HEMLIBRA 150MG/ML Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragika, jiná systémová hemostatika, ATC kód: B02BX06. Mechanismus účinku Emicizumab je humanizovaná monoklonální modifikovaná protilátka imunoglobulin G4 (IgG4) s bispecifickou strukturou protilátky. Emicizumab přemosťuje aktivovaný faktor IX a faktor X, a tím nahrazuje funkci chybějícího FVIIIa potřebného k efektivní hemostáze. Emicizumab nemá žádný strukturní vztah k FVIII ani není jeho sekvenčním homologem, a jako takový nevyvolává vznik ani nepřispívá ke vzniku přímého inhibitoru FVIII. Farmakodynamické účinky Profylaxe přípravkem Hemlibra zkracuje aPTT a zvyšuje vykazovanou aktivitu FVIII (měřenou pomocí chromogenního testu s humánními koagulačními faktory).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Tyto dva farmakodynamické markery nereflektují skutečný hemostatický účinek emicizumabu in vivo (aPTT je nadměrně zkrácen a vykazovaná aktivita FVIII může být nadhodnocena), ale představují relativní indikátor prokoagulačního účinku emicizumabu. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost přípravku Hemlibra v rutinní profylaxi u pacientů s hemofilií A byla hodnocena v pěti klinických studiích (tři studie s dospělými a dospívajícími pacienty s hemofilií A s inhibitorem FVIII nebo bez inhibitoru FVIII [HAVEN 1, HAVEN 3 a HAVEN 4], pediatrická studie s pacienty s hemofilií A s inhibitorem FVIII [HAVEN 2] a studie s pacienty ve všech věkových kategoriích s lehkou nebo středně těžkou hemofilií A bez inhibitoru FVIII [HAVEN 6]). Klinické studie s dospělými a dospívajícími pacienty s inhibitorem FVIII nebo bez inhibitoru FVIII Pacienti s hemofilií A (ve věku ≥ 12 let a tělesnou hmotností > 40 kg) bez inhibitoru FVIII (studie BH30071 – HAVEN 3) Studie HAVEN 3 byla randomizovaná, multicentrická otevřená klinická studie fáze III se 152 dospělými a dospívajícími pacienty s těžkou hemofilií A mužského pohlaví (ve věku ≥ 12 let a tělesnou hmotností > 40 kg) bez inhibitoru FVIII po předchozí epizodické („on demand“) nebo profylaktické léčbě FVIII. Pacienti dostávali přípravek Hemlibra podávaný subkutánně v dávce 3 mg/kg jednou týdně během prvních 4 týdnů, po kterých následovala dávka buď 1,5 mg/kg jednou týdně (ramena A a D), nebo 3 mg/kg každé 2 týdny (rameno B), anebo nedostávali žádnou profylaxi (rameno C). Pacienti randomizovaní do ramene C mohli být po absolvování nejméně 24 týdnů bez profylaxe převedeni na přípravek Hemlibra (3 mg/kg každé 2 týdny). V případě výskytu dvou nebo více kvalifikujících krvácení (tj. spontánní a klinicky významná krvácení během rovnovážného stavu) bylo po 24 týdnech u pacientů v ramenu A a B povoleno titrační zvyšování dávky na 3 mg/kg jednou týdně. V ramenu D bylo titrační zvyšování dávky povoleno po druhém kvalifikujícím krvácení. V době primární analýzy byla udržovací dávka titračně zvýšena u 5 pacientů. 89 pacientů po předchozí epizodické („on demand“) léčbě FVIII bylo randomizováno v poměru 2 : 2 : 1 mezi profylaxi přípravkem Hemlibra buď jednou týdně (rameno A; n = 36), nebo každé 2 týdny (rameno B; n = 35), a rameno bez profylaxe (rameno C; n = 18) se stratifikací podle počtu krvácení v předchozích 24 týdnech (< 9 nebo ≥ 9). 63 pacientů po předchozí léčbě profylaktickým FVIII bylo zařazeno do ramene D s profylaxí přípravkem Hemlibra (1,5 mg/kg jednou týdně). Primárním cílem studie bylo zhodnotit u pacientů po předchozí epizodické léčbě FVIII účinnost profylaktické léčby přípravkem Hemlibra jednou týdně (rameno A) nebo každé dva týdny (rameno B) ve srovnání s ramenem bez profylaxe (rameno C) na základě počtu krvácení vyžadujících léčbu koagulačními faktory (viz tabulka 4). Další cíle studie zahrnovaly hodnocení randomizovaného porovnání ramen A nebo B a ramena C z hlediska účinnosti profylaxe přípravkem Hemlibra při snižování počtu všech krvácení, spontánních krvácení, krvácení do kloubu a krvácení do cílového kloubu (viz tabulka 4) a hodnocení preferencí pacientů týkajících se léčby pomocí průzkumu preferencí. Účinnost profylaxe přípravkem Hemlibra byla dále porovnávána s předchozí profylaktickou léčbou pomocí FVIII (rameno D) u pacientů, kteří se před zařazením zúčastnili neintervenční studie (NIS) (viz tabulka 5). Do porovnání byli zahrnuti pouze pacienti z NIS, protože údaje o krvácení a léčbě byly zaznamenány se stejnou úrovní podrobnosti jako ve studii HAVEN 3. NIS je observační studie, jejímž hlavním cílem je získat podrobné klinické údaje o krvácivých epizodách a používání léčivých přípravků k léčbě hemofilie A mimo rámec intervenčních studií. Pacienti s hemofilií A (ve věku ≥ 12 let) s