LIVTENCITY 200MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AX10. Mechanismus účinku Maribavir je kompetitivní inhibitor proteinkinázy UL97. K inhibici UL97 dochází ve fázi replikace virové DNA. Inhibice serin/threonin kinázy UL97 je realizována kompetitivní inhibicí vazby ATP na vazebné místo pro ATP kinázy, aniž by byl ovlivněn proces zrání konkatemeru. Deaktivace fosfotransferázy vede k inhibici replikace a maturace CMV DNA, enkapsidaci CMV DNA a výstupu CMV DNA z jádra. Antivirová aktivita Maribavir inhiboval replikaci lidského CMV v testu redukce virového výnosu, testu DNA hybridizace a testu redukce plaků v lidské plicní buněčné linii fibroblastů (MRC-5), lidských embryonálních buňkách ledvin (HEK) a lidských předkožkových fibroblastech (MRHF). Hodnoty EC50 se pohybovaly v rozmezí od 0,03 do 2,2 µM v závislosti na buněčné linii a cílovém parametru testu. Antivirová aktivita maribaviru v buněčné kultuře byla také hodnocena oproti klinickým izolátům CMV. Medián hodnot EC50 byl 0,1 μM (n = 10, rozmezí 0,03–0,13 μM) s využitím testu DNA hybridizace a 0,28 μM (n = 10, rozmezí 0,12–0,56 μM) s využitím testu redukce plaků. Nebyl pozorován žádný významný rozdíl v hodnotách EC50 mezi čtyřmi genotypy CMV glykoproteinu B (N = 2, 1, 4 a 1 pro gB1, gB2, gB3, resp. gB4). Kombinace antivirové aktivity Když byl maribavir testován in vitro v kombinaci s dalšími antivirotiky, byl pozorován silný antagonismus s ganciklovirem. V kombinaci s cidofovirem, foskarnetem a letermovirem nebyl pozorován žádný antagonismus. Virová rezistence V buněčné kultuře Maribavir neovlivňuje DNA polymerázu kódovanou genem UL54, která za přítomnosti určitých mutací způsobuje rezistenci ke gancikloviru/valgancikloviru, foskarnetu a/nebo cidofoviru. Mutace způsobující rezistenci k maribaviru byly zjištěny na genu UL97: L337M, F342Y, V353A, V356G, L397R, T409M, H411L/N/Y, D456N, V466G, C480F, P521L a Y617del. Tyto mutace způsobují rezistenci, která se pohybuje v rozmezí 3,5násobného až > 200násobného zvýšení v hodnotách EC50. Varianty genu UL27 (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC a 301-311del) způsobily pouze mírnou rezistenci k maribaviru (< 5násobné zvýšení EC50), zatímco L335P způsobil vysokou rezistenci k maribaviru. V klinických studiích Ve studii 202 a studii 203 fáze 2 hodnotící maribavir u 279 příjemců HSCT nebo SOT poléčebné údaje o genotypu pUL97 od 23 z 29 pacientů, kteří nejprve dosáhli clearance viremie a později u nich během léčby maribavirem došlo k rekurentní CMV infekci, odhalily 17 pacientů s mutací T409M nebo H411Y a 6 pacientů s mutací C480F. Z 25 pacientů, kteří neodpovídali na >14 dní terapie maribavirem, mělo 9 pacientů mutaci T409M nebo H411Y a 5 pacientů mělo mutaci C480F. Další genotypování pUL27 bylo provedeno u 39 pacientů ve studii 202 a u 43 pacientů ve studii 203. Jedinou substitucí aminokyseliny v pUL27 spojenou s rezistencí, která nebyla detekována na začátku, byla G344D. Fenotypová analýza rekombinantů pUL27 a pUL97 prokázala, že mutace pUL97 T409M způsobila 78násobné zvýšení, H411Y 15násobné zvýšení a C480F 224násobné zvýšení EC50 maribaviru v porovnání s kmenem divokého typu, zatímco mutace pUL27 G344D neprokázala žádný rozdíl v EC50 maribaviru v porovnání s kmenem divokého typu. Ve studii 303 fáze 3 hodnotící maribavir u pacientů s fenotypovou rezistencí k valgancikloviru/gancikloviru byla provedena analýza sekvence DNA celých kódujících