HIROBRIZ BREEZHALER 150MCG Prášek k inhalaci v tvrdé tobolce

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky k léčbě obstrukčních chorob dýchacích cest, selektivní agonisté beta2-adrenergních receptorů, ATC kód: R03AC18 Mechanismus účinku Farmakologické účinky beta2-adrenergních agonistů se alespoň zčásti připisují stimulaci nitrobuněčné adenylcyklázy, enzymu, který katalyzuje konverzi adenosin trifosfátu (ATP) na cyklický 3’, 5’-adenosin monofosfát (cyklický monofosfát).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Zvýšené hladiny cyklického AMP působí relaxaci bronchiální hladké svaloviny. In vitro studie ukázaly, že indakaterol, beta2-adrenergní agonista s dlouhodobým účinkem, vykazuje více než 24krát větší agonistickou aktivitu vůči beta2-receptorům v porovnání s beta1-receptory a 20krát větší agonistickou aktivitu v porovnání s beta3-receptory. Pokud je inhalován, působí indakaterol lokálně v plicích jako bronchodilatans. Indakaterol je částečný agonista humánních beta2-adrenergních receptorů účinkující v nanomolárním množství. Na izolovaném lidském bronchu vykazuje indakaterol rychlý nástup a dlouhé trvání účinku. Ačkoliv jsou beta2-receptory predominantní v bronchiální hladké svalovině a beta1-receptory jsou predominantní v lidském srdci, beta2-adrenergní receptory se vyskytují i v lidském srdci a představují 10 až 50 % celkového množství adrenergních receptorů. Přesná funkce beta2-adrenergních receptorů v srdci není známa, nicméně jejich přítomnost zvyšuje pravděpodobnost, že i vysoce selektivní beta2-adrenergní agonisté mohou působit na srdce. Farmakodynamické účinky Přípravek Hirobriz Breezhaler podávaný jednou denně v dávkách 150 a 300 mikrogramů poskytoval po dobu 24 hodin konzistentně klinicky významné zlepšení funkce plic (měřeno jako usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu - FEV1) napříč řadou klinických studií farmakodynamiky a účinnosti. Rychlý nástup účinku během 5 minut po inhalaci, s nárůstem FEV1 o 110 až 160 ml oproti výchozím hodnotám, byl srovnatelný s účinkem krátkodobě působícího beta2-agonisty salbutamolu v dávce 200 mikrogramů a statisticky významně rychlejší v porovnání s kombinací salmeterol/flutikazon 50/500 mikrogramů. Průměrné zlepšení FEV1 v ustáleném stavu činilo v porovnání s výchozími hodnotami 250 až 330 ml. Bronchodilatační účinek nezávisel na době podání (ráno nebo večer). Přípravek Hirobriz Breezhaler snižoval plicní hyperinflaci, což znamenalo zvýšenou inspirační kapacitu při fyzické námaze a v klidu v porovnání s placebem. Účinky na elektrofyziologii srdce Dvojitě zaslepená, placebem a aktivním komparátorem (moxifloxacin) kontrolovaná studie o délce 14 dnů prokázala u 404 zdravých dobrovolníků nejvyšší průměrné (90% interval spolehlivosti) prodloužení QTcF intervalu (v milisekundách) o 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) a 3,34 (0,86; 5,82) po opakovaných dávkách 150 mikrogramů, 300 mikrogramů, resp. 600 mikrogramů. V rozmezí hodnocených dávek nebyl prokázán vztah mezi koncentrací a změnou QTc. V 26týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III s 605 pacienty s CHOPN nebyl prokázán klinicky významný rozdíl v rozvoji arytmických příhod monitorovaných po dobu 24 hodin na začátku léčby a až třikrát během 26 týdnů léčby mezi pacienty léčenými doporučenými dávkami přípravku Hirobriz Breezhaler a pacienty s placebem nebo léčenými tiotropiem. Klinická