inhibitorem FVIII (studie BH29884 – HAVEN 1) Studie HAVEN 1 byla randomizovaná, multicentrická, otevřená klinická studie se 109 dospívajícími a dospělými pacienty s hemofilií A mužského pohlaví (ve věku ≥ 12 let) s inhibitorem FVIII po předchozí epizodické nebo profylaktické léčbě bypassovými přípravky (aPCC a rFVIIa), pacienti dostávali v rámci studijní profylaktické léčby přípravek Hemlibra (ramena A, C a D) 3 mg/kg jednou týdně po dobu 4 týdnů, a poté 1,5 mg/kg jednou týdně, anebo nedostávali žádnou profylaxi (rameno B). Pacienti randomizovaní do ramene B mohli být po absolvování nejméně 24 týdnů bez profylaxe převedeni na přípravek Hemlibra. V případě výskytu dvou nebo více kvalifikujících krvácení (tj. spontánní a ověřená klinicky významná krvácení během rovnovážného stavu) bylo po 24 týdnech na profylaxi přípravkem Hemlibra povoleno titrační zvyšování dávky na 3 mg/kg jednou týdně. V době primární analýzy absolvovali dva pacienti titrační zvyšování udržovací dávky na 3 mg/kg jednou týdně. 53 pacientů po předchozí epizodické léčbě bypassovými přípravky („on demand“) bylo randomizováno v poměru 2 : 1 mezi profylaxi přípravkem Hemlibra (rameno A) a rameno bez profylaxe (rameno B) se stratifikací podle počtu krvácení v předchozích 24 týdnech (< 9 nebo ≥ 9). 49 pacientů po předchozí profylaktické léčbě bypassovými přípravky bylo zařazeno do ramene C s profylaxí přípravkem Hemlibra. 7 pacientů po předchozí epizodické léčbě bypassovými přípravky („on demand“), kteří se před zařazením účastnili NIS, ale nemohli být zařazeni do studie HAVEN 1 před uzavřením ramen A a B, byli zařazeni do ramene D s profylaxí přípravkem Hemlibra. Primárním cílem studie bylo zhodnotit u pacientů po předchozí epizodické léčbě bypassovými přípravky („on demand“) léčebný účinek profylaxe přípravkem Hemlibra jednou týdně ve srovnání s absencí profylaxe (rameno A vs. rameno B) na počet krvácení vyžadujících léčbu koagulačními faktory v čase (minimálně 24 týdnů nebo do vysazení) (viz tabulka 6). Dalšími sekundárními cíli randomizovaného porovnání ramene A a B byly účinnost profylaxe přípravkem Hemlibra jednou týdně z hlediska snížení počtu všech krvácení, spontánních krvácení, krvácení do kloubu a krvácení do cílového kloubu (viz tabulka 6) a zhodnocení kvality života související se zdravím (HRQoL) a zdravotního stavu pacientů (viz tabulky 10 a 11). Střední doba expozice (SD) u všech pacientů ve studii byla 21,38 týdne (12,01). Střední doba expozice (SD) pro jednotlivá léčebná ramena byla následující: 28,86 týdne (8,37) v ramenu A, 8,79 (3,62) v ramenu B, 21,56 (11,85) v ramenu C a 7,08 (3,89) v ramenu D. Jeden pacient v ramenu A účast ve studii ukončil před nasazením přípravku Hemlibra. Studie dále hodnotila účinnost profylaxe přípravkem Hemlibra jednou týdně ve srovnání s předchozí epizodickou a profylaktickou léčbou bypassovými přípravky („on demand“) (samostatná porovnání) u pacientů, kteří se před zařazením účastnili NIS (rameno A, resp. rameno C) (viz tabulka 7). Pacienti s hemofilií A (ve věku ≥ 12 let) s inhibitorem FVIII nebo bez inhibitoru faktoru VIII (studie BO39182 – HAVEN 4) Přípravek Hemlibra byl hodnocen v jednoramenné, multicentrické klinické studii fáze III se 41 dospělými a dospívajícími pacienty s hemofilií A mužského pohlaví (ve věku ≥ 12 let a tělesnou hmotností > 40 kg) s inhibitorem FVIII nebo pacienty s těžkou hemofilií A bez inhibitoru FVIII po předchozí epizodické („on demand“) nebo profylaktické léčbě bypassovými přípravky nebo FVIII. Pacienti byli na profylaxi přípravkem Hemlibra 3 mg/kg jednou týdně po dobu 4 týdnů, a poté 6 mg/kg každé 4 týdny. Primárním cílem studie bylo zhodnotit účinnost profylaxe přípravkem Hemlibra každé 4 týdny při udržování odpovídající kontroly krvácení na základě léčených krvácení. Dalšími cíli bylo zhodnotit klinickou účinnost profylaxe přípravkem Hemlibra z hlediska všech krvácení, léčených spontánních krvácení, léčených krvácení do kloubu a léčených krvácení do cílového kloubu (viz tabulka 8). Zároveň byly hodnoceny i preference pacientů týkající se léčby za pomoci průzkumu preferencí. Pacienti (ve všech věkových kategoriích) s lehkou nebo středně těžkou hemofilií A bez inhibitoru FVIII (studie BO41423 – HAVEN 6) Studie HAVEN 6 byla multicentrická, otevřená, jednoramenná klinická studie fáze III s 71 pacienty (ve všech věkových kategoriích) léčenými emicizumabem s lehkou (n = 20 [28,2 %]) nebo středně těžkou (n = 51 [71,8 %]) hemofilií A bez inhibitoru FVIII, kteří byli podle úsudku zkoušejícího lékaře indikováni k profylaxi. Většina pacientů (69 [97,2 %]) byli muži a 2 (2,8 %) byly