BYLVAY 1200MCG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění jater a žlučových cest, jiná léčiva k terapii onemocnění žlučových cest ATC kód: A05AX05 Mechanismus účinku Odevixibát je silný reverzibilní selektivní inhibitor ileálního transportéru žlučových kyselin (IBAT).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Farmakodynamické účinky Odevixibát působí lokálně v distálním ileu, kde snižuje zpětné vychytávání žlučových kyselin a zvyšuje clearance žlučových kyselin přes tlusté střevo, což vede ke snížení koncentrace žlučových kyselin v séru. Rozsah redukce žlučových kyselin v séru nekoreluje se systémovou farmakokinetikou. Klinická účinnost Účinnost přípravku Bylvay u pacientů s PFIC byla hodnocena ve dvou klinických hodnoceních fáze 3 a ve studii fáze 2 ke stanovení dávky ((A4250-003) u pediatrických pacientů cholestatickým onemocněním jater včetně PFIC. Studie A4250-005 bylo 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované hodnocení provedené u 62 pacientů s potvrzenou diagnózou PFIC typu 1 nebo 2. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 pro placebo nebo 40 nebo 120 µg odevixibátu/kg/den a stratifikováni podle typu PFIC (1 či 2) a věku (6 měsíců až 5 let, 6 až 12 let a 13 až ≤ 18 let). Pacienti s patologickými variantami genu ABCB11, u kterých je predikována kompletní absence proteinu BSEP, a pacienti s hodnotami ALT > 10 × ULN nebo bilirubinu > 10 × ULN byli vyloučeni. U 13 % pacientů byl proveden předchozí chirurgický výkon na žlučových cestách. Pacienti, kteří dokončili studii A4250-005, byli způsobilí k zařazení do studie A4250-008, otevřeného 72týdenního prodlouženého hodnocení. Celkem bylo do studie A4250-008 zařazeno 116 pacientů, což zahrnovalo 37 pacientů, kteří dostávali odevixibát ve studii A4250-005, a 79 dosud neléčených pacientů. Výsledky pro studii A4250-005 byly analyzovány a sloučeny pro studie A4250-005 a A4250-008, což představuje 96 týdnů léčby u pacientů, kteří dokončili léčbu odevixibátem v obou studiích. Primárním cílovým ukazatelem studií A4250-005 a A4250-008 byl podíl pacientů s minimálně 70% snížením hladin žlučových kyselin v séru nalačno nebo podíl pacientů, kteří dosáhli v týdnu 24 hladiny ≤ 70 µmol/l. Sekundárním cílovým ukazatelem byl podíl pacientů s pozitivním hodnocením pruritu během 24týdenního léčebného období. Hodnocení bylo založeno na výsledku hlášeném pozorovatelem (ObsRO). Pozitivním hodnocením pruritu bylo skóre ≤ 1 nebo zlepšení o minimálně 1 bod oproti výchozí hodnotě. Hodnocení pruritu bylo prováděno ráno a večer s použitím pětibodové škály (0 – 4). Další sekundární cílové ukazatele zahrnovaly změny mezi výchozí hodnotou a koncem léčby v oblasti růstu, spánkových parametrů (dle ObsRO) a hladiny ALT. Medián (rozmezí) věku pacientů ve studii A4250-005 byl 3,2 (0,5 až 15,9) let; 50 % jedinců bylo mužského pohlaví a 84 % bělochů. Z pacientů jich 27 % mělo PFIC typu 1 a 73 % PFIC typu 2. Při vstupu do studie bylo 81 % pacientů léčeno UDCA, 66 % rifampicinem a 89 % UDCA a/nebo rifampicinem. Při vstupu do studie mělo dle klasifikace Childa a Pugha 66 % pacientů mírnou poruchu funkce jater a 34 % pacientů středně těžkou poruchu funkce jater. Výchozí průměrná hodnota (SD) eGFR byla 164 (30,6) ml/min/1,73 m 2 . Výchozí průměrné hodnoty (SD) ALT, AST a bilirubinu byly 99 (116,8) U/l, 101 (69,8) U/l, respektive 3,2 (3,57) mg/dl. Výchozí průměrné hodnoty (SD) skóre pruritu (rozsah: 0 – 4) a hladin žlučových kyselin v séru byly u pacientů léčených odevixibátem (2,9 [0,089], respektive 252,1 [103,0] µmol/l) podobné jako u pacientů léčených placebem (3,0 [0,143], respektive 247,5 [101,1] µmol/l). Demografické