoterapii a 10,50 měsíce (80% CI: 9,10; 12,32) u pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem. U všech ostatních studovaných typů nádorů CNS u pediatrických pacientů se medián PFS pohyboval v rozmezí od 1,23 do 2,35 měsíce u pacientů léčených nivolumabem v monoterapii a od 1,45 do 3,09 měsíce u pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem. Ve studii nebyly pozorovány žádné objektivní odpovědi s výjimkou jednoho pacienta s ependymomem léčeného nivolumabem v monoterapii, který měl částečnou odpověď. Výsledky u OS, PFS a ORR pozorované ve studii CA209908 nenaznačují klinicky významný přínos ve srovnání s tím, co lze u těchto populací pacientů očekávat.