VYNDAQEL 20MG Měkká tobolka

Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva nervového systému, ATC kód N07XX08 Mechanismus účinku Tafamidis je selektivním stabilizátorem TTR.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Tafamidis se váže na TTR ve vazebných místech pro thyroxin, čímž stabilizuje tetramer a zpomaluje disociaci do monomerů, což je fáze určující rychlost patogeneze amyloidogenního procesu. Farmakodynamické účinky Amyloidóza z depozice transthyretinu je velice omezující onemocnění vznikající v důsledku hromadění různých nerozpustných fibrilárních proteinů neboli amyloidu v tkáních v takovém množství, které narušuje normální fungování. Fází, která určuje rychlost patogeneze amyloidózy z depozice transthyretinu, je rozklad transthyretinového tetrameru na monomery. Složené monomery podstupují částečnou denaturaci za vzniku jinak složených monomerních amyloidogenních meziproduktů. Tyto meziprodukty jsou poté chybně spojovány za vzniku rozpustných oligomerů, profilament, filament a amyloidních fibril. Tafamidis se se zápornou kooperativností váže na dvě vazební místa pro tyroxin původní tetramerové formy transthyretinu, čímž zabraňuje jeho rozkladu na monomery. Inhibice rozkladu tetrameru TTR je podstatou použití tafamidisu při zpomalování progrese onemocnění u pacientů s ATTR-PN 1. stupně. Analýza stability TTR se použila jako farmakodynamický marker a vyhodnocovala stabilitu tetrameru TTR. Tafamidis stabilizoval jak tetramer divokého typu, tak tetramery 14 TTR variant testované klinicky po jednodenní dávce tafamidisu. Tafamidis také stabilizoval tetramer TTR pro 25 variant testovaných ex vivo, což dokládá stabilizaci TTR u 40 amyloidogenních genotypů TTR. Klinická účinnost a bezpečnost Pivotní studie s megluminovou solí tafamidisu u pacientů s ATTR-PN 1. stupně měla charakter 18měsíčního, multicentrického, randomizovaného, dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného klinického hodnocení. Studie zkoumala bezpečnost a účinnost megluminové soli tafamidisu podávaného 1x denně v dávce 20 mg u 128 pacientů s ATTR-PN s mutací Val30Met a primárně onemocněním 1. stupně; 126 ze 128 pacientů nevyžadovalo pomoc při chůzi. Primárním cílem bylo skóre postižení dolních končetin při neuropatii NIS-LL (Neuropathy Impairment Score of the Lower Limb, lékařem vyhodnocované neurologické vyšetření dolních končetin) a skóre kvality života Norfolk QOL-DN (Norfolk Quality of Life - Diabetic Neuropathy, pacientem hlášený výsledek, celková kvalita života [TQOL]). Mezi další parametry hodnocení patřilo sdružené skóre silných nervových vláken (nervová vodivost, vibrační práh a reakce srdeční frekvence na hluboké dýchání - heart rate response to deep breathing - HRDB) a funkce tenkých nervových vláken (testování termického prahu pro bolest a chlad a HRDB), jakož i hodnocení výživového stavu využívající modifikovaný body mass index (mBMI – BMI vynásobený hodnotou sérového albuminu v g/l). Z celkového počtu 91 pacientů, kteří dokončili 18měsíční léčebnou fázi, bylo 86 osob následně zařazeno do otevřeného rozšíření klinického hodnocení, v němž byla všem subjektům podávána dávka 20 mg megluminové soli tafamidisu 1x denně po dobu dalších 12 měsíců. Po 18 měsících léčby byl větší počet pacientů léčených megluminovou solí tafamidisu respondéry NIS-LL (méně než dvoubodové zvýšení skóre NIS-LL). Výsledky předdefinované analýzy primárních cílových parametrů jsou uvedeny v následující tabulce: Vyndaqel vs. placebo: NIS-LL a TQOL v 