oblastí pUL97 a pUL27 na 134 párových sekvencích od pacientů léčených maribavirem. Léčbou vyvolané substituce pUL97 F342Y(4,5násobně), T409M (78násobně), H411L/N/Y (69-, 9-, resp. 12násobně) a/nebo C480F (224násobně) byly detekovány u 60 subjektů a byly spojeny s nedostatečnou odpovědí (u 47 subjektů léčba selhala a u 13 subjektů došlo k relapsu). Jeden subjekt se substitucí pUL27 L193F (2,6násobně snížená citlivost k maribaviru) ve výchozím stavu nesplnil primární cílový parametr. Dále následující mnohočetné mutace byly spojeny s nedostatečnou odpovědí na léčbu; F342Y+T409M+H411N (78násobně), C480F+H411L+H411Y (224násobně), F342Y+H411Y (56násobně), T409M+C480F (224násobně), H411Y+C480F (224násobně), H411N+C480F (224násobně) a T409M+H411Y (78násobně). Zkřížená rezistence Zkřížená rezistence byla pozorována mezi maribavirem a ganciklovirem/valganciklovirem (vGCV/GCV) v buněčné kultuře a v klinických studiích. Ve studii 303 fáze 3 mělo celkově 46 pacientů v rameni s maribavirem substituci spojenou s rezistencí (RAS) k léčbě přiřazené zkoušejícím lékařem (IAT). Z těchto 24 pacientů mělo RAS C480F nebo F342Y, přičemž obě substituce jsou zkříženě rezistentní ke gancikloviru/valgancikloviru a maribaviru. Z těchto 24 pacientů, 1 pacient (4 %) dosáhl primárního cílového parametru. Celkově pouze devět z těchto 46 pacientů dosáhlo primárního cílového parametru. Substituce pUL97 spojené s vGCV/GCV rezistencí F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L a Y617del snižují citlivost k maribaviru > 4,5násobně. Jiné cesty vGCV/GCV rezistence nebyly z hlediska zkřížené rezistence k maribaviru hodnoceny. Substituce DNA polymerázy pUL54 způsobující rezistenci k vGCV/GCV, cidofoviru nebo foskarnetu zůstala k maribaviru citlivá. Substituce pUL97 F342Y a C480F jsou substituce vyvolané léčbou maribavirem spojené s rezistencí, které způsobují > 1,5násobně sníženou citlivost k vGCV/GCV, násobné snížení, které je spojeno s fenotypovou rezistencí k vGCV/GCV. Klinický význam této zkřížené rezistence k vGCV/GCV pro tyto substituce nebyl stanoven. Virus rezistentní k maribaviru zůstává citlivý k cidofoviru a foskarnetu. Dále neexistují žádná hlášení substitucí pUL27 spojených s rezistencí k maribaviru, které by byly hodnoceny z hlediska zkřížené rezistence k vGCV/GCV, cidofoviru nebo foskarnetu. Vhledem k nedostatku substitucí spojených s rezistencí pro tato léčiva přiřazených k pUL27 se zkřížená rezistence s maribavirem u substitucí pUL27 neočekává. Klinická účinnost Multicentrická randomizovaná otevřená aktivně kontrolovaná studie superiority fáze 3 (studie SHP620-303) hodnotila účinnost a bezpečnost léčby přípravkem LIVTENCITY v porovnání se zkoušejícím lékařem přiřazenou léčbou (IAT) u 352 příjemců HSCT a SOT s CMV infekcemi, které byly refrakterní na léčbu ganciklovirem, valganciklovirem, foskarnetem nebo cidofovirem, včetně CMV infekcí s potvrzenou rezistencí na 1 nebo více léčivých látek působících proti CMV nebo bez ní. Refrakterní CMV infekce byla definována jako doložené selhání při dosažení > 1 log10 snížení v úrovni CMV DNA v plné krvi nebo plazmě po 14denním nebo delším období léčby s intravenózním ganciklovirem / perorálním valganciklovirem, intravenózním foskarnetem nebo intravenózním cidofovirem. Tato definice se uplatňovala pro stávající CMV infekci a poslední podávanou léčivou látkou proti CMV. Pacienti byli rozděleni dle typu transplantace (HSCT nebo SOT) a screeningu