TRABECTEDIN ACCORD 0,25MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, ATC kód: L01CX01 Mechanismus účinku Trabektedin se váže na malý žlábek (minor groove) kyseliny deoxyribonukleové (DNA), čímž ohýbá helix DNA k velkému žlábku (major groove).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Tato vazba na DNA spouští kaskádu dějů, které mají vliv/účinek na několik transkripčních faktorů, vazebné proteiny DNA a cesty opravy DNA, což vede k rozrušení buněčného cyklu. Farmakodynamické účinky Ukázalo se, že trabektedin má in vitro a in vivo antiproliferační účinek proti řadě buněčných linií humánních tumorů a experimentálních tumorů, včetně maligních novotvarů, jako jsou sarkom, karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom ovaria a melanom. Výzkum vlivu na elektrokardiografické vyšetření (EKG) Ve studii QT/QTc, kontrolované placebem, nezpůsoboval trabektedin prodloužení intervalu QTc u pacientů s maligními solidními novotvary v pokročilém stadiu. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost trabektedinu u sarkomu měkkých tkání je založena na randomizovaném klinickém hodnocení u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím liposarkomem či leiomyosarkomem, jejichž onemocnění progredovalo či relabovalo po léčbě přinejmenším antracykliny a ifosfamidem. V tomto klinickém hodnocení byl trabektedin podáván buď v dávce 1,5 mg/m 2 jako 24hodinová intravenózní infuze každé 3 týdny nebo v dávce 0,58 mg/m 2 jako 3hodinová intravenózní infuze po 3 týdny 4týdenního cyklu. Analýza protokolem stanovené konečné doby do progrese (TTP) ukázala 26,6% snížení relativního rizika progrese pro pacienty léčené ve skupině 24hodinové infuze každé 3 týdny [poměr rizik (HR) = 0,734, interval spolehlivosti (CI): 0,554–0,974]. Medián TTP byl 3,7 měsíců (CI: 2,1–5,4 m) ve skupině 24hodinové infuze každé 3 týdny a 2,3 měsíců (CI: 2,0–3,5 m) ve skupině 3hodinové infuze týdně (p = 0,0302). V celkovém přežití (OS) nebyly zjištěny žádné významné rozdíly. Medián OS u režimu 24hodinové infuze každé 3 týdny byl 13,9 měsíců (CI: 12,5–18,6) a 60,2 % pacientů bylo naživu po 1. roce (CI: 52,0–68,5 %). Další údaje účinnosti jsou dostupné z 3 klinických hodnocení fáze II s jedním ramenem s podobnými populacemi, které byly léčeny ve stejném režimu. Tyto studie celkem hodnotily 100 pacientů s liposarkomem a leiomyosarkomem a 83 pacientů s jinými typy sarkomu. Výsledky rozšířeného programu přístupu k léčbě pro pacienty se sarkomy měkkých tkání (STS) (studie ET743-SAR- 3002) ukazují, že u 903 subjektů hodnocených pro OS činil medián doby přežití 11,9 měsíců (95% CI: 11,2; 13,8). Medián přežití podle histologického typu nádoru byl 16,2 měsíců [95% CI: 14,1; 19,5] u subjektů s leiomyosarkomy a liposarkomy a 8,4 měsíců [95% CI: 7,1; 10,7] u subjektů s jinými typy sarkomů. Medián přežití subjektů s liposarkomem činil 18,1 měsíců [95% CI: 15,0; 26,4] a 16,2 měsíců u subjektů s leiomyosarkomem [95% CI: 11,7; 24,3]. Další údaje o účinnosti přípravku přinesla randomizovaná studie fáze III s aktivní kontrolou porovnávající trabektedin s dakarbazinem (studie ET743-SAR-3007) v léčbě neresekovatelného nebo metastazujícího liposarkomu nebo leiomyosarkomu u pacientů dříve léčených alespoň režimem s antracyklinem a ifosfamidem, případně režimem obsahujícím antracyklin a jedním dalším cytotoxickým chemoterapeutickým režimem. Pacienti v tramenu s trabektedinem museli před každou infuzí trabektedinu dostat intravenózní injekci 20 mg dexamethasonu. Celkem 384 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené trabektedinem [1,5 mg/m 2 jednou za 3 týdny (24 h)] a 193 pacientů do skupiny léčené dakarbazinem (1 g/m 2 jednou za 3 týdny). Medián věku pacientů byl 56 let (rozmezí 17 až 81), 30 % byli muži, 77 % běloši, 12 % Afroameričané a 4 % Asijci. Medián absolvovaných cyklů činil u pacientů v ramenu s trabektedinem 4 cykly a u pacientů v ramenu s dakarbazinem 2 cykly. