AMVUTTRA 25MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému; ATC kód: N07XX18 Mechanismus účinku Přípravek Amvuttra obsahuje vutrisiran, chemicky stabilizovanou dvouvláknovou malou interferující ribonukleovou kyselinu (siRNA), která je specificky zaměřena na variantní a/nebo získaný typ transthyretinové (TTR) messengerové RNA (mRNA) a je kovalentně spojena s ligandem obsahujícím tři N-acetylgalaktosaminová (GalNAc) rezidua, která umožňují doručení siRNA do hepatocytů. Prostřednictvím přirozeného procesu zvaného RNA interference (RNAi) způsobuje vutrisiran v játrech katalytickou degradaci TTR mRNA, což vede ke snížení sérové hladiny variantního a získaného typu amyloidogenního proteinu TTR, čímž se snižuje ukládání amyloidu TTR ve tkáních. Farmakodynamické účinky Ve studii HELIOS-A se průměrná hodnota sérového TTR rychle snížila již 22.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ den, přičemž v 6. týdnu došlo k průměrnému snížení TTR o 73 %. Při opakovaném dávkování 25 mg jednou za 3 měsíce bylo průměrné snížení TTR v séru po 9 a 18 měsících léčby 83 % a 88 %. Podobné snížení TTR bylo pozorováno bez ohledu na genotyp (V30M nebo non-V30M), na předchozí užívání stabilizátoru TTR, tělesnou hmotnost, pohlaví, věk nebo rasu. Ve studii HELIOS-B byl průměrný profil snížení sérového TTR konzistentní s profilem pozorovaným ve studii HELIOS-A a podobný ve všech hodnocených podskupinách (věk, pohlaví, rasa, tělesná hmotnost, stav protilátek proti léku [ADA], typ onemocnění ATTR [získaný nebo hereditární typ], třída NYHA a počáteční používání tafamidů). TTR v séru je nosičem retinol-vazebného proteinu 4, který je hlavním nosičem vitamínu A v krvi. Ve studii HELIOS-A vedlo podávání přípravku Amvuttra ke snížení hladin vitamínu A v séru s průměrným nejvyšším a nejnižším poklesem v rovnovážném stavu o 70 % a 63 % (viz body 4.4 a 4.5). Ve studii HELIOS-B bylo snížení hladin vitamínu A v séru konzistentní s výsledky pozorovanými ve studii HELIOS-A. Ve studii HELIOS-B srdeční biomarkery NT-proBNP a troponin I, které jsou spojené se srdečním selháním, vykazovaly u pacientů léčených přípravkem Amvuttra relativní stabilitu mediánu změny oproti výchozímu stavu do 30. měsíce v celkové populaci (NT-proBNP: zvýšení o 9 %; troponin I: snížení o 10 %), zatímco u pacientů užívajících placebo došlo ke zhoršení (NT-proBNP: zvýšení o 52 %; troponin I: zvýšení o 22 %). V populaci léčené monoterapií byly pozorovány konzistentní trendy. Ve studii HELIOS-B centrálně hodnocené echokardiogramy prokázaly v celkové populaci snížení tloušťky stěny levé komory (LS průměrný rozdíl: -0,4 mm [95% CI -0,8; -0,0]) a podélné deformace (LS průměrný rozdíl: -1,23 % [95% CI -1,73; -0,73]) ve srovnání s placebem ve prospěch přípravku Amvuttra. Výsledky v populaci léčené monoterapií byly konzistentní. Klinická účinnost a bezpečnost hATTR amyloidóza s polyneuropatií Účinnost přípravku Amvuttra byla studována v globální, randomizované, otevřené klinické studii (HELIOS-A) u dospělých pacientů s hATTR-PN. Pacienti byli randomizováni v poměru 3:1 k podávání 25 mg přípravku Amvuttra (n = 122) subkutánně jednou za 3 měsíce nebo 0,3 mg/kg patisiranu (n = 42) subkutánně jednou za 3 týdny. Léčebné období studie trvalo 18 měsíců se dvěma analýzami v 9. a 18. měsíci. Devadesát sedm procent (97 %) pacientů léčených přípravkem Amvuttra dokončilo alespoň 18 měsíců přidělené léčby (vutrisiran nebo patisiran). Hodnocení účinnosti vycházelo ze srovnání