hladin CMV DNA a poté randomizováni v poměru 2 : 1 do skupiny dostávající přípravek LIVTENCITY 400 mg dvakrát denně nebo IAT (ganciklovir, valganciklovir, foskarnet nebo cidofovir) po dobu 8týdenního období léčby a 12týdenní fáze následného sledování. Průměrný věk hodnocených subjektů byl 53 let a většina subjektů byly muži (61 %), běloši (76 %) a nebyly Hispánci nebo Latinoameričané (83 %). Rozdělení mezi dvěma léčebnými rameny byla podobná. Charakteristiky výchozího stavu onemocnění jsou shrnuty v tabulce 3 níže. Tabulka 3: Souhrn charakteristik výchozího stavu onemocnění studijní populace ve studii 303 Charakteristika a IAT LIVTENCITY400 mg dvakrátdenně (N = 117) (N = 235) Léčba IAT před randomizací, n (%) b Ganciklovir/valganciklovir 98 (84) 204 (87) Foskarnet 18 (15) 27 (12) Cidofovir 1 (1) 4 (2) Léčba IAT po randomizaci, n (%) Foskarnet 47 (41) – Ganciklovir/valganciklovir 56 (48) – Cidofovir 6 (5) – Foskarnet + ganciklovir/valganciklovir 7 (6) – Typ transplantace, n (%) HSCT 48 (41) 93 (40) SOT c 69 (59) 142 (60) Ledviny d 32 (46) 74 (52) Plíce d 22 (32) 40 (28) Srdce d 9 (13) 14 (10) Více orgánů d 5 (7) 5 (4) Játra d 1 (1) 6 (4) Slinivka břišní d 0 2 (1) Střevo d 0 1 (1) Kategorie úrovní DNA CMV hlášená centrální laboratoří,n (%) e Vysoká 7 (6) 14 (6) Střední 25 (21) 68 (29) Nízká 85 (73) 153 (65) Výchozí symptomatická CMV infekce f Ne 109 (93) 214 (91) Ano f 8 (7) 21 (9) CMV syndrom (pouze SOT ), n (%) d, f, g 7 (88) 10 (48) Invazivní onemocnění tkáně, n (%) f, d, g 1 (13) 12 (57) CMV = cytomegalovirus, DNA = deoxyribonukleová kyselina, HSCT = transplantace hematopoetických buněk, IAT = zkoušejícím lékařem přiřazená léčba proti CMV, max = maximum, min = minimum, N = počet pacientů, SOT = transplantace solidního orgánu a Výchozí stav byl definován jako poslední hodnota v den nebo před datem první dávky přiřazené léčby ve studii nebo poslední hodnota v den randomizace pacientů, kteří nedostali léčbu přiřazenou ve studii. b Procenta vychází z počtu subjektů v randomizovaném souboru v každém sloupci. Poslední agens proti CMV, použito k potvrzení refrakterních kritérií způsobilosti. c Poslední transplantovaný orgán. d Procenta vychází z počtu pacientů v kategorii. e Virová nálož byla pro analýzu definována pomocí výchozích výsledků plazmatické CMV DNA v testu qPCR centrální speciální laboratoře jako vysoká (≥ 91 000 IU/ml), střední (≥ 9 100 a < 91 000 IU/ml) a nízká (< 9 100 IU/ml). f Potvrzeno komisí pro posuzování cílových parametrů (EAC). g Pacienti mohou mít CMV syndrom a invazivní onemocnění tkáně. Primární cílový parametr účinnosti byl potvrzen clearance CMV viremie (plazmatická koncentrace CMV DNA pod dolním limitem kvantifikace (< LLOQ, tj. < 137 IU/ml)) v 8. týdnu bez ohledu na skutečnost, zda byla léčba přiřazená ve studii ukončena před uplynutím stanovených 8 týdnů terapie. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byla clearance CMV viremie a zvládnutí příznaků CMV infekce v 8 týdnu s udržením tohoto účinku léčby do 16. týdne. Zvládnutí příznaků CMV infekce bylo definováno jako vyléčení nebo zlepšení invazivního onemocnění tkáně či CMV syndromu u pacientů, kteří měli ve výchozím stavu dané příznaky, nebo absence nových příznaků u pacientů, kteří byli ve výchozím stavu asymptomatičtí. Co se týče primárního cílového parametru, přípravek LIVTENCITY byl superiorní oproti IAT (56 % oproti 24 %, p < 0,001). Co se týče hlavního sekundárního cílového