GARDASIL 9 Injekční suspenze

Farmakoterapeutická skupina: Vakcíny, vakcíny proti papilomaviru, ATC kód: J07BM03 Mechanismus účinku Přípravek Gardasil 9 je adjuvovaná neinfekční rekombinantní 9valentní vakcína. Je vyrobena z vysoce čištěných viru podobných částic hlavního L1 proteinu kapsidy ze 4 stejných typů HPV (6, 11, 16, 18) jako v qHPV vakcíny a z 5 dalších typů HPV (31, 33, 45, 52, 58). Jako adjuvans je použitý stejný amorfní síran-hydroxyfosforečnan hlinitý jako u qHPV vakcíny. Viru podobné částice nemohou infikovat buňku, nemohou se reprodukovat nebo způsobit onemocnění. Předpokládá se, že účinnost viru podobných částic L1 proteinu je zprostředkována rozvojem humorální imunitní odpovědi. Genotypy obsažené v této vakcíně zahrnující HPV typy 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 a 58 budou dále označované jako vakcinační typy HPV. Na základě epidemiologických studií se očekává, že přípravek Gardasil 9 ochrání před typy HPV, které způsobují přibližně: 90 % cervikálních karcinomů, více než 95 % adenokarcinomů in situ (AIS), 75-85 % středních a těžkých cervikálních intraepiteliálních neoplazií (CIN 2/3), 85-90 % vulválních karcinomů souvisejících s HPV, 90-95 % středních a těžkých vulválních intraepiteliálních neoplazií souvisejících s HPV (VIN 2/3), 80-85 % vaginálních karcinomů souvisejících s HPV, 75-85 % středních a těžkých vaginálních intraepiteliálních neoplazií (VaIN 2/3) souvisejících s HPV, 90-95 % análních karcinomů souvisejících s HPV, 85-90 % středních a těžkých análních intraepiteliálních neoplazií (AIN 2/3) a 90 % genitálních bradavic. Indikace přípravku Gardasil 9 je založena na: průkazu účinnosti qHPV vakcíny v prevenci perzistentní infekce a nemoci související s HPV typu 6, 11, 16 a 18 u žen ve věku 16 až 45 let a u mužů ve věku 16 až 26 let. průkazu stejné nebo vyšší imunogenitě přípravku Gardasil 9 u dívek ve věku 9 až 15 let a u žen a mužů ve věku 16 až 26 let v porovnání s imunogenitou qHPV vakcíny pro HPV typy 6, 11, 16 a 18; proto lze usuzovat, že účinnost přípravku Gardasil 9 proti perzistentní infekci a onemocnění souvisejícím s HPV typy 6, 11, 16 nebo 18 je srovnatelná s účinností qHPV vakcíny. průkazu účinnosti proti perzistentní infekci a onemocnění souvisejícím s HPV typy 31, 33, 45, 52 a 58 u dívek a žen ve věku 16 až 26 let; a průkazu stejné nebo vyšší imunogenity proti HPV typům obsaženým v přípravku Gardasil 9 u chlapců a dívek ve věku 9 až 15 let, u mužů ve věku 16 až 26 let a u žen ve věku 27 až 45 let v porovnání s dívkami a ženami ve věku 16 až 26 let. Klinické studie s přípravkem Gardasil 9 Účinnost a/nebo imunogenita přípravku Gardasil 9 byla hodnocena v deseti klinických studiích. Klinické studie srovnávající účinnost přípravku Gardasil 9 proti placebu nebyly povoleny, protože očkování proti HPV je v mnoha zemích doporučováno a zavedeno k ochraně proti HPV infekci a onemocnění. Proto pivotní klinická studie (Protokol 001) hodnotila účinnost přípravku Gardasil 9 proti qHPV vakcíně jako komparátoru. Účinnost proti HPV typu 6, 11, 16 a 18 byla primárně hodnocena s využitím interpolační techniky, která prokázala srovnatelnou imunogenitu (měřeno jako GMT) přípravku Gardasil 9 v porovnání s qHPV vakcínou (Protokol 001, GDS01C/Protokol 009 a GDS07C/Protokol 020). V pivotní studii podle Protokolu 001 byla účinnost přípravku Gardasil 9 proti HPV typům 31, 33, 45, 52 a 58 hodnocena v porovnání s qHPV vakcínou u žen ve věku 16 až 26 let (n = 