AQUIPTA 10MG Tableta

Farmakoterapeutická skupina: Analgetika, antagonisté CGRP (calcitonin gene-related peptide), ATC kód: N02CD07 Mechanismus účinku Neklinické studie vazby na receptory a funkční studie in vitro ukazují, že do farmakologických účinků atogepantu je zapojen více než jeden typ receptorů.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Atogepant vykazuje afinitu k několika receptorům ze skupiny receptorů pro kalcitonin/kalcitoninu příbuzný peptid (CGRP). Vzhledem ke klinicky relevantním volným plazmatickým koncentracím atogepantu (C max > 20 nmol při dávce 60 mg) a skutečnosti, že receptory pro CGRP a amylin-1 se považují za součást patofyziologie migrény, mohly by inhibiční účinky atogepantu na tyto receptory (hodnota Ki 26 pmol, resp. 2,4 nmol) mít klinický význam. Dosud však nebyl stanoven přesný mechanismus účinku atogepantu v rámci profylaxe migrény. Klinická účinnost a bezpečnost Atogepant byl hodnocen v rámci profylaxe migrény ve dvou pivotních studiích napříč migrénovým spektrem u chronické a epizodické migrény. Do studie zabývající se epizodickou migrénou (ADVANCE) byli zařazeni pacienti, kteří splňovali kritéria Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy (International Classification of Headache Disorders, ICHD) pro diagnózu migrény s aurou nebo bez aury. Do studie zabývající se chronickou migrénou (PROGRESS) byli zařazeni pacienti, kteří zároveň splňovali kritéria ICHD pro chronickou migrénu. Z obou studií byli vyloučeni pacienti s infarktem myokardu, cévní mozkovou příhodou nebo tranzitorní ischemickou atakou prodělanými během šesti měsíců před screeningem. Epizodická migréna Atogepant byl hodnocen v rámci profylaxe epizodické migrény (4 až 14 dnů s migrénou za měsíc) v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (ADVANCE). Pacienti byli randomizováni do skupiny s přípravkem AQUIPTA 60 mg (n=235) nebo s placebem (n=223) jednou denně po dobu 12 týdnů. Pacientům bylo dovoleno podle potřeby používat léky k léčbě akutní bolesti hlavy (tj. triptany, ergotaminové deriváty, NSAID, paracetamol a opioidy). Souběžné použití léčivého přípravku, který působí na dráhu CGRP, nebylo povoleno ani k akutní, ani k preventivní léčbě migrény. Celkem 88 % pacientů dokončilo dvojitě zaslepenou studii trvající 12 týdnů. Průměrný věk pacientů byl 42 let (rozmezí: 18 let až 73 let), 4 % pacientů byla ve věku 65 let nebo starších, 89 % tvořily ženy a 83 % bělošská populace. Průměrná frekvence migrény na počátku léčby byla přibližně 8 dnů s migrénou za měsíc a byla ve všech léčebných skupinách podobná. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna průměrného počtu dnů s migrénou za měsíc (monthly migraine days, MMD) oproti výchozímu stavu během období 12 týdnů léčby. Sekundární cílové parametry korigované na multiplicitu zahrnovaly změnu oproti výchozí hodnotě v průměrném počtu dnů s bolestí hlavy za měsíc, změnu oproti výchozí hodnotě v průměrném počtu dnů za měsíc, kdy byla použita akutní medikace, podíl pacientů, kteří dosáhli alespoň 50% snížení průměrného počtu MMD oproti výchozí hodnotě (průměr za 3 měsíce) a několik výsledných ukazatelů hlášených pacientem hodnotících fungování. Jak je uvedeno v tabulce 3, ve studii ADVANCE byly při léčbě přípravkem AQUIPTA prokázány statisticky významné nálezy u primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti ve srovnání s