HOLOCLAR 79000-316000BUNĚK/CM2 Náhrada živé tkáně

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika, jiná oftalmologika, ATC kód: S01XA19 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Mechanismus účinku přípravku Holoclar je náhrada rohovkového epitelu a ztracených limbálních kmenových buněk u pacientů, u kterých byl limbus zničen v důsledku popálení oka.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Během procesu reparace rohovky se mají podané kmenové buňky symetricky a asymetricky množit, což vede k diferenciaci a migraci za účelem regenerace rohovkového epitelu, a také zachovat rezervoár kmenových buněk, který může kontinuálně regenerovat rohovkový epitel. Konvenční farmakodynamické studie přípravku Holoclar nebyly provedeny. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost léčivého přípravku byly hodnoceny ve třech retrospektivních, případových,, nerandomizovaných, nekontrolovaných studiích (HLSTM01, HLSTM02 and HLSTM04), které shromáždily veškeré klinické informace od všech léčených pacientů s dostupnou zdrojovou dokumentací s dobou sledování až 10 let. Účinnost a bezpečnost přípravku Holoclar byly hodnoceny také v prospektivní intervenční mezinárodní, multicentrické, otevřené, nekontrolované studii (HLSTM03 nebo HOLOCORE) zahrnující celkem 80 pacientů a v dlouhodobém sledování (HOLOCORE FOLLOW-UP neboli HOLOCORE-FU). Pivotní studie HLSTM01 byla multicentrická, případová, nekontrolovaná, nerandomizovaná, retrospektivní klinická studie provedená s cílem posoudit potenciální účinnost a bezpečnost přípravku Holoclar v souboru 106 pacientů obou pohlaví, s přítomnostostí středně závažného nebo závažného deficitu limbálních kmenových buněk (LSCD) v důsledku popálenin oka. Středně závažný až závažný LSCD byl definován podle zasažení nejméně dvou kvadrantů povrchu rohovky superficiální novotvorbou cév. Do primární analýzy účinnosti byli zahrnuti 104 pacienti ve věku od 13 do 79 let (průměr 46,8 let). V době implantace přípravku bylo průměrné trvání stavu od úrazu 18 let (medián 10 let); 99 % pacientů mělo zakalení rohovky a 90 % z nich mělo závažné zhoršení zraku (1/10 nebo méně na Snellenově tabuli). Úspěšnost postupu byla vyhodnocena na základě přítomnosti stabilního rohovkového epitelu (tj. nepřítomnosti defektů epitelu) bez signifikantní rekurence neovaskularizace (ne více než jeden kvadrant, bez zasažení centrální rohovky) 12 měsíců po intervenci. Bylo hlášeno celkem 75 (72,1 %) případů léčby s úspěšným výsledkem. Tyto výsledky byly potvrzeny analýzou senzitivity, v níž povrchová neovaskularizace byla také vyhodnocena nezávislým hodnotitelem ze zaslepených fotografií očí pacientů, pořízených před a po implantaci přípravku Holoclar. Byly vyhodnoceny další klinicky relevantní parametry jako sekundární hodnocení účinnosti. Podíl pacientů se symptomy (bolest, pálení nebo fotofobie) se významně snížil oproti stavu před operací (40 pacientů s nejméně jedním příznakem; 38,5 %) jeden rok po operaci (12 pacientů; 11,5 %). U padesáti jednoho pacienta (49,0 %) bylo dosaženo zlepšení zrakové ostrosti nejméně o jeden úplný řádek na Snellenově tabuli (nebo o jednu kategorii u případů se závažným zhoršením). Podíl pacientů se zlepšenou zrakovou ostrostí byl vyšší u případů bez zjizvení stromatu rohovky (15/18 pacientů; 83,3 %) než u pacientů se zjizvením (36/81 pacientů; 44,4 %). Po převedení kategorických hodnot zrakové ostrosti do logaritmu minimálního úhlu rozlišení (LogMAR) došlo u 47 % případů (40 z 85 s nechybějícími hodnotami) ke zlepšení rovnajícímu se nebo vyššímu než 3 ekvivalenty řádku Snellenovy tabule. Padesát sedm pacientů podstoupilo po použití přípravku keratoplastiku s úspěšností 42,1 % (N = 24) jeden rok po transplantaci rohovky (tj. se stabilním rohovkovým epitelem bez signifikantní rekurence neovaskularizace). Pivotní studie HOLOCORE byla mezinárodní, multicentrická, prospektivní, otevřená, nekontrolovaná, intervenční klinická studie s cílem posoudit účinnost a bezpečnost přípravku Holoclar při obnově epitelu rohovky u pacientů se středně těžkým až těžkým LSCD v důsledku popálenin oka. Do studie bylo zařazeno celkem 76 dospělých a 4 pediatričtí pacienti obou pohlaví. Pediatričtí pacienti byli zařazeni k posouzení bezpečnosti. