OBGEMSA 75MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, léčiva k terapii zvýšené frekvence močení a inkontinence, ATC kód: G04BD15. Mechanismus účinku Vibegron je selektivní a silný agonista lidského beta-3 adrenergního receptoru oproti β1-AR a β2-AR. Aktivace beta-3 adrenergního receptoru ve svalech detruzoru močového měchýře zvyšuje kapacitu močového měchýře uvolněním hladkého svalstva detruzoru během plnění močového měchýře. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost vibegronu v dávce 75 mg byla hodnocena ve 12týdenní, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované a aktivně kontrolované studii fáze 3 (EMPOWUR) u pacientů s OAB s příznaky urgence a polakisurie s urgentní inkontinencí moči (UUI) nebo bez ní. Pacienti byli randomizováni v poměru 5:5:4 do skupin léčených buď vibegronem v dávce 75 mg, placebem nebo tolterodinem s prodlouženým uvolňováním (extended release, ER) v dávce 4 mg perorálně, jednou denně po dobu 12 týdnů. Pro vstup do studie museli mít pacienti příznaky OAB po dobu nejméně 3 měsíců s průměrem 8 nebo více mikcí denně a alespoň 1 UUI denně nebo v průměru 8 nebo více mikcí denně a průměrně alespoň 3 epizody urgence denně. UUI byla definována jako únik moči v jakémkoli množství, protože pacient cítil nutkání nebo potřebu okamžitě močit. Hodnocená populace zahrnovala pacienty dosud neléčené pro OAB, i pacienty s předchozí léčbou OAB. Randomizováno bylo celkem 1 518 pacientů: 547 subjektů bylo randomizováno do skupiny s vibegronem, 540 do skupiny s placebem a 431 do skupiny s tolterodinem. Z těchto 1518 pacientů odstoupilo ze studie 54 pacientů (10,0 %), kterým bylo podáváno placebo, a 45 pacientů (8,2 %) léčených vibegronem v dávce 75 mg. Hlavním důvodem ukončení účasti ve studii bylo stažení informovaného souhlasu (3,9 % ve skupině s placebem a 2,6 % ve skupině s vibegronem). Koprimárním cílovým parametrem účinnosti byla změna průměrného denního počtu mikcí a průměrného denního počtu epizod UUI ve 12. týdnu oproti výchozímu stavu. Významné sekundární cílové parametry zahrnovaly změnu oproti výchozímu stavu v průměrném denním počtu epizod urgence, průměrném denním počtu epizod celkové inkontinence, průměrném objemu moči vyloučené během jedné mikce, % pacientů s ≥75% a 100% snížením průměrného denního počtu epizod UUI a skóre v dlouhé formě dotazníku hyperaktivního močového měchýře (OAB-q LF, Overactive Bladder Questionnaire Long Form). Celkem 1515 pacientů dostalo alespoň jednu denní dávku placeba (n = 540), vibegronu 75 mg (n = 545) nebo aktivní kontrolu (n = 430). Většina pacientů byli běloši (78 %) a ženy (85 %) s průměrným věkem 60 let (rozmezí 18 až 93 let), u 77 % pacientů byla přítomna UUI (OAB Wet). Na počátku studie bylo 42,6 % pacientů starších 65 let a 12,1 % pacientů starších 75 let. Vibegron v dávce 75 mg byl účinný v léčbě příznaků OAB během 2 týdnů a účinek přetrvával po celou dobu 12týdenního léčebného období (výsledky jsou uvedeny níže v tabulce 2). Tabulka 2: Průměrná výchozí hodnota a změna od výchozí hodnoty ve 12. týdnu pro frekvenci mikce, epizody urgentní inkontinence moči, epizody urgence, epizody celkové inkontinence a objem moči vyloučené během jedné mikce Parametr Placebo Vibegron75 mg Tolterodin ER 4 mg Průměrný denní počet mikcí a Průměrný výchozí stav (n) 11,8 (520) 11,3 (526) 11,5 (417) Změna oproti výchozímu stavu b (n) -1,3 (475) -1,8 (492) -1,6 (378) Rozdíl oproti placebu -0,5 -0,3 95% interval spolehlivosti -0,8; -0,2 -0,6; 0,1 p-hodnota <0,001 d e 0,0988 Průměrný denní počet epizod UUI c Průměrný výchozí stav (n) 3,5 (405) 3,4 (403) 3,4 (319) Změna oproti výchozímu stavu b (n) -1,4 (372) -2,0 (383) -1,8 (286) Rozdíl oproti placebu -0,6 -0,4 95% interval spolehlivosti -0,9; -0,3 -0,7; -0,1 p-hodnota <0,0001 d, e 