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo OS; bylo pozorováno 381 úmrtí (66 % všech randomizovaných pacientů): 258 (67,2 %) úmrtí ve skupině s trabektedinem a 123 (63,7 %) úmrtí ve skupině s dakarbazinem (HR 0,927 [95% CI: 0,748, 1,150; p = 0,4920]). Závěrečná analýza nevykázala žádný významný rozdíl; medián přežití v následném sledování po dobu 21,2 měsíců činil 13,7 měsíců (95% CI: 12,2; 16,0) v ramenu s trabektedinem a 13,1 měsíců [95% CI: 9,1, 16,2] v ramenu s dakarbazinem. Hlavní sekundární cílové parametry jsou popsány v následující tabulce: Výsledky účinnosti ze studie ET743-SAR-3007 Cílové parametry / populace studie Trabektedin Dakarbazin Poměr rizik / poměr šancí Hodnotap Primární cílový parametr n = 384 n = 193 Celkové přežití,n (%) 258 (67,2 %) 123(63,7 %) 0,927 (0,748;1,150) 0,4920 Sekundární cílové parametry n = 345 n = 173 Přežití bez progrese (PFS) (měsíce; 95% CI) 4,2 1,5 0,55 (0,44; 0,70) < 0,0001 Celkové procento odpovědí na léčbu (ORR)n (%);Poměr šancí (95% CI) 34 (9,9 %) 12 (6,9 %) 1,47 (0,72; 3,2) 0,33 Trvání odpovědi (DOR) (měsíce; 95% CI) 6,5 4,2 0,47 (0,17; 1,32) 0,14 Míra klinického přínosu (CBR),n (%);Poměr šancí (95% CI) 34,2 % 18,5 % 2,3 (1,45; 3,7) < 0,0002 Další údaje o účinnosti jsou dostupné z randomizované otevřené multicentrické studie fáze II [JapicCTI-121850] provedené u pacientů japonského původu se sarkomem souvisejícím s translokací (TRS). Nejčastěji šlo o myxoidní kulatobuněčný liposarkom (n = 24), synoviální sarkom (n = 18), mezenchymální chondrosarkom (n = 6) a extraskeletální Ewingův sarkom/PNET, alveolární sarkom měkkých tkání, alveolární rabdomyosarkom a světlobuněčný (clear cell) sarkom (každý typ n = 5). Studie hodnotila účinnost a bezpečnost trabektedinu v porovnání s nejlepší podpůrnou péčí (best standard care, BSC) jako léčbu druhé nebo další linie u pacientů s pokročilým TRS, kde standardní chemoterapie selhala nebo nebyla tolerována. Pacienti dostávali trabektedin v dávce 1,2 mg/m 2 doporučené pro pacienty japonského původu (1,2 mg/m 2 jednou za 3 týdny, vždy po 24 h). Do studie bylo zařazeno celkem 76 pacientů japonského původu, z nichž 73 bylo zahrnuto do souboru k závěrečné analýze. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese (PFS), kde se prokázalo statisticky významné zlepšení při léčbě trabektedinem oproti BSC [HR = 0,07; 95% CI 0,03–0,16; p < 0,0001]; medián PFS při léčbě trabektedinem činil 5,6 měsíce [95% CI: 4,1–7,5], ve skupině s BSC pak 0,9 měsíce [95% CI: 0,7–1,0]. Sekundárním cílovým parametrem byl výskyt objektivní odpovědi, analyzovaný pomocí kritérií RECIST a Choi. Při použití kritérií RECIST byl výskyt objektivní odpovědi (ORR) u pacientů léčených trabektedinem 3 (8,1 %; 95% CI: 1,7–21,9), u pacientů léčených nejlepší podpůrnou péčí pak 0 (0 %, 95% CI: 0,0–9,7 %), zatímco CBR činila 24 (64,9 %, 95% CI: 47,5–79,9 %) u trabektedinu a 0 (0 %, 95% CI: 0,0–9,7) u BSC. Při použití kritérií Choi byla ORR u pacientů léčených trabektedinem 4 (10,8 %; 95% CI: 3,0–25,4), u pacientů