MIRCERA 100MCG/0,3ML Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antianemika, ATC kód: B03XA03 Mechanismus účinku Pegepoetin beta stimuluje erytropoézu prostřednictvím interakce s erytropoetinovým receptorem na progenitorových buňkách v kostní dřeni.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Pegepoetin beta, léčivá látka přípravku MIRCERA, je kontinuální aktivátor erytropoetinového receptoru, který, na rozdíl od erytropoetinu, vykazuje rozdílnou aktivitu na úrovni receptoru, charakterizovanou pomalejším navázáním a rychlejším uvolněním z receptoru, sníženou specifickou aktivitou in vitro, spolu se zvýšenou aktivitou in vivo a prodlouženým poločasem. Průměrná molekulová hmotnost molekuly je přibližně 60 kDa, přičemž protein spolu s cukernou částí tvoří přibližně 30 kDa. Farmakodynamické účinky Přípravek MIRCERA stimuluje erytropoézu interakcí s erytropoetinovým receptorem na progenitorových buňkách v kostní dřeni. Přirozený hormon erytropoetin jako primární růstový faktor vývoje červené krevní řady je produkován v ledvinách a je uvolňován do krevního řečiště jako odpověď na hypoxii. V rámci odpovědi na hypoxii přirozený hormon erytropoetin reaguje s progenitorovými buňkami červené krevní řady, a tím dochází ke zvýšení produkce červených krvinek. Klinická účinnost a bezpečnost Dospělá populace Údaje ze studií zaměřených na korekci anémie u pacientů léčených jednou za dva týdny a jednou za čtyři týdny vykazují vysoké procento odpovědí na léčbu na konci korekční periody, vyjádřené vzestupem hemoglobinu, ve skupině pacientů léčených pegepoetinem beta, přičemž tyto hodnoty byly porovnatelné s použitou srovnávací léčbou. Střední doba do odpovědi byla v rameni s pegepoetinem beta 43 dní a ve srovnávacím rameni 29 dní, přičemž vzestup hemoglobinu v prvních 6 týdnech byl o 0,2 g/dl/týden resp. 0,3 g/dl/týden. Byly provedeny čtyři randomizované kontrolované studie u dialyzovaných pacientů, kteří byli léčeni darbepoetinem alfa nebo epoetinem v okamžiku zařazení do studie. Pacienti byli randomizováni a zůstali buď na současné léčbě v okamžiku náboru do studie, nebo byli převedeni na léčbu pegepoetinem beta, aby byly udrženy stabilní hladiny hemoglobinu. V hodnoceném období (týden 29-36) byla průměrná a střední hodnota hladiny hemoglobinu u pacientů léčených pegepoetinem beta prakticky shodná s hladinami hemoglobinu ve výchozím bodě studie (baseline). V randomizované dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, která hodnotila 4038 pacientů s chronickým onemocněním ledvin bez nutnosti dialýzy, s diabetem 2. typu a hladinami hemoglobinu ≤ 11 g/dl, byli pacienti léčeni buď darbepoetinem alfa až do dosažení cílových hladin hemoglobinu 13 g/dl, nebo dostávali placebo (viz bod 4.4 ). Studie nesplnila žádný z primárních cílů, který by prokázal snížení rizika úmrtí ze všech příčin, kardiovaskulární morbidity nebo terminálního stadia onemocnění ledvin (ESRD). Analýza jednotlivých komponent složených cílových parametrů prokázala následující poměr rizik (95% CI): úmrtí 1,05 (0,92; 1,21), cévní mozková příhoda 1,92 (1,38; 2,68), městnavé srdeční selhání 0,89 (0,74; 1,08), infarkt myokardu 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizace z důvodu ischemie myokardu 0,84 (0,55; 1,27), terminální stadium onemocnění ledvin 1,02 (0,87; 1,18). Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií s ESA byly provedeny u pacientů s chronickým selháním ledvin (u pacientů, kteří byli nebo nebyli na dialýze, u diabetiků a u pacientů bez diabetu). Byla pozorována tendence směrem ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoli důvodů, rizika kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA, nezávisle na stavu diabetu nebo dialýze (viz body 4.2 a 4.4 ). Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje tvorbu červených krvinek. Erytropoetinové receptory mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk. Přežití a progrese nádoru byla zkoumána v pěti velkých kontrolovaných klinických studiích zahrnujících celkem 2833 pacientů; čtyři z těchto studií byly dvojitě zaslepené kontrolované placebem, jedna studie byla otevřená. Dvou studií se účastnili pacienti léčení chemoterapií. Cílová koncentrace hemoglobinu byla ve dvou studiích > 13 g/dl; v ostatních třech studiích 12–14 g/dl. V otevřené studii nebyl z hlediska celkového přežití zjištěn žádný rozdíl mezi pacienty léčenými rekombinantním lidským erytropoetinem a mezi kontrolami. Ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích se poměry rizik pro celkové přežití pohybovaly mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrol. Při srovnání s kontrolami ukázaly tyto studie konzistentní nevysvětlené statisticky významné zvýšení mortality u pacientů, kteří měli anémii spojenou s různými obecnými nádory a kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin. Výsledek celkového přežití zjištěný v klinických studiích nebylo možné uspokojivě vysvětlit rozdílem v incidenci trombózy a přidružených komplikací mezi skupinou dostávající rekombinantní lidský erytropoetin a mezi skupinou kontrolní. Byla provedena analýza dat na úrovni jednotlivých nemocných u více než 13 900 pacientů se zhoubným nádorem (léčených chemoterapií, radioterapií, chemoradioterapií nebo bez terapie) zařazených do 53 kontrolovaných klinických studií zahrnujících podávání několika epoetinů. Metaanalýza údajů celkového přežití prokázala, že poměr rizik (hazard ratio) je odhadem 1,06 ve prospěch kontrolních skupin (95% CI: 1,00, 1,12; 53 studií a 13 933 pacientů) a u pacientů se zhoubným nádorem podstupujících chemoterapii byl poměr rizik (hazard ratio) celkového přežití 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 studií a 10 441 pacientů). Meta-analýzy zároveň konzistentně poukazují na významné zvýšení relativního rizika tromboembolických příhod u pacientů se zhoubným nádorem, kteří dostávají rekombinantní lidský erytropoetin (viz bod 4.4 ). Do této analýzy nebyly zahrnuty žádné údaje od pacientů léčených pegepoetinem beta. Pegepoetin beta není schválen k léčbě pacientů s anémií indukovanou chemoterapií (viz body 4.1 a 4.4 ). Pediatrická populace Byly provedeny dvě studie s pediatrickými pacienty – jedna studie s intravenózním podáním a jedna studie se subkutánním podáním pegepoetinu beta. Studie používající intravenózní podání byla otevřená, jednoramenná, multicentrická, vícedávková studie fáze II ke stanovení dávky (NH19707), která byla provedena se 64 pediatrickými pacienty (ve věku od 5 do 17 let) s chronickým onemocněním ledvin na hemodialýze k vyhodnocení dvou převodních faktorů (skupina 1 a skupina 2) za účelem převodu z udržovací léčby intravenózním epoetinem alfa/beta nebo darbepoetinem alfa na pegepoetin beta podávaný intravenózně každé 4 týdny po dobu 20 týdnů. Účinnost byla posouzena na základě změny koncentrace hemoglobinu (g/dl) mezi výchozím měřením a hodnoceným obdobím. Upravená průměrná změna hemoglobinu od výchozího měření do hodnoceného období byla -0,74 g/dl (95% CI: -1,32 až -0,16) ve skupině 1 a -0,09 g/dl (95% CI: -0,45 až 0,26) ve skupině 2. 58 % a 75 % pacientů si udrželo hodnoty hemoglobinu v rozmezí ±1 g/dl od výchozího měření a 75 % a 81 % si udrželo hodnoty hemoglobinu v rozmezí 10-12 g/dl ve skupině 1, resp. ve skupině 2. Analýzy podskupin podle věkových skupin (5–11 let a 12–17 let) byly v souladu s pozorováním v celkové populaci. Pacienti, kteří absolvovali 20 týdnů základní léčby s adekvátním udržením hladiny hemoglobinu, mohli přejít do nepovinného 52týdenního bezpečnostního prodloužení se stejnou dávkovací četností. Studie používající subkutánní podání byla otevřená, jednoramenná, multicentrická studie fáze II ke stanovení dávky (NH19708), která byla provedena se 40 pediatrickými pacienty (ve věku od 3 měsíců do 17 let) s chronickým onemocněním ledvin na dialýze, nebo kteří dosud nebyli na dialýze, k vyhodnocení převodního faktoru použitého ve skupině 2 intravenózní studie za účelem převodu z udržovací léčby subkutánním epoetinem alfa/beta nebo darbepoetinem alfa na pegepoetin beta podávaný subkutánně každé 4 týdny po dobu 20 týdnů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla podobně jako v předchozí studii změna koncentrace hemoglobinu (g/dl) mezi výchozím měřením a hodnoceným obdobím. Průměrná změna koncentrace hemoglobinu během hodnoceného období byla 0,48 g/dl (95% CI: 0,15 až 0,82), což bylo v rozmezí ekvivalence -1 až +1 g/dl. Výsledky průměrné změny koncentrace hemoglobinu podle věkových skupin (< 5 let, 5–11 let, ≥ 12 let) byly v souladu s výsledky primárního cílového parametru během hodnoceného období. Pacienti, kteří absolvovali 20 týdnů základní léčby s adekvátním udržením hladiny hemoglobinu, mohli přejít do nepovinného 24týdenního bezpečnostního prodloužení se stejnou dávkovací četností. V obou studiích zůstaly u většiny pacientů průměrné hodnoty hemoglobinu v rozmezí od 10 do 12 g/dl po celé hodnocené období a po období bezpečnostního prodloužení. Bezpečnostní profil zjištěný u pediatrických pacientů z obou studií odpovídal tomu zjištěnému u dospělých (viz bod 4.8 ).