0,0123 Průměrný denní počet epizod imperativního močení (urgence) a Průměrný výchozí stav (n) 8,1 (520) 8,1 (526) 7,9 (417) Změna oproti výchozímu stavu b (n) -2,0 (475) -2,7 (492) -2,5 (378) Rozdíl oproti placebu -0,7 -0,4 95% interval spolehlivosti -1,1; -0,2 -0,9; 0,0 p-hodnota 0,002 d, e 0,0648 Průměrný denní počet epizod celkové inkontinence c Průměrný výchozí stav (n) 4,2 (405) 4,1 (403) 4,1 (319) Změna oproti výchozímu stavu b (n) -1,6 (372) -2,3 (383) -2,0 (286) Rozdíl oproti placebu -0,7 -0,5 95% interval spolehlivosti -1,0; -0,4 -0,8; -0,1 p-hodnota <0,0001 d e 0,0074 Průměrný objem moči (ml) vyloučené během jedné mikce a Průměrný výchozí stav (n) 148 (514) 155 (524) 147 (415) Změna oproti výchozímu stavu b (n) 2 (478) 24 (490) 16 (375) Rozdíl oproti placebu 21 13 95% interval spolehlivosti 14; 28 9; 22 p-hodnota <0,0001 d, e <0,001 a FAS populace: Soubor pro úplnou analýzu, všichni randomizovaní pacienti s OAB, kteří užili nejméně 1 dávku dvojitě zaslepené studijní léčby a u kterých byla změřena alespoň jedna hodnotitelná změna mikce od výchozí hodnoty.b Průměr nejmenších čtverců je upraven pro léčbu, výchozí stav, typ OAB (pouze pro analýzy FAS), pohlaví, geografickou oblast, návštěvy v rámci studie a návštěvy v rámci studie interakcí s léčbou podle „treatment interaction term“.c FAS-I populace: byla použita pro cílové parametry inkontinence a zahrnovala pacienty v populaci FAS s OAB Wet při vstupu do studie, kteří měli alespoň jednu hodnotitelnou změnu v UUI od výchozí hodnoty.d statisticky významnée Parametry zahrnuté do vícenásobného testování. Testování hypotéz bylo provedeno pouze pro vibegron-placebo. Další klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly podíl pacientů se snížením průměrného denního počtu epizod UUI o ≥75 % nebo o 100 % ve 12. týdnu v porovnání s výchozím stavem. Výsledky jsou uvedeny níže (tabulka 3). Tabulka 3: Sekundární analýza účinnosti: 75% a 100% snížení urgentní inkontinence moči ve 12. týdnu – FAS-I (zahrnovala pacienty v populaci FAS s OAB Wet při vstupu do studie, kteří měli alespoň 1 hodnotitelnou změnu měření UUI od výchozí hodnoty) Statistika Placebo n = 405 Vibegron75 mgn = 403 Tolterodin ER 4 mg n = 319 Subjekty s alespoň 75% snížením UUI ve 12. týdnu oproti výchozí hodnotě Odhadované * n (%) 133 (32,8) 199 (49,3) 135 (42,2) Aktivní-Placebo a Rozdíl CMH 16,5 9,4 95% interval spolehlivosti [9,7; 23,4] [2,1; 16,7] p-hodnota <0,0001 b, c 0,0120 Pacienti se 100% snížením UUI ve 12. týdnu oproti výchozí hodnotě Odhadované * n (%) 77 (19,0) 102 (25,3) 67 (20,9) Aktivní-Placebo a Rozdíl CMH 6.3 1.9 95% interval spolehlivosti [0,4; 12,1] [-4,1; 7,8] p-hodnota 0,0360 b, c 0,5447 Poznámky: MI (multiple imputation) byla použita k imputaci hodnot, které z jakéhokoliv důvodu v analyzovaných týdnech chyběly. Uvedené frekvence a jmenovatel použitý pro procenta byly založeny na subjektech ve FAS-I a randomizované léčbě. *Odhadovaný podíl používá postup SAS MIANALYZE se standardním odhadem vícenásobné imputace. a Rozdíl v podílu a odpovídající CI a p-hodnotě byl vypočítán pomocí Cochranova-Mantelova-Haenszelova odhadu rozdílu rizik stratifikovaného podle pohlaví (ženy vs. muži), s váhami navrženými Greenlandem a Robinsem. b Statisticky významné. c Srovnání zahrnutá do vícenásobného testování. Srovnání mezi tolterodinem ER a placebem je považováno za popisné. Dlouhodobá bezpečnost a účinnost vibegronu v dávce 75 mg byla hodnocena po dobu až 52 týdnů v rozšířené studii fáze 3 zahrnující 505 pacientů, kteří dokončili 12týdenní studii fáze 3 (EMPOWUR). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Obgemsa u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u léčby neurogenní hyperaktivity detruzoru (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).