větve studie s vutrisiranem s externí placebovou skupinou (placebová větev studie fáze 3 APOLLO), složenou z podobné populace pacientů s hATTR-PN. Hodnocení non- inferiority snížení sérového TTR bylo založeno na srovnání větve s vutrisiranem s větví s patisiranem v rámci studie. U pacientů, kteří dostávali přípravek Amvuttra, byl medián věku pacienta na začátku léčby 60 let (rozmezí 34 až 80 let), 38 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let a 65 % pacientů byli muži. Zastoupeno bylo dvacet dva (22) různých variant TTR: V30M (44 %), T60A (13 %), E89Q (8 %), A97S (6 %), S50R (4 %), V122I (3 %), L58H (3 %) a ostatní (18 %). Dvacet procent (20 %) pacientů mělo genotyp V30M a časný začátek příznaků (věk < 50 let). Na začátku studie mělo 69 % pacientů onemocnění ve stadiu 1 (nezhoršená schopnost pohybu; mírná senzorická, motorická a autonomní neuropatie dolních končetin) a 31 % pacientů mělo onemocnění ve stadiu 2 (nutná pomoc při pohybu; středně těžké postižení dolních končetin, horních končetin a trupu). Žádní pacienti neměli onemocnění ve stadiu 3. Šedesát jedna procent (61 %) pacientů bylo předtím léčeno stabilizátory tetrameru TTR. Podle klasifikace srdečního selhání NYHA patřilo 9 % pacientů do třídy I a 35 % do třídy II. Třicet tři procent (33 %) pacientů splňovalo předem definovaná kritéria pro postižení srdce (výchozí tloušťka stěny LK ≥ 13 mm bez anamnézy hypertenze nebo onemocnění aortální chlopně). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna modifikovaného skóre neurologického poškození (modified Neuropathy Impairment Score +7, mNIS+7) za 18 měsíců od výchozího stavu. Tento cílový parametr je kompozitním parametrem motorické, senzorické a autonomní neuropatie, včetně vyšetření motorické síly, reflexů, kvantitativního senzorického vyšetření, vyšetření nervového vedení a posturálního krevního tlaku, se skóre v rozmezí od 0 do 304 bodů, kde zvyšující se skóre ukazuje zhoršující se postižení. Jako sekundární cílový parametr byla hodnocena změna celkového skóre Norfolk Quality of Life- Diabetic Neuropathy (QoL-DN) za 18 měsíců od výchozího stavu. Norfolkský dotazník QoL-DN (hlášený pacientem) zahrnuje domény týkající se funkce tenkých, velkých a autonomních nervových vláken, příznaků polyneuropatie a každodenních činností s celkovým skóre v rozmezí od -4 do 136, kde zvyšující se skóre ukazuje zhoršující se kvalitu života. Další sekundární cílové parametry zahrnovaly rychlost chůze (desetimetrový test chůze), nutriční stav (mBMI) a pacientem udávanou schopnost vykonávat každodenní činnosti a zapojení do společnosti (Rasch-Built Overall Disability Scale [R-ODS]). Léčba přípravkem Amvuttra ve studii HELIOS-A prokázala statisticky významné zlepšení ve všech cílových parametrech (tabulka 2 a obrázek 1) měřených od výchozího stavu do 9. a 18. měsíce ve srovnání s externí placebovou skupinou ze studie APOLLO (vše p < 0,0001). Časově zprůměrovaný procentuální nejnižší pokles hladiny TTR do 18. měsíce byl 84,7 % u vutrisiranu a 80,6 % u patisiranu. Procentuální pokles sérových hladin TTR v rameni s vutrisiranem byl non-inferiorní (podle předdefinovaných kritérií) vůči rameni s patisiranem v rámci studie do 18. měsíce s mediánem rozdílu 5,3 % (95 % CI 1,2 %, 9,3 %). Tabulka 2: Souhrn výsledků klinické účinnosti ze studie HELIOS-A Cílový parametr a Výchozí stav, průměr (SD) Změna od výchozího stavu, LS průměr (SEM) Amvuttra - Placebo b Léčebný rozdíl, LS průměr(95% CI) p-hodnota Amvuttra