ženy. Při zařazení do studie bylo 34 (47,9 %) pacientů na epizodické léčbě FVIII a 37 (52,1 %) pacientů bylo na profylaktické léčbě FVIII. Pacienti dostávali subkutánně přípravek Hemlibra 3 mg/kg jednou týdně během prvních čtyř týdnů, po kterých od týdne 5 pokračovali udržovací léčbou v jednom z následujících udržovacích režimů podle preference pacienta: 1,5 mg/kg jednou týdně (n = 24 [33,8 %]), 3 mg/kg každé dva týdny (n = 39 [54,9 %]) nebo 6 mg/kg každé čtyři týdny (n = 8 [11,3 %]). V případě výskytu dvou nebo více kvalifikujících krvácení (tj. spontánní a klinicky významná krvácení během rovnovážného stavu) bylo po 24 týdnech povoleno titrační zvyšování dávky na 3 mg/kg jednou týdně. V době interim analýzy nebyla udržovací dávka titračně zvýšena u žádného pacienta. Primárním cílem účinnosti bylo zhodnotit účinnost profylaxe přípravkem Hemlibra na základě počtu krvácení vyžadujících léčbu koagulačními faktory v čase (tj. míra léčených krvácení, viz tabulka 9). Dalšími cíli bylo zhodnotit účinnost profylaxe přípravkem Hemlibra na základě počtu všech krvácení, spontánních krvácení, krvácení do kloubu a krvácení do cílového kloubu v čase a zhodnotit pacientem udávanou kvalitu života související se zdravím (HRQoL) pomocí dotazníku Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia (CATCH) v čase. Výsledky účinnosti HAVEN 3 Výsledky účinnosti profylaxe přípravkem Hemlibra ve srovnání s pacienty bez profylaxe z hlediska počtu léčených krvácení, všech krvácení, léčených spontánních krvácení, léčených krvácení do kloubu a léčených krvácení do cílového kloubu jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4 Studie HAVEN 3: anualizovaný počet krvácení v ramenu s profylaxí přípravkem Hemlibra ve srovnání s ramenem bez profylaxe u pacientů ve věku ≥ 12 let bez inhibitoru FVIII Cíl Rameno C: bez profylaxe (n = 18) Rameno A: Hemlibra 1,5 mg/kg jednou týdně(n = 36) Rameno B: Hemlibra 3 mg/kgkaždé 2 týdny(n = 35) Léčená krvácení ABR (95% CI) 38,2 (22,9; 63,8) 1,5 (0,9; 2,5) 1,3 (0,8; 2,3) % snížení (RR), hodnota p NA 96 % (0,04);< 0,0001 97 % (0,03); < 0,0001 % pacientů bez krvácení(95% CI) 0,0 (0,0; 18,5) 55,6 (38,1; 72,1) 60,0 (42,1; 76,1) Medián ABR (IQR) 40,4 (25,3; 56,7) 0 (0; 2,5) 0 (0; 1,9) Cíl Rameno C: bez profylaxe (n = 18) Rameno A: Hemlibra 1,5 mg/kg jednou týdně(n = 36) Rameno B: Hemlibra 3 mg/kgkaždé 2 týdny(n = 35) Všechna krvácení ABR (95% CI) 47,6 (28,5; 79,6) 2,5 (1,6; 3,9) 2,6 (1,6; 4,3) % snížení (RR), hodnota p NA 95 % (0,05); < 0,0001 94 % (0,06);< 0,0001 % pacientů bez krvácení(95% CI) 0 (0,0; 18,5) 50 (32,9; 67,1) 40 (23,9; 57,9) Léčená spontánní krvácení ABR (95% CI) 15,6 (7,6; 31,9) 1,0 (0,5; 1,9) 0,3 (0,1; 0,8) % snížení (RR), hodnota p NA 94 % (0,06); < 0,0001 98 % (0,02);< 0,0001 % pacientů bez krvácení(95% CI) 22,2 (6,4; 47,6) 66,7 (49,0; 81,4) 88,6 (73,3; 96,8) Léčená krvácení do kloubu ABR (95% CI) 26,5 (14,67; 47,79) 1,1 (0,59; 1,89) 0,9 (0,44; 1,67) % snížení (RR), hodnota p NA 96 % (0,04); < 0,0001 97 % (0,03);< 0,0001 % pacientů bez krvácení(95% CI) 0 (0; 18,5) 58,3 (40,8; 74,5) 74,3 (56,7; 87,5) Léčená krvácení do cílového kloubu ABR (95% CI) 13,0 (5,2; 32,3) 0,6 (0,3; 1,4) 0,7 (0,3; 1,6) % snížení (RR), hodnota p NA 95 % (0,05); < 0,0001 95 % (0,05);< 0,0001 % pacientů bez krvácení(95% CI) 27,8 (9,7; 53,5) 69,4 (51,9; 83,7) 77,1 (59,9; 89,6) Ke stanovení poměru relativních rizik a intervalu spolehlivosti (CI) byl použit model negativní binomiální regrese (NBR) a hodnota p ze stratifikovaného Waldova testu porovnávající míry krvácení mezi specifikovanými rameny.Rameno C: zahrnuje pouze období bez profylaxe. Definice krvácení jsou upraveny podle kritérií ISTH. Léčená krvácení: krvácení léčená pomocí FVIII.Všechna krvácení: krvácení léčená a neléčená pomocí FVIII.V případě pacientů s titračním zvyšováním dávky zahrnuje pouze údaje před zvyšováním dávky. Pacienti exponovaní emicizumabu zahájili expozici nasycovací dávkou 3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů. ABR = anualizovaná míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; RR = poměr relativních rizik;IQR = mezikvartilové rozmezí od 25. do 75. percentilu; NA = neuplatňuje se V intra-individuální analýze v klinické studii HAVEN 3 vedla profylaxe přípravkem Hemlibra ke statisticky a klinicky významnému (p < 0,0001) snížení (68 %) počtu léčených krvácení ve srovnání s předchozí profylaktickou léčbou FVIII zaznamenanou v NIS před zařazením (viz tabulka 5). Tabulka 5 Studie HAVEN 3: intra-individuální srovnání anualizované míry krvácení (léčená krvácení) při profylaxi přípravkem Hemlibra ve srovnání s předchozí