NATPAR 100MCG/DÁV Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Homeostáza kalcia, parathormony a analogické produkty, ATC kód: H05AA03 Mechanismus účinku Endogenní parathormon (PTH) je vylučován příštítnými tělísky jako polypeptid z 84 aminokyselin.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ PTH působí prostřednictvím buněčných povrchových receptorů na parathormon, které jsou přítomné v kosti, ledvinách a nervové tkáni. Receptory na parathormon patří do skupiny G-vázaných proteinových receptorů. Parathormon má celou řadu zásadních fyziologických funkcí, které zahrnují jeho ústřední úlohu při regulaci hladiny kalcia a fosfátů v séru v pevně daných hladinách, regulaci vylučování kalcia a fosfátu ledvinami, aktivaci vitamínu D a udržování normálního kostního obratu. Natpar je produkovaný E. coli pomocí rekombinantní DNA technologie a je identický s 84 aminokyselinovou sekvencí endogenního lidského parathormonu. Farmakodynamické účinky PTH (1-84) je hlavním regulátorem homeostázy kalcia v plazmě. V ledvinách zvyšuje PTH (1-84) renální tubulární reabsorpci kalcia a podporuje vylučování fosfátů. Celkový účinek PTH je zvýšení koncentrace kalcia v séru, snížení vylučování kalcia močí a nižší koncentrace fosfátů v séru. Natpar má stejnou primární aminokyselinovou sekvenci jako endogenní parathormon a je možné předpokládat, že má stejné fyziologické účinky. Klinická účinnost a bezpečnost Bezpečnost a klinická účinnost přípravku Natpar u dospělých s hypoparathyreózou jsou odvozeny z jedné randomizované, placebem kontrolované studie a nezaslepeného prodloužení studie. V těchto studiích byl přípravek Natpar samostatně podáván s denním dávkováním v rozmezí 25 až 100 mikrogramů subkutánní injekcí. Studie 1 – REPLACE Cílem této studie bylo udržovat sérovou koncentraci kalcia s přípravkem Natpar a zároveň snižování nebo náhrada perorálně podávaného kalcia a vitamínu D. Studie byla 24-týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná a multicentrická. V této studii byli pacienti s chronickou hypoparathyreózou užívající kalcium a aktivní formu vitamínu D (metabolit vitamínu D nebo analoga) randomizováni do skupiny s přípravkem Natpar (n = 84) nebo s placebem (n = 40). Průměrný věk byl 47,3 let (v rozmezí 19 až 74 let), 79 % byly ženy. Pacienti měli hypoparathyreózu v průměru 13,6 let. Při randomizaci byly aktivní formy vitamínu D sníženy o 50 % a pacienti byli přiděleni do skupiny s přípravkem Natpar 50 mikrogramů denně nebo do skupiny s placebem. Po randomizaci následovala 12-týdenní titrační fáze přípravkem Natpar a 12-týdenní fáze udržování dávky přípravku Natpar. 90 % pacientů, kteří byli randomizováni, dokončilo 24 týdnů léčby. Pro analýzu účinnosti byly subjekty, které splnily tři kritéria třídílné odezvy, považováni za respondéry. Respondér byl definován pomocí kompozitního primárního cílového ukazatele účinnosti nejméně 50 % snížení od výchozí hodnoty dávky aktivního vitamínu D a minimálně 50 % snížení od výchozí dávky orálního kalcia a udržované nebo normalizované koncentrace albuminem korigované celkové sérové hladiny kalcia ve srovnání s výchozí hodnotou (≥ 1,875 mmol/l) a které nepřekročilo horní mez normálního laboratorního rozmezí. Na konci léčby dosáhlo 46 z 84 (54,8 %) pacientů léčených přípravkem Natpar primárního cílového parametru oproti 1 ze 40 pacientů (2,5 %) s placebem (p < 0,001). Ve 24. týdnu u pacientů, kteří dokončili studii, bylo 34 ze 79 (43 %) pacientů s přípravkem Natpar nezávislých na léčbě aktivním vitamínem D a nedostávali více než 500 mg citrátu vápenatého ve srovnání s 2 ze 33 (6,1 %) pacientů s placebem (p < 0,001). Šedesát devět procent (58 / 84) subjektů randomizovaných pro přípravek Natpar vykazovalo redukci perorálního kalcia ≥ 50 % ve srovnání s 7,5 % (3/40) subjektů randomizovaných pro placebo. Průměrná procentuální změna od výchozího stavu v perorálním kalciu byla - 51,8 % (SD 44,6) u subjektů, které dostávaly přípravek Natpar ve srovnání s 6,5 % (SD 38,5) ve skupině s placebem (p<0,001). Dále, 87 % (73/84) pacientů léčených přípravkem Natpar vykazovalo ≥ 50 % redukci perorálního aktivního vitamínu D proti 45 % (18/40) ve skupině s placebem. Studie 2 – RACE Studie 2 je šestileté dlouhodobé, nezaslepené prodloužení studie podávání denní subkutánní dávky přípravku Natpar u subjektů s hypoparathyreózou, které dokončily předchozí studie s přípravkem Natpar. Do studie bylo zařazeno celkem 49 subjektů. Subjekty dostávaly dávky 25 mikrogramů, 50 mikrogramů, 75 mikrogramů nebo 100 mikrogramů/den po dobu asi 72 měsíců (průměr 2038 dnů, [~5,6 let]). Minimální doba expozice přípravku Natpar byla 41 dnů a maximální byla 2497 dnů (~6,8 let). 61,2 % (30/49) subjektů splnilo na konci léčby primární cílový parametr účinnosti, definovaný jako celková koncentrace kalcia v séru korigovaná na albumin, která byla normalizována nebo nezměněna ve srovnání s výchozí hodnotou a nepřekračuje horní hranici normy; ≥ 50% snížení oproti výchozí hodnotě nebo ≤ 500 mg denního zásobení kalciem a ≥ 50% snížení oproti výchozí hodnotě nebo ≤ 0,25 mikrogramů denního zásobení kalcitriolem. Výsledky prokazují trvanlivost fyziologických účinků přípravku Natpar v průběhu 72 měsíců včetně udržování průměrných albuminem korigovaných sérových hladin kalcia (n = 49, 2,09 (SD 0,174) mmol/l u výchozí hodnoty; n = 38, 2,08 (SD 0,167) mmol/l po 72 měsících), poklesu sérového fosfátu (n = 49, 1,56 (SD 0,188) mmol/l na začátku studie; n = 36, 1,26 SD 0,198) mmol/l po 72 měsících) a udržování normálního kalcium fosfátového produktu (< 4,4 mmol 2 /l 2 ) u všech subjektů (n = 49 na začátku studie, n = 36 po 72 měsících). Dlouhodobé účinky zahrnovaly pokles průměrného vylučování kalcia močí na normální rozsah (n = 48, 8,92 (SD 5,009) mmol/d u výchozí hodnoty; n = 32, 5,63 (SD 3,207) mmol/d po 72 měsících) a stabilizace normálních průměrných hladin sérového kreatininu (n = 49, 84,7 (SD 18,16) µmol/l na začátku studie; n = 38, 78,2 (SD 18,52) µmol/l po 72 měsících). Dále došlo k udržení normální minerální kostní denzity. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Natpar u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s hypoparathyreózou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.