placebem. Tabulka 3: Cílové parametry účinnosti ve studii ADVANCE AQUIPTA 60 mgn=226 Placebon=216 Počet dnů s migrénou za měsíc (MMD) během období 12 týdnů Výchozí hodnota 7,8 7,5 Průměrná změna oproti výchozí hodnotě -4,1 -2,5 Rozdíl oproti placebu -1,7 p-hodnota < 0,001 Počet dnů s bolestí hlavy za měsíc během období 12 týdnů Výchozí hodnota 9,0 8,5 Průměrná změna oproti výchozí hodnotě -4,2 -2,5 Rozdíl oproti placebu -1,7 p-hodnota < 0,001 Počet dnů za měsíc během období 12 týdnů, kdy byla použita akutní medikace Výchozí hodnota 6,9 6,5 Průměrná změna oproti výchozí hodnotě -3,8 -2,3 Rozdíl oproti placebu -1,4 p-hodnota < 0,001 ≥ 50 % respondérů s MMD během období 12 týdnů % respondérů 59 29 Poměr šancí (95% CI) 3,55 (2,39; 5,28) p-hodnota < 0,001 Obrázek 1 zobrazuje průměrnou změnu počtu MMD oproti výchozí hodnotě ve studii ADVANCE. U pacientů léčených přípravkem AQUIPTA 60 mg jednou denně došlo během období 12 týdnů léčby k většímu průměrnému poklesu MMD oproti výchozí hodnotě ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Podávání přípravku AQUIPTA 60 mg jednou denně mělo za následek významné snížení průměrného počtu dnů s migrénou za měsíc oproti výchozí hodnotě během období prvních 4 týdnů ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Změna počtu dnů s migrénou za měsíc oproti výchozí hodnotě (průměr metodou nejmenších čtverců ± standardní chyba) Obrázek 1: Změna počtu dnů s migrénou za měsíc oproti výchozí hodnotě ve studii ADVANCE Výchozí 1.–4. týden 5.–8. týden 9.–12. týden hodnota Placebo AQUIPTA 60 mg jednou denně Dlouhodobá účinnost V otevřené studii, ve které bylo 546 pacientů s epizodickou migrénou randomizováno do skupiny užívající přípravek AQUIPTA 60 mg jednou denně, přetrvávala účinnost až po dobu jednoho roku. Léčebné období dokončilo 68 % (373/546) pacientů. Snížení průměrného počtu dnů s migrénou zjištěné metodou nejmenších čtverců v prvním měsíci (1.–4. týden) činilo -3,8 dne a v posledním měsíci (49.–52. týden) se průměrné snížení zjištěné metodou nejmenších čtverců zlepšilo na -5,2 dne. V 49.–52. týdnu hlásilo přibližně 84 %, 70 % a 48 % pacientů ≥ 50%, ≥ 75%, resp. 100% snížení počtu dnů s migrénou. Pacienti s předchozím selháním 2 až 4 tříd perorální profylaktické léčby Ve studii ELEVATE bylo 315 dospělých pacientů s epizodickou migrénou, u kterých dříve selhaly 2 až 4 třídy perorální profylaktické léčby (např. topiramát, tricyklická antidepresiva, betablokátory) na základě účinnosti a/nebo snášenlivosti, randomizováno v poměru 1:1 k léčbě atogepantem v dávce 60 mg (n=157) nebo placebem (n=158) po dobu 12 týdnů. Výsledky v této studii byly v souladu s hlavními zjištěními v předchozích studiích účinnosti u epizodické migrény a statisticky významné pro primární a sekundární cílové parametry účinnosti, včetně několika pacientem hlášených výsledků funkčních ukazatelů. Léčba atogepantem vedla ke snížení průměrného počtu MMD o 4,2 dne ve srovnání s 1,9 dne ve skupině s placebem (p<0,001). Ve skupině s atogepantem dosáhlo 50,6 % (78/154) pacientů alespoň 50% snížení MMD oproti výchozí hodnotě ve srovnání s 18,1 % (28/155) ve skupině s placebem (poměr šancí [95% CI]: 4,82 [2,85; 8,14], p<0,001). Chronická migréna Atogepant byl hodnocen v rámci profylaxe chronické migrény (15 nebo více dnů s bolestí hlavy za měsíc s nejméně 8 dnů s migrénou) v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (PROGRESS). Pacienti