14 204: 7 099 obdrželo přípravek Gardasil 9; 7 105 obdrželo qHPV vakcínu). V Protokolu 002 byla hodnocena imunogenita přípravku Gardasil 9 u dívek a chlapců ve věku 9 až 15 let a u žen ve věku 16 až 26 let (n = 3 066: 1 932 dívek, 666 chlapců a 468 žen obdrželo přípravek Gardasil 9). V Protokolu 003 byla hodnocena imunogenita přípravku Gardasil 9 u mužů ve věku 16 až 26 let a u žen ve věku 16 až 26 let (n =2 515: 1 103 heterosexuálních mužů (HM), 313 mužů, kteří mají sex s muži (MSM) a 1 099 žen obdrželo přípravek Gardasil 9). V protokolu 004 byla hodnocena imunogenita Gardasilu 9 u žen ve věku 16 až 45 let (n = 1 210: 640 žen ve věku 27 až 45 let a 570 žen ve věku 16 až 26 let). Protokoly 005 a 007 hodnotily současné podání přípravku Gardasil 9 s rutinně doporučovanými vakcínami u dívek a chlapců ve věku 11 až 15 let (n = 2 295). Protokol 006 hodnotil podání přípravku Gardasil 9 dívkám a ženám ve věku 12 až 26 let dříve očkovaných qHPV vakcínou (n = 921; 615 obdrželo přípravek Gardasil 9 a 306 placebo). V GDS01C/Protokolu 009 byla hodnocena imunogenita přípravku Gardasil 9 u dívek ve věku 9 až 15 let (n = 600; 300 obdrželo přípravek Gardasil 9 a 300 obdrželo qHPV vakcínu). V GDS07C/Protokolu 020 byla hodnocena imunogenita přípravku Gardasil 9 u mužů ve věku 16 až 26 let (n = 500; 249 obdrželo přípravek Gardasil 9 a 251 obdrželo qHPV vakcínu). V Protokolu 010 se hodnotila imunogenita 2 dávek přípravku Gardasil 9 u dívek a chlapců ve věku 9 až 14 let a 3 dávek přípravku Gardasil 9 u dívek ve věku 9 až 14 let a žen ve věku 16 až 26 let (n = 1 518; 753 dívek; 451 chlapců a 314 žen). Studie podporující účinnost přípravku Gardasil 9 proti HPV typům 6, 11, 16, 18 Účinnost qHPV vakcíny proti HPV typům 6, 11, 16, 18 V klinických studiích v PPE populaci (léčené podle protokolu; Per Protocol Efficacy) byly prokázány účinnost a dlouhodobá účinnost qHPV vakcíny proti cílovým parametrům onemocnění spojených s HPV typu 6, 11, 16 a 18. PPE populace zahrnovala jedince, kterým byly v základní studii podány všechny 3 dávky qHPV vakcíny během jednoho roku od zařazení a u kterých nedošlo k velkým odchylkám od protokolu studie, před první dávkou byli séronegativní na relevantní typy HPV (typy 6, 11, 16 a 18). Subjekty ve věku 16 let a starší při zařazení do základní studie byly od doby před podáním 1. dávky do uplynutí jednoho měsíce od podání 3. dávky (7. měsíc) PCR negativní na relevantní typy HPV. Účinnost u žen ve věku 16 až 26 let (n = 20 541) proti CIN2/3, AIS a cervikálním karcinomům spojeným s HPV typu 16 a 18 byla 98,2 % (95% CI: 93,5; 99,8) na základě následného sledování po dobu až 4 roky (medián 3,6 roku), účinnost proti onemocněním spojeným s HPV typy 6, 11, 16 nebo 18 byla 96,0 % (95% CI: 92,3; 98,2) pro CIN nebo AIS, 100 % (95% CI: 67,2; 100) pro VIN 2/3, 100 % (95% CI: 55,4; 100) pro VaIN 2/3 a 99,0 % (95% CI: 96,2; 99,9) pro genitální bradavice. U žen ve věku 24 až 45 let (n = 3 817) byla účinnost proti perzistentní infekci, genitálním bradavicím, vulválním a vaginálním lézím, CIN jakéhokoliv stupně, AIS a cervikálním karcinomům souvisejícím s HPV typy 6, 11, 16 a 18 88,7 % (95% interval spolehlivosti: 78,1; 94,8). U mužů ve věku 16 až 26 let (n = 4 055) byla účinnost proti onemocněním způsobeným HPV typu 6, 11, 16 nebo 18 74,9 % (95% CI: 8,8; 95,4) pro AIN 2/3 (medián trvání následného sledování 2,15 let), 100,0 % (95% CI: -52,1; 100) pro penilní / perineální / perianální intraepiteliální neoplazie (PIN) 1/2/3 a 89,3 % (95% CI: 65,3; 97,9) pro genitální bradavice (medián trvání následného sledování 4 roky). V dlouhodobé, rozšířené, registrační studii, v níž byly sledovány ženy ve věku 16 až 23 let (n = 2 121), nebyly za dobu až přibližně 14 let zaznamenány žádné případy CIN vysokého stupně. V této studii bylo statisticky prokázáno trvání ochrany po dobu přibližně 12 let. V dlouhodobých rozšířených klinických studiích nebyly pozorovány žádné případy intraepiteliálních neoplazií vysokého stupně a genitálních bradavic: po dobu 10,7 roku u dívek (n = 369) a 10,6 roku u chlapců (n = 326), jimž bylo v době očkování 9 až 15 let (medián doby následného sledování byl 10,0 roku u dívek a 9,9 roku u chlapců) po dobu 11,5 roku u mužů (n = 917), kteří byli v době očkování ve věku 16 až 26 let (medián doby následného sledování byl 9,5 roku), a po dobu 10,1 roku u žen (n = 685), které byly v době očkování ve věku 24 až 45 let (medián doby následného sledování byl 8,7 roku). Interpolace imunogenity z qHPV vakcíny na přípravek Gardasil 9 pro HPV typy 6, 11, 16 a 18 Srovnání přípravku Gardasil 9 a qHPV vakcíny s ohledem na HPV typy 6, 11, 16 a 18 bylo provedeno v populaci žen ve věku 16 až 26 let z Protokolu 001, u dívek ve věku 9 až 15 let z GDS01C/Protokolu 009 a u mužů ve věku 16 až 26 let z GDS07C/Protokolu 020. Statistická analýza non-inferiority byla provedena v 7. měsíci srovnáním GMT cLIA anti-HPV 6, anti- HPV 11, anti-HPV 16 a anti-HPV 18 mezi jedinci, kterým byl podán přípravek Gardasil 9, a jedinci, kterým byl podán Gardasil. Imunitní odpovědi, měřeny jako GMT, pro Gardasil 9 nebyly menší než imunitní odpovědi na přípravek Gardasil (tabulka 3). V klinických studiích se 98,2 % až 100 % těch, kteří dostali přípravek Gardasil 9, stalo v 7. měsíci ve všech testovaných skupinách séropozitivními na protilátky proti všem 9 typům obsaženým ve vakcíně. V Protokolu 001 byly geometrické střední hodnoty titrů protilátek proti HPV typům 6, 11, 16 a 18 u subjektů, jimž byla podána qHPV vakcína nebo Gardasil 9, srovnatelné po dobu alespoň 3,5 roku. Tabulka 3: Srovnání imunitní odpovědi (na základě cLIA) mezi přípravkem Gardasil 9 a qHPV vakcínou proti HPV typům 6, 11, 16 a 18 v PPI (Per Protocol Immunogenicity)* populaci dívek ve věku 9 až 15 let a u žen a mužů ve věku 16 až 26 let POPULACE Gardasil 9 qHPV vakcína Gardasil 9/ qHPV vakcína N(n) GMT (95% CI)mMU §/ ml N(n) GMT (95% CI)mMU §/ ml PoměrGMT (95% CI) # Protilátky proti HPV 6 Dívkyve věku 9 až15 let 300(273) 1 679,4(1 518,9; 1 856,9) 300(261) 1 565,9(1 412,2; 1 736,3) 1,07 (0,93; 1,23) Ženy ve věku16 až 26 let 6 792(3 993) 893,1(871,7; 915,1) 6 795(3 975) 875,2(854,2; 896,8) 1,02 (0,99; 1,06) ¶ Muži ve věku16 až 26 let 249(228) 758,3(665,9; 863,4) 251(226) 618,4(554,0; 690,3) 1,23 (1,04; 1,45) ¶ Protilátky proti HPV 11 Dívkyve věku 9 až15 let 300(273) 1 315,6(1 183,8; 1 462,0) 300(261) 1 417,3(1 274,2; 1 576,5) 0,93 (0,80; 1,08) Ženy ve věku 16 až 26 let 6 792(3 995) 666,3(649,6; 683,4) 6 795(3 982) 830,0(809,2; 851,4) 0,80 (0,77; 0,83) ¶ Muži ve věku16 až 26 let 249(228) 681,7(608,9; 763,4) 251(226) 769,1(683,5; 865,3) 0,89 (0,76; 1,04) ¶ Protilátky proti HPV 16 Dívkyve věku 9 až15 let 300(276) 6 739,5(6 134,5; 7 404,1) 300(270) 6 887,4(6 220,8; 7 625,5) 0,97 (0,85; 1,11) ¶ Ženy ve věku 16 až 26 let 6 792(4 032) 3 131,1(3 057,1; 3 206,9) 6 795(4 062) 3 156,6(3 082,3; 3 232,7) 0,99 (0,96; 1,03) ¶ Muži ve věku16 až 26 let 249(234) 3 924,1(3 513,8; 