RELVAR ELLIPTA 184MCG/22MCG Dávkovaný prášek k inhalaci

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s léčbou obstrukcí dýchacích cest, sympatomimetika v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými léky, s výjimkou anticholinergik; ATC kód: R03AK10 Mechanismus účinku Flutikason-furoát a vilanterol představují dvě třídy léků (syntetický kortikosteroid a selektivní agonista beta2-receptorů s dlouhodobým účinkem). Farmakodynamické účinky Flutikason-furoát Flutikason-furoát je syntetický trifluorovaný kortikosteroid se silnou protizánětlivou aktivitou.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Přesný mechanismus, jakým flutikason-furoát ovlivňuje příznaky astmatu a CHOPN, není znám. Bylo prokázáno, že kortikosteroidy mají široké spektrum účinku na mnoho různých druhů buněk (např. eozinofily, makrofágy, lymfocyty) a mediátorů (např. cytokiny a chemokiny zahrnuté do procesů zánětu). Vilanterol-trifenatát Vilanterol-trifenatát je selektivní agonista beta2-adrenergních receptorů s dlouhodobým účinkem (LABA). Farmakologické účinky léčivých látek skupiny agonistů beta2-adrenergních receptorů, mezi něž patří i vilanterol-trifenatát, jsou alespoň zčásti způsobené stimulací intracelulární adenylátcyklázy, enzymu, který katalyzuje přeměnu adenosin-trifosfátu (ATP) na cyklický 3‘,5‘-adenosinmonofosfát (cAMP). Zvýšení hladin cAMP vede k relaxaci bronchiální hladké svaloviny a inhibici uvolňování mediátorů z buněk okamžité přecitlivělosti, zejména z mastocytů. Mezi kortikosteroidy a LABA dochází k molekulárním interakcím, zatímco steroidy aktivují gen pro beta 2 -receptor, zvyšují počet receptorů a jejich senzitivitu, LABA připravuje receptor pro glukokortikoidy k aktivaci závislé na steroidech a zrychluje přesun steroidů do buněčného jádra. Tyto synergické interakce se odrážejí ve zvýšení protizánětlivé aktivity, která byla prokázána in vitro i in vivo u širokého spektra zánětlivých buněk, které se podílejí na patofyziologii astmatu i CHOPN. V mononukleárních buňkách periferní krve jedinců s CHOPN byl pozorován větší protizánětlivý účinek při současné kombinaci flutikason-furoát/vilanterolu ve srovnání se samotným flutikason-furoátem v koncentracích dosažených klinickými dávkami. Zvýšený protizánětlivý účinek složky LABA byl podobný jako účinek dosažený jinými kombinacemi IKS/LABA. Klinická účinnost a bezpečnost Astma Tři randomizované, dvojitě zaslepené studie fáze III (HZA106827, HZA106829 a HZA106837) různé délky trvání hodnotily bezpečnost a účinnost kombinace flutikason-furoát/vilanterol u dospělých a dospívajících jedinců s perzistentním astmatem. Všichni jedinci používali IKS (inhalační kortikosteroid) s nebo bez LABA po dobu alespoň 12 týdnů před první kontrolou. Ve studii HZA106837 prodělali všichni jedinci v průběhu jednoho roku před první kontrolou alespoň jednu exacerbaci, která vyžadovala léčbu perorálními kortikosteroidy. Studie HZA106827 trvala 12 týdnů a hodnotila účinnost kombinace flutikason-furoát/vilanterol v dávce 92/22 mikrogramů [n = 201] a FF (flutikason-furoát) v dávce 92 mikrogramů [n = 205] ve srovnání s placebem [n = 203], léčba byla u všech skupin podávána jednou denně. Studie HZA106829 trvala 24 týdnů a hodnotila účinnost kombinace flutikason-furoát/vilanterol v dávce 184/22 mikrogramů [n = 197] a FF v dávce 184 mikrogramů [n = 194], oba podávané jednou denně, ve srovnání s flutikason-propionátem (FP) v dávce 500 mikrogramů dvakrát denně [n = 195]. Ve studiích HZA106827/HZA106829 byla koprimárním cílovým parametrem účinnosti změna od výchozích hodnot při klinických kontrolách na konci léčby hodnocená u všech jedinců pomocí tzv. „trough“ čili prebronchodilatační hodnoty FEV1 (před aplikací bronchodilatancia a před podáním dávky) a vážený průměr série měření FEV1 v průběhu 0 – 24 hodin po podání dávky vypočtený u podskupiny jedinců na konci období léčby. Sekundárním cílovým parametrem v průběhu léčby bylo procento změny 24hodinových období bez nutnosti podání úlevové medikace oproti počátku léčby. Výsledky pro primární a klíčové sekundární cílové parametry těchto studií jsou shrnuty v tabulce 1. Tabulka 1: Výsledky primárních a klíčových sekundárních cílových parametrů ve studiích HZA106827 a HZA106829 Číslo studie HZA106829 HZA106827 Léčebná dávka FF/VI*(mikrogramy) FF/VI 184/22jednou denně vs. FF 184jednou denně FF/VI 184/22jednou denně vs. FP 500dvakrát denně FF/VI 92/22jednou denně vs. FF 92jednou denně FF/VI 92/22jednou denněvs. placebo jednou denně Změna od výchozích hodnot v trough FEV1 při LOCF (Last Observation Carried