n=122 Placebo b n=77 Amvuttra Placebo b Měsíc 9 mNIS+7 c 60,6 (36,0) 74,6 -2,2 (1,4) 14,8 (2,0) -17,0 p < 0,0001 (37,0) (-21,8; -12,2) Norfolkský 47,1 (26,3) 55,5 -3,3 (1,7) 12,9 (2,2) -16,2 p < 0,0001 QoL-DN c (24,3) (-21,7; -10,8) desetimetrový 1,01 (0,39) 0,79 0 (0,02) -0,13 (0,03) 0,13 p < 0,0001 test chůze (m/s) d (0,32) (0,07; 0,19) Měsíc 18 mNIS+7 c 60,6 (36,0) 74,6 -0,5 (1,6) 28,1 (2,3) -28,5 p < 0,0001 (37,0) (-34,0; -23,1) Norfolk 47,1 (26,3) 55,5 -1,2 (1,8) 19,8 (2,6) -21,0 p < 0,0001 QoL-DN c (24,3) (-27,1; -14,9) desetimetrový 1,01 (0,39) 0,79 -0,02 (0,03) -0,26 (0,04) 0,24 p < 0,0001 test chůze (m/s) d (0,32) (0,15; 0,33) mBMI e 1057,5 989,9 25,0 (9,5) -115,7 140,7 p < 0,0001 (233,8) (214,2) (13,4) (108,4; 172,9) R-ODS f 34,1 (11,0) 29,8 -1,5 (0,6) -9,9 (0,8) 8,4 p < 0,0001 (10,8) (6,5; 10,4) Zkratky: CI = interval spolehlivosti; LS průměr = průměr nejmenších čtverců; mBMI = modifikovaný index tělesné hmotnosti; mNIS = modifikované skóre nárůstu (kumulaci) neuropatie; QoL-DN = kvalita života - diabetická neuropatie; SD = standardní odchylka; SEM = standardní chyba průměru. a Všechny cílové parametry v 9. měsíci analyzovány pomocí analýzy kovariance (ANCOVA) s metodou vícenásobné imputace (MI; multiple imputation) a všechny cílové parametry v 18. měsíci analyzovány pomocí modelu smíšených efektů pro opakovaná měření (MMRM; mixed-effects model for repeated masures). b Externí placebová skupina z randomizované kontrolované studie APOLLO. c Nižší číslo znamená menší poruchu funkce / méně příznaků d Vyšší číslo znamená menší postižení/menší poruchu funkce e mBMI: index tělesné hmotnosti (BMI; kg/m 2 ) vynásobený sérovým albuminem (g/l); vyšší číslo znamená lepší nutriční stav. f Vyšší číslo znamená menší postižení / menší poruchu funkce. 28,1 2,3 Placebo a 14,8 2,0 -28,5 95% Cl -34,0; -23,1 p 6,5x10 -20 17,0 95% Cl -21,8; -12,2 p 3,5x10 -12 -2,2 1,4 Amvuttra -0,5 1,6 Výchozí hodnota 9. měsíc 18. měsíc N hodnotitelné Placebo a Amvuttra LS průměr (SE) Změna v mNIS+7 Obrázek 1: Změna oproti výchozímu stavu v mNIS+7 (9. a 18. měsíc) Pokles mNIS+7 znamená zlepšení 𝚫 označuje rozdíl mezi léčebnými skupinami, zobrazený jako LS průměrný rozdíl (95% CI) pro AMVUTTRA – externí placebo Všechny cílové parametry v 9. měsíci analyzovány pomocí analýzy kovariance (ANCOVA) s metodou vícenásobné imputace (MI) a všechny cílové parametry v 18. měsíci analyzovány pomocí modelu smíšených efektů pro opakovaná měření (MMRM). a Externí placebová skupina z randomizované kontrolované studie APOLLO. Pacienti, kteří dostávali přípravek Amvuttra, měli ve srovnání s placebem podobný příznivý vliv na celkové skóre mNIS+7 a Norfolk QoL-DN v 9. a 18. měsíci ve všech podskupinách, včetně věku, pohlaví, rasy, regionu, skóre NIS, stavu genotypu V30M, předchozího užívání stabilizátoru TTR, stadia onemocnění a pacientů s předem definovanými kritérii pro postižení srdce nebo bez nich. N-terminální prohormon typu B natriuretického peptidu (NT-proBNP) je prognostický biomarker srdeční dysfunkce. Výchozí hodnoty NT-proBNP (geometrický průměr) byly 273 ng/l u pacientů léčených přípravkem Amvuttra a 531 ng/l u pacientů léčených placebem. V 18. měsíci se geometrický průměr hladin NT-proBNP u pacientů léčených přípravkem Amvuttra snížil o 6 %, zatímco u pacientů užívajících placebo došlo k jeho zvýšení o 96 %. Centrálně hodnocené echokardiografické snímky prokázaly změny tloušťky stěny LK (LS průměrný rozdíl: -0,18 mm [95% CI: -0,74; 0,38]) a podélné deformace (LS průměrný rozdíl: -0,4 % [95% CI: - 1,2; 0,4]) při léčbě přípravkem Amvuttra oproti placebu. wtATTR nebo hATTR amyloidóza s kardiomyopatií Účinnost přípravku Amvuttra byla prokázána v globální, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (HELIOS-B) u dospělých pacientů s ATTR-CM. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k podávání 25 mg přípravku Amvuttra subkutánně jednou za 3 měsíce nebo odpovídajícího placeba. Na začátku studie bylo 40 % pacientů léčeno tafamidisem. Přidělení léčby bylo stratifikováno podle počáteční léčby tafamidisem, typu onemocnění ATTR (wtATTR nebo hATTR amyloidóza) a podle počáteční závažnosti onemocnění a věku (třída I nebo II podle NYHA a věk < 75 let oproti všem ostatním). U pacientů, kteří dostávali přípravek Amvuttra, byl na začátku léčby medián věku 77 let (rozmezí 45 až 85 let) a 92 % pacientů byli muži. Osmdesát pět procent (85 %) pacientů byli běloši, 7 % byli černoši nebo Afroameričané a 6 % byli Asijci. Osmdesát devět procent (89 %) pacientů mělo wtATTR amyloidózu a 11 % mělo hATTR amyloidózu. Podle klasifikace srdečního selhání (SS) NYHA mělo 15 % pacientů třídu I, 77 % třídu II a 8 % třídu III a bylo podle klasifikace Národního centra pro amyloidózu (National Amyloidosis Centre, NAC) ve stadiu onemocnění ATTR 1 nebo 2. Demografické údaje pacientů a základní charakteristiky onemocnění byly v obou léčebných skupinách podobné. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl složený výsledek mortality ze všech příčin a rekurentních kardiovaskulárních (KV) příhod (hospitalizace z KV příčin a z důvodu akutního srdeční selhání [ASS]) během období dvojitě zaslepené léčby trvajícího až 36 měsíců, hodnocený v celkové populaci a v populaci léčené monoterapií (definované jako pacienti, kteří na počátku studie nedostávali tafamidis). Podávání přípravku Amvuttra vedlo k významnému snížení rizika úmrtí ze všech příčin a rekurentních KV příhod ve srovnání s placebem v celkové populaci o 28,2 % a v monoterapii o 32,8 % (tabulka 3). Přibližně 77 % všech úmrtí ve studii HELIOS-B souviselo s KV onemocněním. Míra KV úmrtí i úmrtí jiných než KV byla nižší u pacientů léčených přípravkem Amvuttra ve srovnání s placebem. Z celkového počtu KV příhod tvořily 87,9 % hospitalizace z KV příčin a 12,1 % návštěvy z důvodu ASS. Kaplanova-Meierova křivka znázorňující dobu do první KV příhody nebo úmrtí ze všech příčin je uvedena na obrázku 2. Obě součásti primárního složeného cílového parametru přispěly jednotlivě k účinku léčby v celkové populaci a v populaci léčené monoterapií (tabulka 3). V analýze sekundárního cílového parametru mortality ze všech příčin zahrnující údaje až do 42. měsíce, v níž byly zahrnuty údaje z dvojitě zaslepeného období a údaje o přežití všech pacientů po dobu až 6 měsíců, vedlo podávání přípravku Amvuttra ke snížení rizika úmrtí o 35,5 % ve srovnání s placebem v celkové populaci (poměr rizik: 0,645; 95% CI: 0,463, 0,898; p = 0,0098) a ke snížení o 34,5 % v populaci léčené monoterapií (poměr rizik: 0,655; 95% CI: 0,440, 0,973; p = 0,0454). Tabulka 3: Primární složený cílový parametr a jeho jednotlivé součásti ve studii HELIOS-B Cílový parametr Celková populace Populace s monoterapií Amvuttra (n=326) Placebo (n=328) Amvuttra (n=196) Placebo (n=199) Primární složený cílový parametr a Poměr rizik (95% CI) b p-hodnota b 0,718 (0,555; 0,929)0,0118 0,672 (0,487; 0,929)0,0162 Součásti primárního složeného cílového parametru Mortalita