a výchozí charakteristiky sloučené populace fáze 3 byly obecně v souladu s populací studie A4250-005. Třicet šest (30 %) pacientů mělo PFIC typu 1, 70 (58 %) mělo PFIC typu 2; 7 (6 %) mělo PFIC typu 3, 4 (3 %) mělo epizodickou formu PFIC a 2 (2 %) měli jeden PFIC typu 4 a druhý PFIC typu 6. Tabulka 4 ukazuje výsledné porovnání odevixibátu a placeba ze studie A4250-005, pokud jde o klíčové výsledky účinnosti. Tyto údaje jsou za 24týdenní období léčby zobrazeny graficky na obrázku 1 (žlučové kyseliny v séru) a na obrázku 2 (skóre škrábání). Tabulka 4: Porovnání klíčových výsledků z hlediska účinnosti u odevixibátu oproti placebu za 24týdenní období léčby u pacientů s PFIC ve studii A4250-005 Cílový ukazatelúčinnosti Placebo (n = 20) Odevixibát 40 µg/kg/den(n = 23) 120 µg/kg/den(n = 19) Celkem (n = 42) Podíl pacientů se snížením žlučových kyselin v séru na konci léčby (respondéři a ) n (%) (95% CI) 0(0,00; 16,84) 10 (43,5)(23,19; 65,51) 4 (21,1)(6,05; 45,57) 14 (33,3)(19,57; 49,55) Rozdíl v podílu oproti placebu(95% CI) 0,44(0,22; 0,66) 0,21(0,02; 0,46) 0,33(0,09; 0,50) Jednostranná p- hodnota b 0,0015 0,0174 0,0015 Podíl pozitivních posouzení pruritu po dobu léčby Podíl 28,74 58,31 47,69 53,51 Rozdíl v podílu (SE) oproti placebu (95%CI) c 28,23 (9,18)(9,83; 46,64) 21,71 (9,89)(1,87; 41,54) 24,97 (8,24)(8,45; 41,49) aRespondéři byli definováni jako pacienti, u kterých došlo alespoň k 70% snížení koncentrace žlučových kyselin v séru oproti výchozí hodnotě nebo k dosažení hladiny ≤ 70 µmol/l. bNa základě Cochran-Mantel-Haenszelova testu stratifikovaného podle typu PFIC. P-hodnoty pro dávkové skupiny jsou upraveny na multiplicitu. cNa základě metody nejmenších čtverců z analýzy modelu kovariance s výchozím skóre pruritu v denních a nočních hodinách jako kovariátami a léčebnou skupinou a stratifikačními faktory (typem PFIC a věkovou kategorií) jako fixními efekty. Obrázek 1: Průměrná (±SE) změna koncentrace žlučových kyselin v séru (µmol/l) proti výchozí hodnotě v čase Placebo n = 20 Mean (SE) of Change 18 22 0 4 8 Týdny Weeks 24 Průměr (SE) změny oproti výc f h ro o m zí h B o a d s n e o li t n ě e 100 50 0 -50 -100 -150 -200 16 20 12 -250 Odevixibát 40 μg/kg/den n = 23 Odevixibát 120 μg/kg/den n = 19 Odevixibát všechny dávky n = 42 Počet pacientů Placebo 20 20 18 17 16 12 11 40 µg/kg/den 23 21 21 20 15 14 17 120 µg/kg/den 19 19 16 16 11 11 15 Všechny 42 40 37 36 26 25 32 dávky Obrázek 2: Průměrná (±SE) změna skóre závažnosti pruritu (škrabání) proti výchozí hodnotě v čase Placebo Mean (SE) of Change from Baseline 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Týdny 4 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Průměr (SE) změny oproti výchozí hodnotě 0.n5 = 20 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 Odevixibát 40 μg/kg/den n = 23 Odevixibát 120 μg/kg/den n = 19 11 12 13 1 Weeks Odevixibát všechny dávky n = 42 25 Počet pacientů Placebo 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 18 18 17 17 17 16 15 15 15 15 13 12 40 µg/kg/den 23 23 23 23 23 23 23 22 22 23 23 23 23 19 19 19 19 20 19 18 19 19 19 19 17 120 µg/kg/den 19 19 19 19 19 19 19 19 19 18 18 18 18 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 15 14 Všechny dávky 42 42 42 42 42 42 42 41 41 41 41 41 41 35 35 35 35 36 35 34 35 35 35 34 31 V souladu s výsledky u snížení pruritu (škrabání) odevixibát snížil procento dní, kdy pacienti vyžadují úlevu od svědění, a pacienti méně často vyžadovali pomoc při usínání a po méně dní potřebovali spát v blízkosti pečující osoby. Léčba odevixibátem také vedla ke zlepšení výsledků jaterních funkčních testů oproti výchozí hodnotě (tabulka 