profylaxí FVIII Cíl Rameno D v NIS: předchozí profylaxe FVIII (n = 48) Rameno D: Hemlibra 1,5 mg/kg jednou týdně(n = 48) Medián délky účinnosti (týdnů) 30,1 33,7 Léčená krvácení ABR (95% CI) 4,8 (3,2; 7,1) 1,5 (1; 2,3) % snížení (RR), hodnota p 68 % (0,32); < 0,0001 % pacientů bez krvácení(95% CI) 39,6 (25,8; 54,7) 54,2 (39,2; 68,6) Medián ABR (IQR) 1,8 (0; 7,6) 0 (0; 2,1) Ke stanovení poměru relativních rizik a intervalu spolehlivosti (CI) byl použit model negativní binomiální regrese (NBR) a hodnota p ze stratifikovaného Waldova testu porovnávající ABR mezi specifikovanými rameny.Intra-individuální srovnávací údaje z NIS. Zahrnuti jsou pouze pacienti, kteří se účastnili NIS i studie HAVEN 3.V případě pacientů s titračním zvyšováním dávky zahrnuje pouze údaje před zvyšováním dávky. Léčená krvácení = krvácení léčená pomocí FVIII. Definice krvácení jsou upraveny podle kritérií ISTH. ABR = anualizovaná míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; RR = poměr relativních rizik;IQR = mezikvartilové rozmezí od 25. do 75. percentilu.I když byla při profylaxi emicizumabem pozorována vyšší adherence než při předchozí profylaxi FVIII, nebylo možné určit žádný rozdíl v ABR u pacientů s dávkami FVIII ≥ 80 % nebo < 80 % odpovídající profylaktické dávce podle standardních požadavků uvedených v informacích o přípravku (vzhledem k malým velikostem vzorků by se údaje měly interpretovat s opatrností).Vzhledem ke krátkému poločasu FVIII nelze předpokládat žádný přetrvávající účinek po jeho vysazení. Pod dohledem se musí podat pouze prvních pět dávek emicizumabu, aby byla zaručena jeho bezpečnost a zvládnuta injekční technika. Podobně jako u profylaxe FVIII, podávání léku samotným pacientem bylopovoleno pro všechny další dávky emicizumabu.Všichni pacienti byli léčeni specialisty na hemofilii, kteří potvrdili, že pacientům zahrnutým do intraindividuálního srovnání byla podána odpovídající profylaxe FVIII, a tím doložili ekvivalentní obvyklou profylaktickou péči poskytnutou v jednotlivých centrech jednotlivým pacientům. HAVEN 1 Výsledky účinnosti profylaxe přípravkem Hemlibra ve srovnání s pacienty bez profylaxe z hlediska počtu léčených krvácení, všech krvácení, léčených spontánních krvácení, léčených krvácení do kloubu a léčených krvácení do cílového kloubu jsou uvedeny v tabulce 6. Tabulka 6 Studie HAVEN 1: anualizovaný počet krvácení v ramenu s profylaxí přípravkem Hemlibra ve srovnání s ramenem bez profylaxe u pacientů ve věku ≥ 12 let s inhibitorem FVIII Cíl Rameno B: bez profylaxe Rameno A: Hemlibra 1,5 mg/kg jednou týdně n = 18 n = 35 Léčená krvácení ABR (95% CI) 23,3 (12,33; 43,89) 2,9 (1,69; 5,02) % snížení (RR), hodnota p 87 % (0,13); < 0,0001 % pacientů bez krvácení (95% CI) 5,6 (0,1; 27,3) 62,9 (44,9; 78,5) Medián ABR (IQR) 18,8 (12,97; 35,08) 0 (0; 3,73) Všechna krvácení ABR (95% CI) 28,3 (16,79; 47,76) 5,5 (3,58; 8,60) % snížení (RR), hodnota p 80 % (0,20); < 0,0001 % pacientů bez krvácení (95% CI) 5,6 (0,1; 27,3) 37,1 (21,5; 55,1) Léčená spontánní krvácení ABR (95% CI) 16,8 (9,94; 28,30) 1,3 (0,73; 2,19) % snížení (RR), hodnota p 92 % (0,08); < 0,0001 % pacientů bez krvácení (95% CI) 11,1 (1,4; 34,7) 68,6 (50,7; 83,1) Léčená krvácení do kloubu ABR (95% CI) 6,7 (1,99; 22,42) 0,8 (0,26; 2,20) % snížení (RR), hodnota p 89 % (0,11); 0,0050 % pacientů bez krvácení (95% CI) 50,0 (26,0; 74,0) 85,7 (69,7; 95,2) Léčená krvácení do cílového kloubu ABR (95% CI) 3,0 (0,96; 9,13) 0,1 (0,03; 0,58) % snížení (RR), hodnota p 95 % (0,05); 0,0002 % pacientů bez krvácení (95% CI) 50,0 (26,0; 74,0) 94,3 (80,8; 99,3) Ke stanovení poměru relativních rizik a intervalu spolehlivosti (CI) byl použit model negativní binomiální regrese (NBR) a hodnota p ze stratifikovaného Waldova testu porovnávající míry krvácení mezi specifikovanými rameny.Rameno B: zahrnuje pouze období bez profylaxe. Definice krvácení jsou upraveny podle kritérií ISTH.Léčená krvácení = krvácení léčená pomocí bypassových přípravků.Všechna krvácení = krvácení léčená a neléčená pomocí bypassových přípravků.V případě pacientů s titračním zvyšováním dávky zahrnuje pouze údaje před zvyšováním dávky. Pacienti exponovaní emicizumabu zahájili expozici nasycovací dávkou 3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů. ABR = anualizovaná míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; RR = poměr relativních rizik;IQR = mezikvartilové rozmezí od 25. do 75. percentilu. V intra-individuální analýze ve studii HAVEN 1 vedla profylaxe přípravkem Hemlibra ke statisticky a klinicky významnému (p = 0,0003) snížení (79 %) počtu krvácení u léčených krvácení ve