léčených nejlepší podpůrnou péčí pak 0 (0 %, 95% CI: 0,0–9,7 %), zatímco CBR činila 7 (18,9 %, 95% CI: 8,0– 35,2 %) u trabektedinu a 0 (0 %, 95% CI: 0,0–9,7) u BSC. Účinnost kombinace trabektedin/PLD u relabujícího ovariálního karcinomu je založena na výsledcích studie ET743-OVA-301, randomizované studie fáze III s 672 pacientkami, které byly léčeny buď trabektedinem (1,1 mg/m 2 ) a PLD (30 mg/m 2 ) každé 3 týdny nebo PLD (50 mg/m 2) každé 4 týdny. Primární analýza přežití bez progrese (PFS) byla provedena u 645 pacientek s měřitelným onemocněním a vyhodnocena nezávislým radiologickým posouzením. Léčba v rameni s kombinovanou léčbou vedla k 21% snížení rizika progrese onemocnění v porovnání s PLD samotnou (HR = 0,79, interval spolehlivosti (CI): 0,65–0,96, p = 0,0190). Sekundární analýzy potvrdily, že PFS dosahovalo lepších výsledků a procento odpovědí na léčbu bylo vyšší v rameni s kombinovanou léčbou. Výsledky hlavních analýz účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce: Analýzy účinnosti ze studie ET743-OVA-301 Trabektedin + PLD PLD Poměr rizik / poměr šancí Hodnota p Přežití bez progrese Nezávislé radiologické posouzeníměřitelné onemocnění* n = 328 n = 317 Medián PFS (95% CI) (měsíce) 7,3 (5,9–7,9) 5,8 (5,5–7,1) 0,79 (0,65–0,96) 0,0190 a Procento PFS za 12 měsíců(95% CI) (%) 25,8 (19,7–32,3) 18,5 (12,9–24,9) Nezávislé onkologické posouzení,Všichni randomizovaní n = 336 n = 335 Medián PFS (95% CI) (měsíce) 7,4 (6,4–9,2) 5,6 (4,2–6,8) 0,72 (0,60–0,88) 0,0008 a Celkové přežití (OS) (finální analýza n = 522 příhod) Všichni randomizovaní n = 337 n = 335 Medián OS (95% CI) (měsíce) 22,2 (19,3–25,0) 18,9 (17,1–21,5) 0,86 (0,72–1,02) 0,0835 a Celkové přežití (OS) u populace citlivé na platinu (finální analýza n = 316 příhod) n = 218 n = 212 Medián OS (95% CI) (měsíce) 27,0 (24,1–31,4) 24,1 (20,9–25,9) 0,83 (0,67-1,04) 0,1056 a Celkové procento odpovědí na léčbu (ORR) Nezávislé radiologické posouzení,Všichni randomizovaní n = 337 n = 335 ORR (95% CI) (%) 27,6 (22,9–32,7) 18,8 (14,8–23,4) 1,65 (1,14–2,37) 0,0080 b *Primární analýza účinnosti a Log-rank (Mantelův–Coxův) test b Fisherův test (F-test) Na základě nezávislého onkologického posouzení bylo přežití bez progrese (PFS) u pacientek, u nichž bylo období, ve kterém jim nebyla podávána platina (platinum-free interval – PFI) < 6 měsíců (35 % v rameni s trabektedinem + PLD a 37 % v rameni s PLD) podobné v obou ramenech, kdy obě ramena vykazovala medián PFS 3,7 měsíců (HR = 0,89, interval spolehlivosti (CI): 0,67–1,20). U pacientek s PFI ≥ 6 měsíců (65 % v rameni s trabektedinem + PLD a 63 % v rameni s PLD) byl medián PFS 9,7 měsíců v rameni s trabektedinem + PLD v porovnání se 7,2 měsíci v rameni s monoterapií PLD (HR = 0,66, interval spolehlivosti (CI): 0,52–0,85). Ve finální analýze byl účinek kombinace trabektedin + PLD na celkové přežití v porovnání se samotným PLD výraznější u pacientek s PFI ≥ 6 měsíců (populace citlivá na platinu: 27,0 versus 24,1 měsíců, HR = 0,83, interval spolehlivosti (CI): 0,67–1,04) než u pacientek s PFI < 6 měsíců (populace rezistentní na platinu: 14,2 versus 12,4 měsíců, HR = 0,92, interval spolehlivosti (CI): 0,70–1,21). Přínos kombinace trabektedin + PLD pro OS nebyl způsoben vlivem následné léčby, která byla u obou léčebných skupin vyrovnaná. V multivariačních analýzách, které braly v úvahu též PFI, byl účinek léčby na celkové přežití statisticky významný, přičemž lepších výsledků bylo dosahováno při podávání kombinované