4 382,3) 251(237) 3 787,9(3 378,4; 4 247,0) 1,04 (0,89; 1,21) ¶ Protilátky proti HPV 18 Dívkyve věku 9 až15 let 300(276) 1 956,6(1 737,3; 2 203,7) 300(269) 1 795,6(1 567,2; 2 057,3) 1,08 (0,91; 1,29) ¶ Ženy ve věku 16 až 26 let 6 792(4 539) 804,6(782,7; 827,1) 6 795(4 541) 678,7(660,2; 697,7) 1,19 (1,14; 1,23) ¶ Muži ve věku16 až 26 let 249(234) 884,3(766,4; 1 020,4) 251(236) 790,9(683,0; 915,7) 1,12 (0,91; 1,37) ¶ *PPI populace sestávala z jedinců, kteří obdrželi všechny tři dávky očkování v předem stanovených časových rozmezích, neměli větší odchylky od protokolu studie, dodrželi předem stanovená kritéria pro rozestup návštěv v 6. a 7. měsíci, byli séronegativní k příslušnému (příslušným) HPV typu (typům) (typy 6, 11, 16 a 18) a ženy ve věku 16 až 26 let byly PCR negativní na příslušný(é) typ(y) HPV před 1. dávkou až 1 měsíc po 3. dávce (7. měsíc). §mMU = milli-Merck units ¶Hodnota p <0,001. # Pro prokázání non-inferiority bylo třeba, aby dolní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro poměr GMT byla vyšší než 0,67. CI = interval spolehlivosti GMT = geometrické střední hodnoty titrů (Geometric Mean Titres) cLIA = kompetitivní imunologické stanovení na bázi Luminexu (Competitive Luminex Immunoassay) N = počet jedinců randomizovaných do příslušné očkovací skupiny, kteří dostali nejméně jednu injekci n = počet jedinců přispívajících k analýze Studie podporující účinnost přípravku Gardasil 9 proti HPV typům 31, 33, 45, 52 a 58 Účinnost přípravku Gardasil 9 u žen ve věku 16 až 26 let byla hodnocena v aktivním komparátorem kontrolované, dvojitě zaslepené, randomizované klinické studii (Protokol 001), která zahrnovala celkem 14 204 žen (Gardasil 9 = 7 099; qHPV vakcína = 7 105). Subjekty byly sledovány 67 měsíců po 3. dávce s mediánem délky sledování 43 měsíců po podání 3. dávky. Přípravek Gardasil 9 byl účinný v prevenci přetrvávající infekce a onemocnění souvisejících s HPV typy 31, 33, 45, 52 a 58 (tabulka 4). Přípravek Gardasil 9 rovněž snižoval incidenci abnormalit Pap testu, cervikálních zákroků a zákroků na vnějších genitáliích (tj. biopsií) a konečných terapeutických zákroků na děložním čípku souvisejících s HPV 31, 33, 45, 52 a 58 (tabulka 4). Tabulka 4: Analýza účinnosti přípravku Gardasil 9 proti HPV typům 31, 33, 45, 52 a 58 v PPE ‡ populaci žen ve věku 16 až 26 let Onemocnění jako cílový ukazatel Gardasil 9N = 7099 KvadrivalentníHPV vakcína N = 7105 % účinnosti**(95% CI) n Počet případů* n Počet případů* CIN 2/3, AIS, cervikální karcinom, VIN 2/3, VaIN 2/3, vulvální karcinom a vaginální karcinom související s HPV 31,33, 45, 52, 58 α 6 016 1 6 017 38 97,4(85,0; 99,9) CIN 2/3 nebo AIS související s HPV 31, 33, 45, 52, 58 α CIN 2 související s HPV 31, 33, 45, 52, 58 5 9495 949 11 5 9435 943 3532 97,1(83,5; 99,9)96,9(81,5; 99,8) CIN 3 související s HPV 31, 33, 45, 52, 58 5 949 0 5 943 7 100(39,4; 100) VIN 2/3, VaIN 2/3 související s HPV 31, 33, 45, 52, 58 6 009 0 6 012 3 100,0(-71,5; 100,0) Infekce související s HPV 31, 33, 45, 52, 58přetrvávající ≥6 měsíců § 5 941 41 5 955 946 96,0(94,6; 97,1) Infekce související s HPV 31, 33, 45, 52, 58přetrvávající ≥12 měsíců ¶ 5 941 23 5 955 657 96,7(95,1; 97,9) ASC-US HR-HPV pozitivní nebo zhoršenáabnormalita Pap # související s HPV 31, 33, 45, 52, 58 5 883 37 5 882 506 92,9(90,2; 95,1) Konečné terapeutické zákroky na děložním čípku související s HPV 31, 33, 45, 52, 58 † 6 013 4 6 014 41 90,2(75,0; 96,8) ‡ PPE populace sestávala z