srovnání s předchozí profylaktickou léčbou bypassovými přípravky zaznamenanou v NIS před zařazením (viz tabulka 7). Tabulka 7 Studie HAVEN 1: intra-individuální srovnání anualizované míry krvácení (léčená krvácení) pro profylaxi přípravkem Hemlibra a předchozí profylaxi bypassovými přípravky (pacienti z NIS) Cíl Rameno CNIS:předchozí profylaktická léčbabypassovým přípravkem Rameno C:Hemlibra 1,5 mg/kg jednoutýdně n = 24 n = 24 Léčená krvácení ABR (95% CI) 15,7 (11,08; 22,29) 3,3 (1,33; 8,08) % pacientů bez krvácení(95% CI) 12,5 (2,7; 32,4) 70,8 (48,9; 87,4) Medián ABR (IQR) 12,0 (5,73; 24,22) 0,0 (0,00; 2,23) % snížení(RR), hodnota p 79 %(0,21); 0,0003 Ke stanovení poměru relativních rizik a intervalu spolehlivosti (CI) byl použit model negativní binomiální regrese (NBR) a hodnota p ze stratifikovaného Waldova testu porovnávající ABR mezi specifikovanými rameny.Intra-individuální srovnávací údaje z NIS.Zahrnuti jsou pouze pacienti, kteří se účastnili NIS i studie HAVEN 1.V případě pacientů s titračním zvyšováním dávky zahrnuje pouze údaje před zvyšováním dávky. Léčená krvácení = krvácení léčená pomocí bypassových přípravků.Definice krvácení jsou upraveny podle kritérií ISTH.ABR = anualizovaná míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; RR = poměr relativních rizik; IQR = mezikvartilové rozmezí od 25. do 75. percentilu.I když byla při profylaxi emicizumabem pozorována vyšší adherence než při předchozí profylaxi bypassovými přípravky (BPA), nebylo možné určit žádný rozdíl v ABR u pacientů s dávkami BPA ≥ 80 % nebo < 80 % odpovídající profylaktické dávce podle standardních požadavků uvedených v informacích o přípravku (vzhledem k malým velikostem vzorků by se údaje měly interpretovat s opatrností).Vzhledem ke krátkému poločasu bypassových přípravků nelze předpokládat žádný přetrvávající účinek po jehovysazení.Pod dohledem se musí podat pouze prvních pět dávek emicizumabu, aby byla zaručena jeho bezpečnosta zvládnuta injekční technika. Podobně jako u profylaxe BPA, podávání léku samotným pacientem bylo povoleno pro všechny další dávky emicizumabu. HAVEN 4 Výsledky primární analýzy účinnosti profylaxe přípravkem Hemlibra každé 4 týdny z hlediska počtu léčených krvácení, všech krvácení, léčených spontánních krvácení, léčených krvácení do kloubu a léčených krvácení do cílového kloubu jsou uvedeny v tabulce 8. Účinnost byla hodnocena u 41 pacientů ve věku ≥ 12 let s mediánem doby pozorování 25,6 týdnů (rozmezí od 24,1 do 29,4 týdnů). Tabulka 8 Studie HAVEN 4: anualizovaný počet krvácení v ramenu s profylaxí přípravkem Hemlibra u pacientů ve věku ≥ 12 let s inhibitorem faktoru VIII nebo bez inhibitoru FVIII Hemlibra 6 mg/kg každé 4 týdny Cíl aABR (95% CI) bMedián ABR (IQR) % bez krvácení (95% CI) n 41 41 41 Léčená krvácení 2,4 (1,4; 4,3) 0,0 (0,0; 2,1) 56,1 (39,7; 71,5) Všechna krvácení 4,5 (3,1; 6,6) 2,1 (0,0; 5,9) 29,3 (16,1; 45,5) Léčená spontánníkrvácení 0,6 (0,3; 1,5) 0,0 (0,0; 0,0) 82,9 (67,9; 92,8) Léčená krvácení dokloubu 1,7 (0,8; 3,7) 0,0 (0,0; 1,9) 70,7 (54,5; 83,9) Léčená krvácení docílového kloubu 1,0 (0,3; 3,3) 0,0 (0,0; 0,0) 85,4 (70,8; 94,4) a Výpočet pomocí modelu negativní binomiální regrese (NBR)b Vypočtená ABRDefinice krvácení jsou upraveny podle kritérií ISTH.Léčená krvácení: krvácení léčená pomocí FVIII nebo rFVIIa.Všechna krvácení: krvácení léčená a neléčená pomocí FVIII nebo rFVIIa.Pacienti exponovaní emicizumabu zahájili léčbu nasycovací dávkou 3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů.ABR = anualizovaná míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; IQR = mezikvartilové rozmezí od 25. do75. percentilu. HAVEN 6 (interim analýza) Účinnost byla hodnocena u 51 pacientů se středně těžkou hemofilií A ve věku od 2 do 56 let s mediánem doby pozorování 30,4 týdnů (rozmezí: 17,4–61,7). Interim výsledky účinnosti profylaxe přípravkem Hemlibra u pacientů se středně těžkou hemofilií (viz bod 4.1 ) z hlediska počtu léčených krvácení, všech krvácení, léčených spontánních krvácení, léčených krvácení do kloubu a léčených krvácení do cílového kloubu jsou uvedeny v tabulce 9. Tabulka 9 Studie HAVEN 6: anualizovaný počet krvácení v ramenu s profylaxí přípravkem Hemlibra u pacientů se středně těžkou hemofilií A bez inhibitoru FVIII cHemlibra 1,5 mg/kg každý týden, 3 mg/kg každé 2 týdny nebo 6 mg/kg každé 4 týdny Cíl aABR (95% CI) bMedián ABR (IQR) % bez krvácení (95% CI) n 51 51 51 Léčená krvácení 0,9 [0,43; 1,89] 0,0 [0,00; 0,00] 78,4 [64,7; 88,7] Všechna krvácení 2,6 [1,81; 3,81] 1,7 [0,00; 3,90] 43,1 [29,3; 57,8] Léčená spontánníkrvácení 0,1 [0,03; 0,30] 0,0 [0,00; 0,00] 94,1 [83,8; 98,8] Léčená krvácení dokloubu 0,3 [0,10; 0,84] 0,0 [0,00; 0,00] 90,2 [78,6; 96,7] Léčená krvácení docílového kloubu 0,1 [0,02; 0,26] 0,0 [0,00; 0,00] 96,1 [86,5; 99,5] a Výpočet pomocí modelu negativní binomiální regrese (NBR).b Vypočtená ABR.Definice krvácení jsou upraveny podle kritérií ISTH.Léčená krvácení: krvácení léčená pomocí FVIII.Všechna krvácení: krvácení léčená a neléčená pomocí FVIII.Pacienti exponovaní emicizumabu zahájili expozici nasycovací dávkou 3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů.ABR = anualizovaná míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; IQR = mezikvartilové rozmezí od 25. do 75. percentilu.c 1,5 mg/kg každý týden (n = 16); 3 mg/kg každé 2 týdny (n = 30); 6 mg/kg každé 4 týdny (n = 5). Parametry související se zdravím Klinické studie HAVEN hodnotily kvalitu života související se zdravím (HRQoL) a zdravotní stav pomocí měřítek k hodnocení klinických parametrů. Studie HAVEN 1 a 2 používaly dotazník pro dospělé pacienty s hemofilií A (ve věku ≥ 18 let) Haemophilia-specific Quality of Life (Haem-A-QoL), resp. verzi pro dospívající pacienty s hemofilií (Haemo-QoL-SF, ve věku od 8 do < 18 let) ke stanovení skóre tělesného zdraví (tj. bolestivé otoky, přítomnost bolesti v kloubech, bolest při pohybu, obtíže při chůzi na delší vzdálenost a potřeba více času na přípravu) a celkového skóre (součet všech skóre) jako protokolem definovaných zájmových cílových parametrů. Studie HAVEN 2 navíc používala dotazník Adapted InhibQoL with Aspects of Caregiver Burden k získání parametrů HRQoL udávaných pečovatelem u pediatrických pacientů mladších 12 let. Studie HAVEN 6 hodnotila HRQoL u dospělých a pediatrických pacientů a u pečovatelů pediatrických pacientů pomocí dotazníku Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia (CATCH). Hodnotily se domény vnímání rizik a vlivu hemofilie na každodenní činnosti, společenské činnosti, rekreační činnosti a práci/studium a zátěž činností souvisejících s léčbou a zátěž léčby. Ke stanovení změny zdravotního stavu bylo použito skóre indexu utilit (IUS) a vizuální analogová škála (VAS) z pětiúrovňového dotazníku EuroQol Five-Dimension-Five-Levels Questionnaire (EQ-5D-5L). Parametry související se zdravím ve studii HAVEN 1 V této studii byla výchozí celková skóre (střední = 41,14, resp. 44,58) a skóre na škále tělesného zdraví (střední = 52,41, resp. 57,19) u pacientů s profylaxí přípravkem Hemlibra a u pacientů bez profylaxe podobná. Tabulka 10 uvádí souhrnné srovnání celkového skóre Haem-A-QoL a skóre na škále tělesného zdraví při hodnocení po 24 týdnech léčby s výchozími hodnotami pro rameno s profylaxí přípravkem Hemlibra (rameno A) a pro rameno bez profylaxe (rameno B). Rameno s profylaxí přípravkem Hemlibra jednou týdně vykazovalo statisticky a klinicky významné zlepšení ve srovnání s ramenem bez profylaxe v předem stanoveném parametru HaemA-QoL skóre na škále tělesného zdraví při hodnocení v týdnu 25. Tabulka 10 Studie HAVEN 1: změna skóre Haem-A-QoL pro tělesné zdraví a celkového skóre při profylaxi přípravkem Hemlibra versus bez profylaxe u pacientů ve věku ≥ 18 let s inhibitorem FVIII Skóre Haem-A-QoL v týdnu 25 Rameno B: bez profylaxe(n = 14) Rameno A: Hemlibra 1,5 mg/kg jednou týdně(n = 25) Skóre tělesného zdraví (od 0 do 100) Upravený průměr 54,17 32,61 Rozdíl v upravených průměrech (95% CI) 21,55 (7,89; 35,22) Hodnota p 0,0029 Celkové skóre (od 0 do 100) Upravený průměr 43,21 29,2 Rozdíl v upravených průměrech(95% CI) 14,01 (5,56; 22,45) Rameno B: zahrnuje pouze období bez profylaxe.V případě pacientů s titračním zvyšováním dávky zahrnuje pouze údaje před zvyšováním dávky. Pacienti exponovaní emicizumabu zahájili expozici nasycovací dávkou 3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů.Skóre Haem-A-QoL leží v intervalu od 0 do 100; nižší skóre odpovídají lepší kvalitě života související se zdravím.Klinicky smysluplný rozdíl: celkové skóre: 7 bodů; tělesné zdraví: 10 bodů.Analýzy jsou založené na údajích pacientů, kteří poskytli své výchozí odpovědi a odpovědi během zhodnoceníve 25. týdnu. Parametry týkající se zdravotního stavu ve studii HAVEN 1 Tabulka 11 uvádí souhrnné srovnání EQ-5D-5L IUS a VAS při hodnocení po 24 týdnech léčby s výchozími hodnotami pro rameno s profylaxí přípravkem Hemlibra (rameno A) a pro rameno bez profylaxe (rameno B). Tabulka 11 Studie HAVEN 1: skóre EQ-5D-5L v týdnu 25 u pacientů ve věku ≥ 12 let Skóre EQ-5D-5L po 24 týdnech Rameno B: bez profylaxe (n = 16) Rameno A: Hemlibra 1,5 mg/kg jednou týdně (n = 29) Vizuální analogová škála Upravený průměr 74,36 84,08 Rozdíl v upravených