léčby trabektedin + PLD (všichni randomizovaní: p = 0,0285; populace citlivá na platinu p = 0,0319) oproti samotnému PLD. Při posuzování všeobecných měřítek kvality života nebyly mezi léčebnými rameny zjištěny žádné statisticky významné rozdíly. Použití kombinace trabektedin + PLD u relabujícího ovariálního karcinomu bylo hodnoceno také ve studii ET743-OVC-3006, studii fáze III, ve které byly ženy s ovariálním karcinomem po selhání sekundárního režimu s platinou randomizovány do ramene s trabektedinem (1,1 mg/m 2 ) a PLD (30 mg/m 2 ) každé 3 týdny nebo PLD (50 mg/m 2 ) každé 4 týdny. Účastnice studie musely být po skončení prvního režimu s platinou citlivé na platinu (PFI ≥ 6 měsíců) a po chemoterapii s platinou druhé linie musely dosáhnout kompletní nebo částečné odpovědi (bez omezení PFI). Po druhém režimu s platinou tak mohly tyto pacientky být na platinu buď citlivé (PFI ≥ 6 měsíců), nebo rezistentní (PFI < 6 měsíců). Post hoc analýza určila, že 42 % zařazených subjektů bylo po posledním režimu s platinou rezistentních k platině (PFI < 6 měsíců). Primárním cílovým parametrem studie ET743-OVC-3006 byl OS a sekundárními cílovými parametry byly PFS a ORR. Studie byla navržena pro nábor přibližně 670 pacientek, aby bylo možné zachytit 514 úmrtí a hodnotu HR 0,78 pro OS se sílou 80 % na oboustranné hladině významnosti 0,05 v rámci dvou plánovaných analýz OS, v mezidobí (60 % nebo 308 z 514 úmrtí) a finální analýzu (514 úmrtí). Na žádost komise IDMC (Independent Data Monitoring Committee) byly provedeny dvě neplánované časné analýzy marnosti (futility analyses). Po druhé analýze marnosti, která byla provedena ve 45 % plánovaných příhod (232 z 514 úmrtí), doporučila komise IDMC studii ukončit z důvodu (1) marnosti primární analýzy OS a (2) zvýšeného rizika kvůli nerovnováze nežádoucích příhod v neprospěch kombinace trabektedin + PLD. Při časném ukončení studie byla u 9 % pacientek (52 z 572 léčených) ukončena léčba, u 45 % pacientek (260 z 576 randomizovaných) bylo ukončeno následné sledování a u 54 % pacientek (310 z 576 randomizovaných) nebylo provedeno vyhodnocení OS (bylo cenzorováno), což znemožnilo spolehlivě odhadnout PFS a OS. Nejsou k dispozici žádné údaje, které by porovnávaly kombinaci trabektedin + PLD a režim založený na podávání platiny u pacientek citlivých na platinu. Pediatrická populace Do studie SAR-2005 fází I–II bylo zařazeno celkem 50 pediatrických pacientů s rhabdomyosarkomem, Ewingovým sarkomem nebo sarkomem měkkých tkání jiným než rhabdomyosarkomem (NRSTS). Osm pacientů bylo léčeno dávkou 1,3 mg/m 2 a 42 pacientů dávkou 1,5 mg/m 2 . Trabektedin byl podáván ve formě 24hodinové intravenózní infuze jednou za 21 dní. Odpověď na léčbu bylo možné plně hodnotit u čtyřiceti pacientů. Byla zjištěna jedna částečná odpověď (PR), která byla centrálně potvrzena. Celková odpověď na léčbu činila 2,5 % při 95% CI (0,1 % – 13,2 %). K částečné odpovědi došlo u pacienta s alveolárním rhabdomyosarkomem. Délka trvání odpovědi byla 6,5 měsíce. U pacientů s Ewingovým sarkomem a NRSTS nebyla zjištěna žádná odpověď [odpověď 0 % při 95% CI (0 % – 30,9 %)]. U tří pacientů bylo dosaženo stabilizace onemocnění (u jednoho s rhabdomyosarkomem po 15 cyklech, jednoho s vřetenobuněčným sarkomem po 2 cyklech a jednoho s Ewingovým sarkomem po 4 cyklech). Nežádoucí účinky zahrnovaly reverzibilní zvýšení hladiny jaterních enzymů a hematologické příhody. Dále byla hlášena horečka, infekce, dehydratace a trombóza/embolie.