jedinců, kteří obdrželi všechny tři dávky očkování v průběhu 1 roku po zařazení do studie, neměli větší odchylky od protokolu studie, byli před 1. dávkou naivní (PCR negativní a séronegativní) k příslušnému (příslušným) HPV typu (typům) (typy 31, 33, 45, 52 a 58) a kteří byli nadále PCR negativní na příslušný(é) typ(y) HPV 1 měsíc po 3. dávce (7. měsíc). N = počet jedinců randomizovaných do jednotlivých očkovacích skupin, kteří obdrželi alespoň 1 injekci n = počet jedinců přispívajících k analýze § Přetrvávající infekce detekovaná ve vzorcích ze dvou nebo více po sobě jdoucích návštěv s 6měsíčním (rozestup návštěv ±1 měsíc) odstupem. ¶ Přetrvávající infekce detekovaná ve vzorcích ze tří nebo více po sobě jdoucích návštěv s 6měsíčním (rozestup návštěv ±1 měsíc) odstupem. #Papanicolaouův test CI = interval spolehlivosti ASC-US = atypické skvamózní buňky nejistého významu HR = vysoké riziko * Počet jedinců s nejméně jednou návštěvou v rámci následného pozorování po 7. měsíci ** Subjekty byly sledovány po dobu až 67 měsíců po 3. dávce (medián 43 měsíců po 3. dávce). α V PPE populaci nebyly diagnostikovány žádné případy cervikálního karcinomu, VIN 2/3, vulválního a vaginálního karcinomu. † Kličková excize (LEEP) nebo konizace Další hodnocení účinnosti přípravku Gardasil 9 proti vakcinačním typům HPV Jelikož účinnost přípravku Gardasil 9 nemohla být hodnocena proti placebu, byly provedeny následující průzkumné analýzy. Vyhodnocení účinnosti přípravku Gardasil 9 proti cervikálním onemocněním vysokého stupně způsobeným vakcinačními typy HPV v PPE populaci Účinnost přípravku Gardasil 9 proti CIN 2 a horším souvisejícím s vakcinačními typy HPV byla v porovnání s qHPV vakcínou 94,4 % (95% interval spolehlivosti: 78,8; 99,0) s 2/5 952 versus 36/5 947 případy. Účinnost přípravku Gardasil 9 proti CIN 3 souvisejícím s vakcinačními typy HPV v porovnání s qHPV vakcínou byla 100 % (95% interval spolehlivosti: 46,3; 100,0) s 0/5 952 versus 8/5 947 případy. Vliv přípravku Gardasil 9 na cervikální biopsii a konečné terapeutické zákroky související s vakcinačními typy HPV v PPE populaci Účinnost přípravku Gardasil 9 proti cervikálním biopsiím souvisejícím s vakcinačními typy HPV v porovnání s qHPV vakcínou byla 95,9 % (95% interval spolehlivosti: 92,7; 97,9) s 11/6 016 versus 262/6 018 případy. Účinnost přípravku Gardasil 9 proti konečným terapeutickým zákrokům na děložním čípku (zahrnující kličkovou excizi (LEEP) nebo konizaci) souvisejícím s vakcinačními typy HPV v porovnání s qHPV vakcínou byla 90,7 % (95% interval spolehlivosti: 76,3; 97,0) s 4/6 016 versus 43/6 018 případy. Studie dlouhodobé účinnosti Podskupina subjektů je dlouhodobě sledována 10 až 14 let po očkování přípravkem Gardasil 9 s ohledem na bezpečnost, imunogenitu a účinnost proti klinickým onemocněním spojeným s HPV typy obsaženými ve vakcíně. V dlouhodobých prodlouženích klinických studií podle Protokolů 001 a 002 byla pozorována účinnost v PPE populaci. PPE populace zahrnovala jedince: kteří dostali všechny 3 dávky očkování během 1 roku zahrnutí do studie, bez velkých odchylek od protokolu studie, kteří byli séronegativní na relevantní vakcinační typy HPV před podáním první dávky, patřili do skupiny žen ve věku 16 až 26 let, byli PCR negativní na relevantní vakcinační typy HPV od doby před podáním první dávky do uplynutí jednoho měsíce po 3. dávce (7. měsíc). V registrační studii podle Protokolu 001 nebyly u žen (n = 1 628), kterým bylo v době