průměrech(95% CI) -9,72 (-17,62; -1,82) Skóre indexu utilit Upravený průměr 0,65 0,81 Rozdíl v upravených průměrech(95% CI) -0,16 (-0,25; -0,07) Rameno B: zahrnuje pouze období bez profylaxe.V případě pacientů s titračním zvyšováním dávky zahrnuje pouze údaje před zvyšováním dávky. Pacienti exponovaní emicizumabu zahájili expozici nasycovací dávkou 3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů. Vyšší skóre odpovídá lepší kvalitě života.Klinicky smysluplný rozdíl: VAS: 7 bodů; skóre indexu utilit: 0,07 bodu.Analýzy jsou založené na údajích pacientů, kteří poskytli své výchozí odpovědi a odpovědi během zhodnoceníve 25. týdnu. Parametry související se zdravím ve studii HAVEN 6 Studie HAVEN 6 hodnotila kvalitu života související se zdravím (HRQoL) u pacientů ve všech věkových kategoriích se středně těžkou hemofilií A v týdnu 25 pomocí dotazníku CATCH. Dotazník CATCH (verze 1.0) je validovaný nástroj k hodnocení vlivu hemofilie a její léčby. Pro dospělé pacienty, pediatrické pacienty a pečovatele pediatrických pacientů se používají různé verze dotazníku. HRQoL na profylaxi přípravkem Hemlibra zůstávala obecně stálá; v doméně dotazníku CATCH pro zátěž léčby bylo zjištěno konzistentní zlepšení ve všech skupinách respondentů. Pediatrická populace Pediatričtí pacienti s hemofilií A ve věku do méně než 12 let nebo od 12 do 17 let s tělesnou hmotností < 40 kg s inhibitorem FVIII (studie BH29992 – HAVEN 2) Profylaxe přípravkem Hemlibra jednou týdně byla hodnocena v multicentrické, otevřené klinické studii s jedním ramenem s pediatrickými pacienty s hemofilií A (mladšími 12 let nebo ve věku od 12 do 17 let s tělesnou hmotností do 40 kg) s inhibitorem FVIII. Pacienti byli na profylaxi přípravkem Hemlibra 3 mg/kg jednou týdně po dobu prvních 4 týdnů, a poté 1,5 mg/kg jednou týdně. Studie hodnotila farmakokinetiku (PK), bezpečnost a účinnost profylaxe přípravkem Hemlibra jednou týdně ve srovnání s předchozí epizodickou a profylaktickou léčbou bypassovými přípravky u pacientů, kteří se před zařazením účastnili NIS (intra-individuální srovnání). Výsledky účinnosti HAVEN 2 (interim-analýza) V době interim analýzy byla účinnost hodnocena u 59 pacientů ve věku < 12 let s profylaxí přípravkem Hemlibra jednou týdně po dobu nejméně 12 týdnů včetně 4 pacientů ve věku < 2 let, 17 pacientů ve věku od 2 do < 6 let a 38 pacientů ve věku od 6 do < 12 let. Výskyt krvácení za rok a procento pacientů bez krvácení byly stanoveny výpočtem (viz tabulka 12). Medián doby pozorování těchto pacientů byl 29,6 týdne (rozmezí od 18,4 do 63,0 týdne). Tabulka 12 Studie HAVEN 2: přehled účinnosti (interim analýza) Cíl aABR (95% CI)bn = 59 cMedián ABR (IQR)bn = 59 % bez krvácení (95% CI)bn = 59 Léčená krvácení 0,3 (0,1; 0,5) 0 (0; 0) 86,4 (75; 94) Všechna krvácení 3,8 (2,2; 6,5) 0 (0; 3,4) 55,9 (42,4; 68,8) Léčená spontánníkrvácení 0 (0; 0,2) 0 (0; 0) 98,3 (90,9; 100) Léčená krvácení dokloubu 0,2 (0,1; 0,4) 0 (0; 0) 89,8 (79,2; 96,2) Léčená krvácení docílového kloubu 0,1 (0; 0,7) 0 (0; 0) 96,6 (88,3; 99,6) ABR = anualizovaná míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; IQR = mezikvartilové rozmezí od 25. do75. percentilu.a Výpočet pomocí modelu negativní binomiální regrese (NBR).b Údaje o účinnosti pro léčené pacienty ve věku < 12 let, kteří se účastnili studie HAVEN 2 nejméně 12 týdnů(n = 59), vzhledem k tomu, že studie se zaměřovala především na hodnocení léčebného účinku podle věku.c Vypočtená ABR.Definice krvácení jsou upraveny podle kritérií ISTH.Léčená krvácení: krvácení léčená pomocí bypassových přípravků.Všechna krvácení: krvácení léčená a neléčená pomocí bypassových přípravků.Pacienti exponovaní emicizumabu zahájili expozici nasycovací dávkou 3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů. V intra-individuální analýze vedla profylaxe přípravkem Hemlibra jednou týdně ke klinicky významnému (98 %) snížení počtu léčených krvácení u 18 pediatrických pacientů nejméně po 12 týdnech profylaxe přípravkem Hemlibra ve srovnání s počtem krvácení zaznamenaným u těchto pacientů v NIS před zařazením (tabulka 13). Tabulka 13 Studie HAVEN 2: intra-individuální srovnání anualizované míry krvácení (léčená krvácení) při profylaxi přípravkem Hemlibra ve srovnání s předchozí profylaxí bypassovými přípravky Cíl Předchozí léčba bypassovýmipřípravky* (n = 18) Profylaxe přípravkemHemlibra (n = 18) Léčená krvácení ABR (95% CI) 19,8 (15,3; 25,7) 0,4 (0,15; 0,88) % snížení (RR) 98 % (0,02) % pacientů bez krvácení (95% CI) 5,6 (0,1; 27,3) 77,8 (52,4; 93,6) Medián ABR (IQR) 16,2 (11,49; 25,78) 0 (0; 0) * 15 z 18 pacientů po předchozí profylaktické