parametru, 19 % pacientů ve skupině LIVTENCITY dosáhlo clearance CMV viremie a zvládnutí příznaků CMV infekce a 10 % pacientů ve skupině IAT dosáhlo téhož (p = 0,013) (viz tabulka 4). Tabulka 4: Analýza primárního a hlavního sekundárního cílového parametru účinnosti (randomizovaný soubor) ve studii 303 IAT(N = 117) n (%) LIVTENCITY400 mg dvakrátdenně(N = 235) n (%) Primární cílový parametr: Odpověď clearance CMV viremie v 8. týdnu Celkem Pacienti odpovídající na léčbu 28 (24) 131 (56) Upravený rozdíl v poměru pacientů odpovídajících na léčbu(95% IS) a 32,8 (22,8; 42,7) p-hodnota: upravená a < 0,001 Hlavní sekundární cílový parametr: Dosažení clearance CMV viremie a zvládnutí příznakůinfekce CMV b v 8. týdnu s udržením do 16. týdne b Celkem Pacienti odpovídající na léčbu 12 (10) 44 (19) Upravený rozdíl v poměru pacientů odpovídajících na léčbu(95% IS) a 9,45 (2,0; 16,9) p-hodnota: upravená a 0,013 IS = interval spolehlivosti; CMV = cytomegalovirus, HSCT = transplantace hematopoetických buněk, IAT = zkoušejícím lékařem přiřazená léčba proti CMV, N = počet pacientů, SOT = transplantace solidního orgánu a Pro upravený rozdíl v poměrech (maribavir-IAT), odpovídající 95% IS a p-hodnotu po úpravě na typ transplantace a výchozí koncentraci plazmatické CMV DNA byl použit Cochran-Mantel-Haenszelův přístup váženého průměru. b Zvládnutí příznaků CMV infekce bylo definováno jako vyléčení nebo zlepšení invazivního onemocnění tkáně či CMV syndromu u pacientů, kteří měli ve výchozím stavu dané příznaky nebo absence nových příznaků u pacientů, kteří byli ve výchozím stavu asymptomatičtí. Účinek léčby byl shodný u obou typů transplantací, věkových skupin a bez ohledu na přítomnost CMV syndromu/onemocnění ve výchozím stavu. Přípravek LIVTENCITY byl však méně účinný u subjektů se zvýšenými hladinami CMV DNA (≥ 50 000 IU/ml) a u pacientů s absencí genotypové rezistence (viz tabulka 5). Tabulka 5: Procento pacientů odpovídajících na léčbu dle podskupin ve studii 303 IAT(N = 117) LIVTENCITY 400 mgdvakrát denně(N = 235) n/N % n/N % Typ transplantace SOT 18/69 26 79/142 56 HSCT 10/48 21 52/93 56 Výchozí virová nálož CMV DNA Nízká 21/85 25 95/153 62 Střední/vysoká 7/32 22 36/82 44 Genotypová rezistence k dalším léčivým látkám působícím proti CMV Ano 15/70 21 76/121 63 Ne 10/33 30 42/96 44 CMV syndrom/onemocnění ve výchozím stavu Ano 1/8 13 10/21 48 Ne 27/109 25 121/214 57 Věková skupina 18 až 44 let 8/32 25 28/55 51 45 až 64 let 19/69 28 71/126 56 ≥ 65 let 1/16 6 32/54 59 CMV = cytomegalovirus, DNA = deoxyribonukleová kyselina, HSCT = transplantace hematopoetických buněk, SOT = transplantace solidního orgánu Rekurence Sekundární cílový parametr rekurence viremie CMV byl hlášen u 57 % pacientů léčených maribavirem a u 34 % pacientů léčených IAT. Z nich u 18 % pacientů ve skupině maribavirem léčených pacientů došlo k rekurenci viremie CMV během léčby v porovnání s 12 % pacientů ve skupině s IAT. Rekurence viremie CMV během následného sledování byla pozorována u 39 % pacientů ve skupině s maribavirem a u 22 % pacientů ve skupině s IAT. Celková mortalita: Po celé období studie byla hodnocena mortalita z jakékoliv příčiny. Během hodnocení zemřelo v každé léčebné skupině podobné procento subjektů (LIVTENCITY 11 % [27/235]; IAT 11 % [13/117]). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem LIVTENCITY u jedné nebo více podskupin pediatrické populace k léčbě cytomegalovirové infekce (viz bod 4.2 ).