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo procento pacientů s úspěšnou transplantací po 12 měsících od první léčby. Úspěšnost transplantace byla hodnocena nezávislými hodnotiteli na základě 2D snímků jako úspěšná u 41 % dospělých pacientů s hodnotitelnými výsledky po jednom roce po první léčbě a u 57,8 % pacientů došlo ve stejném období ke snížení stupně povrchové neovaskularizace rohovky. Podíl pacientů, u nichž došlo k úspěšné transplantaci i dalším zlepšením, jak bylo posouzeno vyšetřujícími na místě přímým instrumentálním a klinickým hodnocením pacientů, byl vyšší než podíl nezávislých hodnotitelů na snímcích; konkrétně vyšetřující vyhodnotili celkový výsledek léčby jako úspěšný u 77,0 % pacientů a 82 % pacientů nemělo žádné epiteliální defekty. Kromě toho byla úspěšnost transplantace hodnocená nezávislými hodnotiteli vyšší, pokud byla hodnocena podle pokynů Global Consensus paper, u 50,9 % pacientů s příznivým výsledkem. Podobně zlepšení stupně LSCD podle pokynů Global Consensus paper bylo vyšší (60,9 %) než míra hodnocená metodou kvadrantů (57,8 % pacientů zaznamenalo snížení stupně povrchové neovaskularizace rohovky podle nezávislých hodnotitelů). Při poslední návštěvě nemělo 82 % pacientů, kteří se zúčastnili, žádné epiteliální defekty; 49,2 % mělo normální limbální hyperemii a 44,3 % mělo normální citlivost rohovky. Dlouhotrvající příznaky LSCD se zlepšily;75,4 % pacientů nemělo žádné pálení a 78,7 % hlásilo žádnou další přítomnost bolesti. U celkového vidění došlo ke statisticky významnému zlepšení nejlepší korigované zrakové ostrosti (NKZO) ve všech časových bodech (p<0,001), zatímco celkový zdravotní stav byl celkově zachován. Pacienti s úspěšným přihojením štěpu přípravku Holoclar na konci studie HOLOCORE (výsledek jeden rok po implantaci přípravku Holoclar) vstoupili do studie HOLOCORE-FU, jejímž cílem bylo stanovit dlouhodobou bezpečnost a snášenlivost implantace přípravku Holoclar a potvrdit přínos až šest let od léčby. Účinnost byla zachována po celou dobu sledování, s minimálně 60,0% úspěšností jeden rok od transplantace (1. den studie HOLOCORE-FU) až maximálně 100% po šesti letech od transplantace (1800. den studie HOLOCORE-FU). Pro hodnocení dlouhodobé bezpečnosti a snášenlivosti byly nežádoucí účinky sloučeny pro hlavní a následnou studii, aby se také zajistila identifikace potenciálního bezpečnostního vzorce v průběhu delšího sledování. V následné studii se nevyskytl žádný nový závažný nežádoucí účinek; byl hlášen 1 případ zákalu rohovky v souvislosti s přípravkem Holoclar. Kromě toho dva roky po implantaci přípravku Holoclar vykazovali pacienti, kteří podstoupili keratoplastiku, úspěšnou transplantaci rohovky: 85,7 % (n/N = 12/14 při hodnocení založeném na metodě kvadrantů a 93,3 % (n/N = 14/15), pokud byl úspěch založen na celkovém klinickém posouzení vyšetřujícího. Výsledky studie také prokazují synergii mezi ACLSCT s přípravkem Holoclar a keratoplastikou při léčbě LSCD. Starší pacienti Do studie HLSTM01 bylo zařazeno celkem sedm pacientů (6,7 % studijní populace) ve věku při vstupu 65 let nebo více; sedm (24,1 %) pacientů bylo původně zařazeno do studie HLSTM02 a 6 pacientů (8,2 %) bylo zařazeno do studie HOLOCORE. I když byly tyto studie omezené co do počtu subjektů, data z nich ukázala úspěšnost podobnou úrovni pozorované u celkové populace léčených pacientů. Dlouhodobé údaje shromážděné ve studii HOLOCORE-FU potvrdily bezpečnost přípravku Holoclar, protože se nevyskytly žádné související nežádoucí účinky a míra účinnosti byla zachována. Dva ze 4 pacientů sledovaných v dlouhodobé studii měli úspěšný výsledek: 1 si udržel úspěch jako ve studii HOLOCORE a 1 se stal úspěšným po keratoplastice. Z dalších dvou studií s výsledkem selhání na základě měření CNV v kvadrantech byl jeden posouzen jako úspěšný klinickým hodnocením vyšetřujícího, s konečnou mírou úspěšnosti 75 % podle celkového posouzení vyšetřujícího. Pediatrická populace Do studií HLSTM01 a HLSTM02 bylo zařazeno celkem pět pacientů ve věku 8–17 let. Profil nežádoucích účinků u těchto pediatrických pacientů se nelišil od dospělé populace. Do studie HOLOCORE byli zařazeni 4 pacienti ve věku od 6 do 13 let (2 mužského a 2 ženského pohlaví). Těchto několik pacientů nebylo zahrnuto do analýzy účinnosti, ale všechny parametry vykazovaly úroveň účinnosti podobnou té, která byla pozorována u léčených pacientů celkově. V pediatrické skupině se vyskytlo celkem 12 nežádoucích účinků, z nichž žádná nebyla považována za závažnou, 2 byly posouzeny jako pravděpodobně související s chirurgickým výkonem spojeným s transplantací přípravku Holoclar, ale žádné s přípravkem Holoclar. Dlouhodobé údaje shromážděné ve studii HOLOCORE-FU u 2 pediatrických subjektů (6 a 13 let) zahrnutých do studie potvrdily bezpečnost přípravku Holoclar, protože se nevyskytly žádné související nežádoucí účinky. Výsledek účinnosti u těchto pacientů byl neúspěšný, což potvrdilo negativní výsledek v přípravku HOLOCORE u nich po 1 roce sledování. Nebyly poskytnuty žádné dlouhodobé informace o dalších dvou pediatrických subjektech léčených ve studii HOLOCORE s úspěšným výsledkem po 1 roce a nezařazených do následné studie.