očkování přípravkem Gardasil 9 16 až 26 let, po dobu 13,6 roku po podání 3. dávky (medián trvání následného sledování 10,4 roku) pozorovány žádné případy CIN vysokého stupně související s vakcinačními typy HPV. V prodloužení studie podle Protokolu 002 nebyly u dívek (n = 872) nebo chlapců (n = 262), kterým bylo 9 až 15 let v době očkování přípravkem Gardasil 9, po dobu 11,0 let po podání 3. dávky (medián trvání následného sledování 10,0 let) u dívek a po dobu 10,6 roku po podání 3. dávky (medián trvání následného sledování 9,9 roku) u chlapců pozorovány žádné případy intraepiteliálních neoplazií vysokého stupně a genitálních bradavic související s vakcinačními typy HPV. Během studie byly pozorovány míry výskytu 6měsíčních perzistentních infekcí souvisejících s vakcinačními typy HPV 52,4 na 10 000 osoboroků u dívek a 54,6 na 10 000 osoboroků u chlapců. Tyto míry výskytu byly v rozmezí očekávané míry výskytu u očkovaných kohort podobného věku (na základě výsledků z předchozích studií účinnosti vakcíny Gardasil 9 a qHPV vakcíny). Imunogenita Minimální titr protilátek proti HPV, který poskytuje ochrannou účinnost, nebyl stanoven. Imunogenita každého typu HPV byla zhodnocena pomocí typově specifických imunologických testů s využitím typově specifických standardů. V těchto testech byly měřeny protilátky proti neutralizujícím epitopům každého typu HPV. Stupnice pro tyto testy jsou jedinečné pro každý typ HPV, proto srovnání mezi jednotlivými typy a s dalšími testy nejsou vhodná. Imunitní odpověď na přípravek Gardasil 9 v 7. měsíci Imunogenita byla měřena 1) jako procento jedinců, kteří byli séropozitivní na protilátky proti příslušným typům HPV obsaženým ve vakcíně a 2) pomocí geometrických středních hodnot titru (GMT). Přípravek Gardasil 9 indukoval silnou protilátkovou odpověď na HPV typy 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 a 58, měřeno v 7. měsíci ve studiích podle Protokolu 001, 002, 004, 005, 007 a GDS01C/Protokolu 009. V klinických studiích se v 7. měsíci 99,2 % až 100 % jedinců ve všech testovaných skupinách, kteří dostali přípravek Gardasil 9, stalo séropozitivními na protilátky na všech 9 typů HPV obsažených ve vakcíně. Geometrické střední hodnoty titrů byly vyšší u dívek a u chlapců než u žen ve věku 16 až 26 let a vyšší u chlapců než u dívek a žen. Pozorované geometrické střední hodnoty titrů byly nižší u žen ve věku 27 až 45 let (Protokol 004) než u žen ve věku 16 až 26 let, jak se očekávalo. Protilátkové odpovědi proti HPV v 7. měsíci byly v kombinované databázi studií imunogenity přípravku Gardasil 9 u dívek/chlapců ve věku 9 až 15 let srovnatelné s protilátkovými odpověďmi proti HPV u žen ve věku 16 až 26 let. Na základě této interpolace imunogenity je odvozena účinnost přípravku Gardasil 9 u dívek a chlapců ve věku 9 až 15 let. Ve studii podle Protokolu 003 byly geometrické střední hodnoty titrů protilátek proti vakcinačním typům HPV v 7. měsíci u chlapců a mužů ve věku 16 až 26 let (HM) srovnatelné s geometrickými středními hodnotami titrů protilátek proti HPV u dívek a žen ve věku 16 až 26 let. Podobně jako u qHPV vakcíny, byla také pozorována vysoká imunogenita u mužů majících sex s muži, i když byla nižší než u heterosexuálních mužů. Ve studii podle Protokolu 020/GDS07C byly geometrické střední hodnoty titrů protilátek proti HPV v 7. měsíci u chlapců a mužů ve věku 16 až 26 let (HM) srovnatelné s geometrickými středními hodnotami titrů protilátek proti HPV u chlapců