5). Prezentován je také účinek odevixibátu na parametry růstu po dobu 24 týdnů. Tabulka 5: Porovnání výsledné účinnosti z hlediska růstu a jaterních biochemických parametrů u odevixibátu oproti placebu po dobu 24 týdnů léčby u pacientů s PFIC ve studii A4250-005 Cílový ukazatelúčinnosti Placebo (n = 20) Odevixibát 40 µg/kg/den(n = 23) 120 µg/kg/den(n = 19) Celkem (n = 42) Alaninaminotransferáza (U/l) (průměr [SE]) Výchozí hodnota 76,9 (12,57) 127,7 (34,57) 89,1 (19,95) 110,2 (20,96) Změna do týdne 24 3,7 (4,95) -27,9 (17,97) -25,3 (22,47) -26,7 (13,98) Průměrný rozdíl oprotiplacebu (95% CI) a -14,8 (16,63)(-48,3; 18,7) -14,9 (17,25)(-49,6; 19,9) -14,8 (15,05)(-45,1; 15,4) Aspartátaminotransferáza (U/l) (průměr [SE]) Výchozí hodnota 90,2 (11,59) 114,2 (17,24) 96,0 (16,13) 106,0 (11,87) Změna do týdne 24 4,7 (5,84) -36,7 (12,21) -27,0 (19,42) -32,1 (11,02) Celkový bilirubin (µmol/l) (průměr [SE]) Výchozí hodnota 53,3 (12,97) 52,2 (10,13) 57,0 (18,05) 54,4 (9,75) Změna do týdne 24 -9,6 (15,16) -23,7 (9,23) -19,3 (13,62) -21,7 (7,92) Z-skóre pro výšku (průměr [SE]) Výchozí hodnota -2,26 (0,34) -1,45 (0,27) -2,09 (0,37) -1,74 (0,23) Změna do týdne 24 -0,16 (0,10) 0,05 (0,11) 0,00 (0,16) 0,03 (0,09) Průměrný rozdíl oprotiplacebu (95% CI) a 0,32 (0,16)(0,00; 0,65) 0,15 (0,17)(-0,18; 0,48) 0,24 (0,14)(-0,05; 0,53) Z-skóre pro hmotnost (průměr [SE]) Výchozí hodnota -1,52 (0,32) -0,74 (0,27) -1,19 (0,35) -0,94 (0,21) Změna do týdne 24 0,10 (0,10) 0,29 (0,11) 0,15 (0,12) 0,22 (0,08) Průměrný rozdíl oprotiplacebu (95% CI) a 0,28 (0,14)(-0,01; 0,57) 0,08 (0,15)(-0,22; 0,37) 0,18 (0,13)(-0,08; 0,44) aNa základě metody nejmenších čtverců ze smíšeného modelu pro opakovaná měření (MMRM) s výchozí hodnotou jako kovariátou a léčebnou skupinou, návštěvou, interakcí léčba-návštěva, interakcí léčba-výchozí hodnota a stratifikačními faktory (typem PFIC a věkovou kategorií) jako fixními efekty. V souhrnné analýze hodnocení fáze 3 byl medián trvání expozice u 121 pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku odevixibátu, 102,0 týdne. Ze 121 pacientů 87 (72 %) dostalo ≥72 týdnů léčby odevixibátem. V týdnu 24 reagovalo 36 % pacientů změnou žlučových kyselin v séru (n=112); tento účinek přetrvával v týdnu 72, kdy reagovalo změnou žlučových kyselin v séru 44 % pacientů (n=85). Skóre pruritu se konzistentně zlepšilo o 63,5 % v týdnu 24 (n=102) a o 72,3 % v týdnu 72 (n=76). Míra pacientů reagujících změnou žlučových kyselin v séru v týdnu 72 byla 25 % (7 z 28 pacientů) u pacientů s PFIC1, 49 % (22 ze 45) u pacientů s PFIC2 a 67 % (8 z 12) u pacientů s jinými typy PFIC. Pozitivní hodnocení svědění pacientem po dobu 72 týdnů bylo podobné u pacientů s PFIC1 (n=24) a PFIC2 (n=43), s mírou odpovědi 69 %, respektive 70 %. V podskupině pacientů s jinými typy PFIC (PFIC3, PFIC4, PFIC6 a epizodické PFIC, n=9) bylo 91 % respondérů. Průměrné (SD) změny od výchozích hodnot ALT, AST a celkového bilirubinu v týdnu 72 ve sloučené skupině fáze 3 byly -25,88 (119,18) U/l (n=78) pro ALT, -9,38 (69,279) U/l (n=79) pro AST a -25,65 (120,708) µmol/l (1,50 mg/dl) (n=79) pro bilirubin v séru. Výsledky pro GGT byly proměnlivé. Během dlouhodobé léčby odevixibátem bylo pozorováno konzistentní a podstatné zlepšení růstu. Průměrné z-skóre pro výšku a tělesnou hmotnost se v týdnu 72 zlepšilo na -1,26 pro výšku a -0,75 pro tělesnou hmotnost, což představuje průměrné (SD) změny 0,44 (0,705) (n=76) pro výšku a 0,42 (0,762) (n=77) pro tělesnou hmotnost. Výjimečné okolnosti Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění nebylo možné získat úplné informace o tomto léčivém přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.