účinnost a bezpečnost Program klinického vývoje zahrnoval jednu 12týdenní, dvě šestiměsíční (z nichž jedna byla kvůli vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti prodloužena na jeden rok) a jednu roční randomizovanou kontrolovanou studii u pacientů s klinickou diagnózou CHOPN. Tyto studie zahrnovaly parametry funkce plic a ukazatele zdravotního stavu jako dušnost, exacerbace a kvalita života odvíjející se od zdravotního stavu. Funkce plic Přípravek Hirobriz Breezhaler podávaný jednou denně v dávkách 150 mikrogramů a 300 mikrogramů vykazoval klinicky významné zlepšení funkce plic. Co se týče primárního cílového parametru (24hodinová trough FEV1) po 12 týdnech, dávka 150 mikrogramů vyvolala v porovnání s placebem jeho nárůst o 130 až 180 ml (p<0,001) a nárůst o 60 ml v porovnání se salmeterolem 50 mikrogramů dvakrát denně (p<0,001). Dávka 300 mikrogramů vyvolala v porovnání s placebem nárůst o 170 až 180 ml (p<0,001) a nárůst o 100 ml v porovnání s formoterolem 12 mikrogramů dvakrát denně (p<0,001). Obě dávky vyvolaly nárůst o 40 až 50 ml v porovnání s tiotropiem 18 mikrogramů jednou denně podaným v otevřené části studie (150 mikrogramů, p=0,004; 300 mikrogramů, p=0,01). 24hodinový bronchodilatační účinek přípravku Hirobriz Breezhaler přetrvával od první dávky po celou dobu roční léčby bez známek ztráty účinnosti (tachyfylaxe). Symptomatický prospěch Obě dávky prokázaly statisticky významné zlepšení úlevy od příznaků v případě dušnosti a zdravotního stavu (hodnoceného prostřednictvím indexu přechodné dušnosti [TDI], případně Dotazníku kvality života Nemocnice Sv. Jiří [SGRQ]). Síla odpovědi byla obecně větší než u aktivního komparátoru (tabulka 2).Navíc pacienti léčení přípravkem Hirobriz Breezhaler vyžadovali významně méně úlevové medikace, v porovnání s placebem měli více dní, kdy úlevové medikace nebylo vůbec zapotřebí a měli významně zvýšené procento dní bez denních příznaků. Souhrná analýza účinnosti 6měsíční léčby prokázala, že podíl exacerbací CHOPN byl statisticky významně nižší než u placeba. Porovnání léčby s placebem ukázalo poměr podílů 0,68 (95% interval spolehlivosti [0,47; 0,98]; p-hodnota 0,036) a 0,74 (95% interval spolehlivosti [0,56; 0,96]; p-hodnota 0,026) u 150 mikrogramů, respektive 300 mikrogramů. S léčbou osob afrického původu jsou omezené zkušenosti. Tabulka 2 Symptomatická úleva po 6 měsících trvání léčby Léčebná dávka (mikrogramů) Indakaterol 150jednoudenně Indakaterol 300jednoudenně Tiotropium 18jednoudenně Salmeterol 50dvakrátdenně Formoterol 12dvakrátdenně Placebo Procento pacientů s dosaženým MCID TDI † 57 a 62 b 71 b 59 c 57 b 54 a 54 c 45 a 47 b 41 c Procento pacientů s dosaženým MCID SGRQ † 53 a 58 b 53 b 55 c 47 b 49 a 51 c 38 a 46 b 40 c Snížení počtu dávek/dní úlevové medikacev porovnání s výchozími hodnotami 1,3 a 1,5 b 1,6 b 1,0 b 1,2 a n/e 0,3 a 0,4 b Procento dní bez použití úlevové medikace 60 a 57 b 58 b 46 b 55 a n/e 42 a 42 b Design studie a : indakaterol 150 mikrogramů, salmeterol a placebo; b : indakaterol 150 a 300 mikrogramů,tiotropium a placebo; c : indakaterol 300 mikrogramů, formoterol a placebo† MCID = minimální klinicky významná změna (změna TDI ≥1 bod, změna SGRQ ≥4 body) n/e= po 6 měsících nehodnoceno Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Hirobriz Breezhaler u všech podskupin pediatrické populace s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).