a mužů ve věku 16 až 26 let, jimž byla podána qHPV vakcína proti HPV typu 6, 11, 16 a 18. Tyto výsledky podporují účinnost přípravku Gardasil 9 v mužské populaci. V Protokolu 004 byly geometrické střední hodnoty titrů protilátek proti vakcinačním typům HPV v 7. měsíci mezi ženami ve věku 27 až 45 let non-inferiorní oproti geometrickým středním hodnotám titrů u žen ve věku 16 až 26 let proti vakcinačním typům HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 a 58, a byly v rozmezí 0,66 až 0,73. V post hoc analýze byly geometrické střední hodnoty titrů protilátek proti vakcinačním typům HPV 6 a 11 0,81 a 0,76. Tyto výsledky podporují účinnost Gardasilu 9 u žen ve věku 27 až 45 let. Perzistence imunitní odpovědi na přípravek Gardasil 9 V dlouhodobých prodlouženích klinických studií podle Protokolů 001 a 002 byla pozorována perzistence protilátkové odpovědi po dobu alespoň 5 let u žen ve věku 16 až 26 let v době očkování přípravkem Gardasil 9, v závislosti na typu HPV bylo 78 % až 100 % subjektů séropozitivních, nicméně účinnost vakcíny byla u všech subjektů zachována až do konce studie (až 67 měsíců po 3. dávce, medián trvání následného sledování byl 43 měsíců po 3. dávce), bez ohledu na stav séropozitivity na kterýkoli typ HPV obsažený ve vakcíně. po dobu alespoň 10 let u chlapců a dívek ve věku 9 až 15 let v době očkování přípravkem Gardasil 9, v závislosti na typu HPV bylo 81 % až 98 % subjektů séropozitivních. Důkaz anamnestické odpovědi (imunitní paměť) Důkaz anamnestické odpovědi se objevil u očkovaných žen, které byly před očkováním séropozitivní na příslušný vakcinační typ (příslušné vakcinační typy) HPV. Navíc se u žen (n = 150), které dostaly 3 dávky přípravku Gardasil 9 ve studii podle Protokolu 001 a provokační dávku po 5 letech, projevila rychlá a silná anamnestická odpověď, která převyšovala hodnoty GMT protilátek proti HPV pozorované 1 měsíc po 3. dávce. Podání přípravku Gardasil 9 jedincům dříve očkovaným qHPV vakcínou Protokol 006 hodnotil imunogenitu přípravku Gardasil 9 u 921 dívek a žen (ve věku 12 až 26 let), které byly předtím očkovány qHPV vakcínou. U subjektů, kterým byl podán přípravek Gardasil 9 poté, co dostali 3 dávky qHPV vakcíny, bylo alespoň 12měsíční rozmezí mezi dokončením očkování qHPV vakcínou a začátkem očkování přípravkem Gardasil 9 v třídávkovém schématu (časový interval se pohyboval mezi přibližně 12 a 36 měsíci). Séropozitivita na protilátky proti vakcinačním typům HPV se v 7. měsíci u jedinců v PPE populaci, kteří dostali přípravek Gardasil 9, pohybovala od 98,3 % do 100 %. Geometrické střední hodnoty titrů protilátek proti HPV typům 6, 11, 16, 18 byly vyšší než u populace, která předtím nebyla očkována qHPV vakcínou v jiné studii, zatímco geometrické střední hodnoty titrů protilátek proti HPV typům 31, 33, 45, 52 a 58 byly nižší. Klinický význam těchto pozorování není znám. Imunogenita u jedinců infikovaných HIV U jedinců infikovaných HIV nebyly provedeny žádné klinické studie s přípravkem Gardasil 9. Studie dokumentující bezpečnost a imunogenitu qHPV vakcíny byla provedena u 126 jedinců infikovaných HIV ve věku od 7 do 12 let s výchozím procentem CD4 ≥ 15 a alespoň 3 měsíci trojkombinační antiretrovirové terapie (HAART) u jedinců s procentem CD4 < 25 (z nichž 96 byla aplikována qHPV vakcína). K sérokonverzi proti všem čtyřem antigenům došlo u více než 96 % jedinců. GMT byly poněkud nižší než ty hlášené u jedinců neinfikovaných HIV stejného věku