byli randomizováni do skupiny s přípravkem AQUIPTA 60 mg (n=262) nebo s placebem (n=259) jednou denně po dobu 12 týdnů. Podskupina pacientů (11 %) mohla souběžně používat jeden léčivý přípravek k profylaxi migrény (např. amitriptylin, propranolol, topiramát). Pacientům bylo dovoleno podle potřeby používat přípravky k léčbě akutní bolesti hlavy (tj. triptany, ergotaminové deriváty, NSAID, paracetamol a opioidy). Do studie byli zařazeni také pacienti nadužívající akutní medikaci a pacienti s bolestí hlavy způsobenou nadužíváním léků. Souběžné použití léčivého přípravku, který působí na dráhu CGRP, nebylo povoleno ani k akutní, ani k preventivní léčbě migrény. Celkem 463 (89 %) pacientů dokončilo dvojitě zaslepenou studii trvající 12 týdnů. Průměrný věk pacientů byl 42 let (rozmezí: 18 let až 74 let), 3 % pacientů byla ve věku 65 let nebo starších, 87 % tvořily ženy a 59 % bělošská populace. Průměrná frekvence migrény na počátku léčby byla přibližně 19 dnů s migrénou za měsíc a byla ve všech léčebných skupinách podobná. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna průměrného počtu MMD oproti výchozímu stavu během období12 týdnů léčby. Sekundární cílové parametry korigované na multiplicitu zahrnovaly změnu oproti výchozí hodnotě v průměrném počtu dnů s bolestí hlavy za měsíc, změnu oproti výchozí hodnotě v průměrném počtu dnů za měsíc, kdy byla použita akutní medikace, podíl pacientů, kteří dosáhli alespoň 50% snížení průměrného počtu MMD oproti výchozí hodnotě (průměr za 3 měsíce) a několik výsledných ukazatelů hlášených pacientem hodnotících fungování. Jak je uvedeno v tabulce 4, ve studii PROGRESS byly při léčbě přípravkem AQUIPTA prokázány statisticky významné nálezy u primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti ve srovnání s placebem. Tabulka 4: Cílové parametry účinnosti ve studii PROGRESS AQUIPTA 60 mg n=257 Placebo n=249 Počet dnů s migrénou za měsíc (MMD) během období 12 týdnů Výchozí hodnota 19,2 19,0 Průměrná změna oproti výchozí hodnotě -6,8 -5,1 Rozdíl oproti placebu -1,7 p-hodnota 0,002 Počet dnů s bolestí hlavy za měsíc během období 12 týdnů Výchozí hodnota 21,5 21,4 Průměrná změna oproti výchozí hodnotě -6,9 -5,2 Rozdíl oproti placebu -1,7 p-hodnota 0,002 Počet dnů za měsíc během období 12 týdnů, kdy byla použita akutní medikace Výchozí hodnota 15,5 15,3 Průměrná změna oproti výchozí hodnotě -6,2 -4,1 Rozdíl oproti placebu -2,1 p-hodnota 0,002 ≥ 50 % respondérů s MMD během období 12 týdnů % respondérů 40 27 Poměr šancí (95% CI) 1,90 (1,29; 2,79) p-hodnota 0,002 Obrázek 2 zobrazuje průměrnou změnu počtu MMD oproti výchozí hodnotě ve studii PROGRESS. U pacientů léčených přípravkem AQUIPTA 60 mg jednou denně došlo během období 12 týdnů léčby k většímu průměrnému poklesu počtu MMD oproti výchozí hodnotě ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Obrázek 2: Změna počtu dnů s migrénou za měsíc oproti výchozí hodnotě ve studii PROGRESS Změna počtu dnů s migrénou za měsíc oproti výchozí hodnotě (průměr metodou nejmenších čtverců ± standardní chyba) h Výchozí 1.–4. týden 5.–8. týden 9.–12. týden hodnota Placebo AQUIPTA 60 mg jednou denně Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem AQUIPTA u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci profylaxe migrenózních bolestí hlavy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).