18. měsíci (Studie Fx-005) Placebo Vyndaqel Předdefinovaná analýza ITT n=61 n=64 Respondéři NIS-LL (% pacientů)Rozdíl (Vyndaqel minus placebo) 95% IS rozdílu (p-hodnota) 29,5 % 45,3 % 15,8 %-0,9 %, 32,5 % (0,068) TQOL změna oproti výchozí hodnotě LSMean (SE)*Rozdíl v LSMean (SE)*95% IS rozdílu (p-hodnota) 7,2 (2,36) 2,0 (2,31) -5,2 (3,31)-11,8; 1,3 (0,116) Předdefinovaná analýza hodnotitelné účinnosti n=42 n=45 Respondéři NIS-LL (% pacientů)Rozdíl (Vyndaqel minus placebo) 95% IS rozdílu (p-hodnota) 38,1 % 60,0 % 21,9 %1,4 %, 42,4 % (0,041) TQOL změna oproti výchozí hodnotě LSMean (SE)* 8,9 (3,08) 0,1 (2,98) Rozdíl v LSMean (SE)* -8,8 (4,32)95% IS rozdílu (p-hodnota) -17,4; -0,2 (0,045) V předdefinované analýze ITT respondérů NIS-LL byli pacienti, kteří ukončili léčbu před 18. měsícem v důsledku transplantace jater, kategorizováni jako non-respondéři. Předdefinovaná analýza hodnocení účinnostipoužila data pozorovaná u pacientů, kteří ukončili 18měsíční léčbu dle protokolu. Sekundární cílové parametry ukázaly, že léčba megluminovou solí tafamidisu měla za následek menší zhoršení neurologických funkcí a lepší výživový stav (mBMI), než tomu bylo ve skupině léčené placebem; výsledky viz následující tabulka. Sekundární cílové parametry, změny od výchozí hodnoty do 18. měsíce LSMean (SE)(populace Intent-to-Treat) (studie Fx-005) Placebo n=61 Vyndaqel n=64 P-value Vyndaqel % změny vzhledem k placebu změna NIS-LL oproti výchozíLSMean (SE) 5,8 (0,96) 2,8 (0,95) 0,027 -52 % změna u silných vláken oproti výchozíLSMean (SE) 3,2 (0,63) 1,5 (0,62) 0,066 -53 % změna u tenkých vláken oproti výchozíLSMean (SE) 1,6 (0,32) 0,3 (0,31) 0,005 -81 % změna mBMI oproti výchozíLSMean (SE) -33,8 (11,8) 39,3 (11,5) <0,0001 n/a mBMI bylo derivováno jako součin sérového albuminu a BMINa základě analýzy rozptylu opakovaných měření se změnou od výchozí hodnoty jako závislou proměnnou, nestrukturovanou kovarianční maticí, typem léčby, měsícem a léčbou podle měsíce jako fixními účinky a subjektem jako náhodným účinkem v daném modelu.n/a – neuvádí se. V rámci otevřeného rozšíření studie byla míra změny NIS-LL během 12 měsíců léčby podobná míře pozorované u pacientů, kteří byli randomizováni a léčeni tafamidisem v předcházejících 18 měsících. Účinky tafamidisu byly hodnoceny u pacientů s ATTR-PN bez mutace Val30Met v podpůrné otevřené studii s 21 pacienty a v postmarketingové observační studii s 39 pacienty. Na základě výsledků těchto studií, mechanismu účinku tafamidisu a výsledků TTR stabilizace lze očekávat, že megluminová sůl tafamidisu může být prospěšná u pacientů se stupněm 1 ATTR-PN způsobené mutací jiného typu než Val30Met. Účinky tafamidisu byly hodnoceny v dvojitě zaslepené a placebem kontrolované randomizované studii se 3 rameny u 441 pacientů s transthyretinovou amyloidózní kardiomyopatií (ATTR-CM) divokého typu nebo dědičné podstaty. Primární analýza prokázala významnou redukci mortality (p = 0,0006) z jakýchkoli příčin a četnosti hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů ve skupině s poolovanou megluminovou solí tafamidisu v dávce 20 mg a 80 mg oproti placebu (Tabulka 2). Supraterapeutická, jednorázová, 400mg perorální dávka roztoku tafamidisu nevykazovala u zdravých dobrovolníků žádný účinek na prodloužení intervalu QTc. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s tafamidisem u všech podskupin pediatrické populace u amyloidózy z depozice transthyretinu (viz bod 4.2 Použití u dětí). Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.