v ostatních studiích. Klinický význam nižší odpovědi není znám. Bezpečnostní profil byl podobný tomu u jedinců neinfikovaných HIV v ostatních studiích. Procento CD4 nebo plazmatická hladina HIV RNA nebyly očkováním ovlivněny. Imunitní odpověď na přípravek Gardasil 9 při použití dvoudávkového schématu u jedinců ve věku 9 až 14 let V Protokolu 010 se po očkování přípravkem Gardasil 9 měřily protilátkové odpovědi na 9 HPV typů u následujících kohort: dívky a chlapci ve věku 9 až 14 let, kterým byly podány 2 dávky v 6měsíčním nebo 12měsíčním intervalu (± 1 měsíc); dívky ve věku 9 až 14 let, kterým byly podány 3 dávky (0, 2, 6 měsíců); a ženy ve věku 16 až 26 let, kterým byly podány 3 dávky (0, 2, 6 měsíců). Jeden měsíc po podání poslední dávky určeného dávkovacího režimu byla séropozitivita na protilátky proti 9 typům HPV obsaženým ve vakcíně zaznamenána u 97,9 % až 100 % subjektů napříč všemi skupinami. GMT byly pro každý z 9 typů HPV vyšší u dívek a chlapců, kterým byly podány 2 dávky přípravku Gardasil 9 (buď v 0. a 6. měsíci, nebo v 0. a 12. měsíci), než u dívek a žen ve věku 16 až 26 let, kterým byly podány 3 dávky přípravku Gardasil 9 (v 0., 2. a 6. měsíci). Na základě této interpolace imunogenity byla vyvozena účinnost dvoudávkového schématu přípravku Gardasil 9 u dívek a chlapců ve věku 9 až 14 let. V téže studii u dívek a chlapců ve věku 9 až 14 let byly po měsíci od poslední dávky vakcíny u dvoudávkového schématu u některých typů HPV obsažených ve vakcíně zaznamenány nižší GMT než u třídávkového schématu (tj. HPV typu 18, 31, 45 a 52 při podání v 0. a 6. měsíci a HPV typu 45 při podání v 0. a 12. měsíci). Klinický význam těchto zjištění není znám. U dívek a chlapců, kterým byly podány 2 dávky v 6měsíčním nebo 12měsíčním intervalu (+/- 1 měsíc) bylo trvání protilátkové odpovědi prokázáno po dobu 36 měsíců. V závislosti na typu HPV bylo 81 % až 99 % dívek a chlapců, kterým byly podány 2 dávky v 6měsíčním intervalu, a 88 % až 100 % dívek a chlapců, kterým byly podány 2 dávky v 12měsíčním intervalu, séropozitivních. V 36. měsíci nebyly GMT dívek a chlapců ve věku 9 až 14 let, kterým byly podány 2 dávky v 6měsíčním intervalu (+/- 1 měsíc), horší než GMT žen ve věku 16 až 26 let, kterým byly podány 3 dávky přípravku Gardasil 9. V klinické studii byla perzistence protilátkové odpovědi u dívek ve věku 9 až 13 let, kterým byly podány 2 dávky qHPV vakcíny, prokázána po dobu nejméně 10 let. Trvání ochrany přípravkem Gardasil 9 podaným v dvoudávkovém schématu nebylo stanoveno. Těhotenství Specifické studie s přípravkem Gardasil 9 u těhotných žen nebyly provedeny. qHPV vakcína byla použita jako aktivní kontrola v programu klinického vývoje přípravku Gardasil 9. V klinickém vývoji přípravku Gardasil 9 2586 žen (1347 ve skupině s přípravkem Gardasil 9 vs. 1239 ve skupině s qHPV vakcínou) uvedlo alespoň jedno těhotenství. Typ anomálií nebo podíl těhotenství s nežádoucím dopadem na jedince, který obdržel přípravek Gardasil 9 nebo qHPV vakcínu, byl srovnatelný a konzistentní s běžnou populací (viz bod 4.6 ). Prevence juvenilní rekurentní respirační papilomatózy (RRP) očkováním dívek a žen ve fertilním věku Juvenilní RRP je způsobena infekcí horních cest dýchacích především HPV typu 6 a 11, získanou vertikálním přenosem (z matky na dítě) během porodu. Pozorovací studie v USA a Austrálii ukázaly, že zavedení kvadrivalentní HPV vakcíny od roku 2006 vedlo k poklesu výskytu juvenilní RRP na úrovni populace.