léčbě; 3 pacienti po předchozí epizodické léčbě („on demand“). Ke stanovení poměru relativních rizik a intervalu spolehlivosti (CI) byl použit model negativní binomiální regrese (NBR) a hodnota p ze stratifikovaného Waldova testu porovnávající ABR mezi specifikovanými rameny.Intra-individuální srovnávací údaje z NIS.Zahrnuti jsou pouze pacienti, kteří se účastnili NIS i studie HAVEN 2. Definice krvácení jsou upraveny podle kritérií ISTH.Léčená krvácení: krvácení léčená pomocí bypassových přípravků.Pacienti exponovaní emicizumabu zahájili expozici nasycovací dávkou 3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů.ABR = anualizovaná míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; RR = poměr relativních rizik;IQR = mezikvartilové rozmezí od 25. do 75. percentilu.I když byla při profylaxi emicizumabem pozorována vyšší adherence než při předchozí profylaxi bypassovými přípravky (BPA), nebylo možné určit žádný rozdíl v ABR u pacientů s dávkami BPA ≥ 80 % nebo < 80 % odpovídající profylaktické dávce podle standardních požadavků uvedených v informacích o přípravku (vzhledem k malým velikostem vzorků by se údaje měly interpretovat s opatrností).Vzhledem ke krátkému poločasu bypassových přípravků nelze předpokládat žádný přetrvávající účinek po jehovysazení.Pod dohledem se musí podat pouze prvních pět dávek emicizumabu, aby byla zaručena jeho bezpečnost a zvládnuta injekční technika. Podobně jako u profylaxe BPA, podávání léku samotným pacientem bylo povoleno pro všechny další dávky emicizumabu. Parametry související se zdravím u pediatrické populace Parametry související se zdravím ve studii HAVEN 2 Ve studii HAVEN 2 byla hodnocena kvalita života související se zdravím (HRQoL) u pacientů ve věku od ≥ 8 do < 12 let v týdnu 25 pomocí pediatrického dotazníku Haemo-QoL-SF (viz tabulka 14). Dotazník Haemo-QoL-SF je validním a spolehlivým měřítkem HRQoL. HRQoL u pacientů ve věku < 12 let byla dále hodnocena v týdnu 25 pomocí dotazníku pro pečovatele Adapted InhibQoL with Aspects of Caregiver Burden (viz tabulka 14). Dotazník Adapted InhibQoL je validním a spolehlivým měřítkem HRQoL. Tabulka 14 Studie HAVEN 2: změna v týdnu 25 oproti výchozí hodnotě pro skóre tělesného zdraví pacientů (ve věku < 12 let) po profylaxi přípravkem Hemlibra hlášené pacienty a pečovateli Haemo-QoL-SF Skóre tělesného zdraví (0–100) a Střední výchozí skóre (95% CI) (n = 18) 29,5 (16,4 až 42,7) Střední změna oproti výchozí hodnotě (95% CI) (n = 15) -21,7 (-37,1 až -6,3) Adapted InhibQoL Skóre tělesného zdraví (0–100) a Střední výchozí skóre (95% CI) (n = 54) 37,2 (31,5 až 42,8) Střední změna oproti výchozí hodnotě (95% CI) (n = 43) -32,4 (-38,6 až -26,2) a Nižší skóre (záporná změna) odpovídají lepšímu fungování.Analýzy jsou založené na údajích pacientů, kteří poskytli své výchozí odpovědi a odpovědi běhemzhodnocení ve 25. týdnu. Zkušenosti s použitím bypassových přípravků nebo FVIII během drobných chirurgických zákroků a jiných výkonů jsou omezené. O použití bypassového přípravku nebo FVIII během drobných chirurgických zákroků a jiných výkonů rozhodoval zkoušející lékař. Pacienti na profylaxi emicizumabem, u kterých dojde k průlomovému krvácení, mají být léčeni dostupnými způsoby léčby. Pokyny týkající se bypassových přípravků jsou uvedeny v bodě 4.4. Imunogenita Stejně jako všechny terapeutické bílkoviny může i léčba emicizumabem vyvolat imunitní odpověď. Ve společných klinických studiích absolvovalo celkem 739 pacientů vyšetření na protilátky proti emicizumabu. Třicet šest pacientů (4,9 %) bylo pozitivních na přítomnost protilátek proti emicizumabu. U 19 pacientů (2,6 %) se jednalo o protilátky proti emicizumabu neutralizující in vitro. Neutralizující protilátky proti emicizumabu neměly klinicky významný účinek na farmakokinetiku ani účinnost přípravku Hemlibra u 15 z těchto 19 pacientů, zatímco u čtyř pacientů (0,5 %) bylo zjištěno snížení plazmatických koncentrací emicizumabu. U jednoho pacienta (0,1 %) s neutralizujícími protilátkami proti emicizumabu se snížením plazmatických koncentrací emicizumabu došlo ke ztrátě účinnosti po pěti týdnech léčby a pacient léčbu přípravkem Hemlibra ukončil. Bezpečnostní profil přípravku Hemlibra byl celkově podobný u pacientů s protilátkami proti emicizumabu (včetně neutralizujících protilátek) i u pacientů bez nich (viz body 4.4 a 4.8 ). Starší populace Studie HAVEN 1, HAVEN 3, HAVEN 4 a HAVEN 6 hovoří ve prospěch použití přípravku Hemlibra u pacientů s hemofilií A ve věku 65 a více let. Dostupné omezené údaje nenaznačují žádné rozdíly v účinnosti nebo bezpečnosti u pacientů ve věku 65 a více let.