ze všech příčin Poměr rizik (95% CI) c 0,694 (0,490; 0,982) 0,705 (0,467; 1,064) Hospitalizace z KV příčin a návštěvy z důvodu ASS Poměr relativní četnosti (95% CI) d 0,733 (0,610; 0,882) 0,676 (0,533; 0,857) Zkratky: CI = interval spolehlivosti; KV = kardiovaskulární; ASS= akutní srdeční selháníTransplantace srdce a umístění zařízení na podporu funkce levé komory se považují za úmrtí. Úmrtí po přerušení studie jsou zahrnuta do analýzy všech příčin úmrtí.a Primární složený cílový parametr definovaný jako: složený výsledek úmrtí ze všech příčin a opakovaných KV příhod. Primární analýza zahrnovala nejméně 33 měsíců (a až 36 měsíců) sledování všech pacientů.b Poměr rizik (95% CI) a p-hodnota jsou založeny na modifikovaném Andersenově-Gillově modelu.c Poměr rizik (95% CI) vychází z Coxova modelu proporcionálního rizika.d Relativní poměr četnosti (95% CI) vychází z Poissonova regresního modelu. Obrázek 2: Doba do první KV příhody nebo úmrtí ze všech příčin (celková populace) AMVUTTRA Placebo HR:0,716 (0,566, 0,905), p-hodnota: 0,0062 Pravděpodobnost přežití bez výskytu KV příhody nebo úmrtí (%) 100 Probability o CV Events or Mortality ree ( ) 90 80 70 AMVUTTRA 60 Placebo 50 40 30 20 10 HR:0.716 (0.566, 0.905), p-value:0.0062 0 Month No. at Risk (Cumulative No. of Events) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Počet osob v riziku (Celkový počet případů) Měsíc Placebo 328 (0) 317 (11) 295 (31) 270 (53) 253 (70) 237 (84) 221 (96) 210 (105) 199 (115) 183 (131) 172 (142) 155 (154) 52 (159) 0 (159) AMVUTTRA 326 (0) 306 (19) 294 (30) 284 (39) 271 (50) 254 (65) 247 (72) 237 (81) 227 (90) 216 (101) 206 (110) 185 (118) 62 (125) 0 (125) Zkratky: CI = interval spolehlivosti; KV = kardiovaskulární; HR = poměr rizik. Transplantace srdce a umístění zařízení na podporu funkce levé komory se považují za úmrtí. Kaplanovy-Meierovy křivky jsou upraveny podle výchozích charakteristik onemocnění pomocí metody inverzního vážení pravděpodobnosti léčby. HR a 95% CI jsou založeny na Coxově modelu proporcionálního rizika a p-hodnota je založena na log-rank testu. Výsledky analýzy podskupin pro primární složený cílový parametr vyzněly ve prospěch přípravku Amvuttra ve všech předem specifikovaných podskupinách v celkové populaci i v populaci léčené monoterapií. V podskupině pacientů léčených tafamidisem vedlo podávání přípravku Amvuttra k numerickému snížení rizika úmrtí ze všech příčin a rekurentních KV příhod o 21,5 % ve srovnání s placebem (poměr rizik: 0,785; 95% CI: 0,511, 1,207) (obrázek 3). O verall (N=6 ) Ta amidis use at baseline No (N=395) Yes (N=259) A e at baseline 75 (N=257) 75 (N=397) ATTR disease type hATTR (N=76) wtATTR (N=578) N HA class at baseline I/II (N=592) III (N=62) NT pro NP at baseline 2000 (N=342) 2000 (N=312) HR 0.718 0.672 0.785 0.545 0.806 0.922 0.674 0.727 0.681 0.525 0.798 9 CI (0.555, 0.929) (0.487, 0.929) (0.511, 1.207) (0.348, 0.854) (0.584, 1.114) (0.494, 1.724) (0.506, 0.898) (0.552, 0.958) (0.330, 1.406) (0.349, 0.788) (0.562, 1.133) 0,5 Pro Placebo Pro přípravekAmvuttra Celkem (m=654) Ta amidis na počátku Ne (n=395) Ano (n=259) Věk na počátku < 75 (n=257) ≥ 75 (n=397) Typ onemocnění ATTR hATTR (n=76) wATTR (n=578) Třída N HA na počátku I/II (n=592) III (n=62) NT-pro NP na počátku ≤ 2000 (n=342) > 2000 (n=312) Obrázek 3: Analýza podskupin pro primární složený cílový parametr (celková populace) HR 95% CI 0,718 (0,555; 0,929) 0,672 (0,487; 0,929) 0,785 (0,511, 1,207) 0,545 (0,348; 0,854) 0,806 (0,584; 1,114) 0,922 (0,494; 1,724) 0,674 (0,506; 0,898) 0,727 (0,552; 0,958) 0,681 (0,330; 1,406) 0,525 (0,349; 0,788) 0,798 (0,562; 1,133) avours Amvuttra avours Placebo Zkratky: ATTR = transthyretinová amyloidóza; CI = interval spolehlivosti; hATTR = hereditární transthyretinová amyloidóza; HR = poměr rizik; NT-proBNP = N-terminální prohormon natriuretického peptidu typu B; NYHA = New York Heart Association; wtATTR = získaná (wild-type) transthyretinová amyloidóza. HR a 95% CI vycházejí z analýz modifikovaného Andersenova-Gillova modelu. Účinky léčby přípravkem Amvuttra na funkční kapacitu, zdravotní stav a kvalitu života hodnocenou pacientem a závažnost symptomů srdečního selhání byly hodnoceny na základě změny výsledků 6minutového testu chůzí (6-Minute Walk Test, 6-MWT), celkového souhrnného skóre dle kansaského dotazníku týkajícího se kardiomyopatie (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary, KCCQ-OS) a třídy NYHA od výchozího stavu do 30. měsíce. Dotazník KCCQ-OS se skládá ze čtyř oblastí, mezi něž patří celkové příznaky (frekvence příznaků a zatížení příznaky), fyzické omezení, kvalita života a sociální omezení. Celkové souhrnné skóre a skóre v jednotlivých oblastech se pohybuje v rozmezí od 0 do 100, přičemž vyšší skóre představuje lepší zdravotní stav. Statisticky významný účinek léčby ve prospěch přípravku Amvuttra byl pozorován u výsledné vzdálenosti 6-MWT, skóre KCCQ-OS a stabilitě nebo zlepšení třídy NYHA, a to jak u celkové populace, tak u populace léčené monoterapií (tabulka 4), přičemž výsledky byly konzistentní ve všech studovaných podskupinách. Účinek léčby na skóre KCCQ-OS byl konzistentní ve všech čtyřech oblastech hodnocení. Tabulka 4. Změna oproti výchozímu stavu ve vzdálenosti při 6-MWT, skóre KCCQ-OS a třídě N HA ve 30. měsíci Celková populace Populace s monoterapií Amvuttra (n=326) Placebo (n=328) Amvuttra (n=196) Placebo (n=199) 6-MWT (metry) Výchozí stav, průměr (SD) 372 (104) 377 (96) 363 (103) 373 (98) Změna od výchozího stavudo 30. měsíce, průměr LS (SE) a -45 (5) -72 (5) -60 (7) -92 (6) Rozdíl v léčbě oproti placebu, LS 26 (13, 40) 32 (14, 50) průměr (95% CI) p-hodnota a,b <0,0001 0,0005 KCCQ-OS (body) Výchozí stav, průměr (SD) 73 (19) 72 (20) 70 (20) 70 (21) Změna od výchozího stavudo 30. měsíce, průměr LS (SE) a -10 (1) -15 (1) -11 (2) -19 (2) Rozdíl v léčbě oproti placebu, 6 (2, 9) 9 (4, 13) průměr LS (95% CI) p-hodnota a,b 0,0008 0,0003 Třída N HA % pacientů se stabilní nebo lepší třídou NYHA ve 30. měsíci 68 61 66 56 Rozdíl oproti placebu, (%) 9 13 (95% CI) c (1, 16) (3, 22) p-hodnota c 0,0217 0,0121 Zkratky: 6-MWT = 6minutový test chůze; KCCQ-OS = dotazník Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, LSprůměr = průměr získaný metodou nejmenších čtverců; CI = interval spolehlivosti; SD = standardní odchylka; SE = standardní chyba; NYHA = New York Heart Associationa Pro hodnocení chybějící z důvodu úmrtí (včetně transplantace srdce a umístění zařízení pro podporu funkce levé komory)a neschopnosti chůze v důsledku progrese onemocnění ATTR (platí pouze pro 6-MWT) byly údaje přičteny z převzorkování nejhorších 10 % pozorovaných změn.b Odhadnuto na základě modelu MMRM (model opakovaných měření se smíšeným efektem).c Na základě Cochranovy-Mantelovy-Haenszelovy metody. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s vutrisiranem u všech podskupin pediatrické populace s hATTR amyloidózou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).