Forward) Rozdíl v léčbě 193 ml 210 ml 36 ml 172 ml p-hodnota p < 0,001 p < 0,001 p = 0,405 p < 0,001 (95% CI) (108, 277) (127, 294) (-48, 120) (87, 258) Vážený průměr série měření FEV1 v průběhu 0 – 24 hodin po podání dávky Rozdíl v léčbě 136 ml 206 ml 116 ml 302 ml p-hodnota p = 0,048 p = 0,003 p = 0,06 p < 0,001 (95% CI) (1, 270) (73, 339) (-5, 236) (178, 426) Změna od výchozích hodnot v procentu 24hodinových období bez nutnosti podání úlevové medikace Rozdíl v léčbě 11,7 % 6,3 % 10,6 % 19,3 % p-hodnota p < 0,001 p = 0,067 p < 0,001 p < 0,001 (95% CI) (4,9; 18,4) (-0,4; 13,1) (4,3; 16,8) (13,0; 25,6) Změna od výchozích hodnot v procentu 24hodinového období bez příznaků Rozdíl v léčbě 8,4 % 4,9 % 12,1 % 18,0 % p-hodnota p = 0,010 p = 0,137 p < 0,001 p < 0,001 (95% CI) (2,0; 14,8) (-1,6; 11,3 (6,2; 18,1) (12,0; 23,9) Změna od výchozí hodnoty ranní vrcholové výdechové rychlosti (PEF , peak expiratory flow) Rozdíl v léčbě 33,5 l/min 32,9 l/min 14,6 l/min 33,3 l/min p-hodnota p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 (95% CI) (22,3; 41,7) (24,8; 41,1) (7,9; 21,3) (26,5; 40,0) Změna od výchozí hodnoty večerní vrcholové výdechové rychlosti (PEF) Rozdíl v léčbě 30,7 l/min 26,2 l/min 12,3 l/min 28,2 l/min p-hodnota p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 (95% CI) (22,5; 38,9) (18,0; 34,3) (5,8; 18,8) (21,7; 34,8) *FF/VI = flutikason-furoát/vilanterol Studie HZA106837 měla variabilní délku trvání (od minimálně 24 týdnů do maximálně 76 týdnů, přičemž většina jedinců byla léčena po dobu alespoň 52 týdnů). Ve studii HZA106837 byli jedinci randomizováni k léčbě buď kombinací flutikason-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramů [n = 1 009] nebo FF v dávce 92 mikrogramů [n = 1 010], oboje podáváno jednou denně. Ve studii HZA106837 byl primární cílový parametr doba do první závažné exacerbace astmatu. Závažná exacerbace astmatu byla definována jako zhoršení astmatu, které vyžadovalo podávání systémových kortikosteroidů po dobu alespoň 3 dnů, nebo hospitalizaci jedince nebo návštěvu pohotovosti kvůli astmatu, které vyžadovalo systémové podání kortikosteroidů. Upravená průměrná změna od výchozích hodnot u trough FEV 1 byla hodnocena jako sekundární cílový parametr. Ve studii HZA106837 bylo u jedinců léčených kombinací flutikason-furoát/vilanterol v dávce 92/22 mikrogramů riziko prodělání závažné exacerbace astmatu sníženo o 20 % ve srovnání se samotným FF v dávce 92 mikrogramů (poměr rizik 0,795, p = 0,036; 95% CI: 0,642; 0,985). Výskyt závažné exacerbace astmatu na jednoho jedince za rok byl 0,19 ve skupině léčené FF dávkou 92 mikrogramů (přibližně 1 jedinec každých 5 let) a 0,14 ve skupině léčené kombinací flutikason- furoát/vilanterol v dávce 92/22 mikrogramů (přibližně 1 jedinec každých 7 let). Poměr výskytu exacerbací u kombinace flutikason-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramů oproti FF 92 mikrogramů byl 0,755 (95% CI: 0,603; 0,945). To představuje 25 % snížení výskytu závažných exacerbací astmatu u jedinců léčených kombinací flutikason-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramů ve srovnání s FF 92 mikrogramů (p = 0,014). Dvaceti čtyřhodinový bronchodilatační účinek po podání kombinace flutikason-furoát/vilanterol byl udržován v průběhu jednoho roku léčby bez průkazu ztráty účinnosti (žádná tachyfylaxe). Kombinace flutikason-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramů vykazovala setrvalé zlepšení z 83 ml na 95 ml u trough FEV1 ve 12., 36. a 52. týdnu a na konci léčby ve srovnání s FF v dávce 92 mikrogramů (p < 0,001 95% CI: 52, 126 ml na konci léčby). Čtyřicet čtyři procent jedinců ve skupině léčené kombinací flutikason-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramů bylo na konci léčby dobře kontrolováno (ACQ7 ≤ 0,75) ve srovnání s 36 % jedinců ve skupině léčené FF v dávce 92 mikrogramů (p < 0,001 95% CI: 1,23; 1,82). Srovnávací studie s kombinací salmeterol/flutikason-propionát Ve 24týdenní studii (HZA113091) u dospělých a dospívajících jedinců s nekontrolovaným perzistentním astmatem bylo zlepšení plicních funkcí oproti výchozímu stavu prokázáno při podávání kombinace flutikason-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramů jednou denně večer i při podávání kombinace salmeterol/FP v dávce 50/250 mikrogramů dvakrát denně. Upravené průměrné zlepšení v průběhu léčby oproti výchozím hodnotám hodnocené pomocí váženého průměru FEV1 v průběhu 0 – 24 hodin bylo 341 ml (flutikason-furoát/vilanterol) a 377 ml (salmeterol/FP) a prokázalo celkové zlepšení plicních funkcí v průběhu 24 hodin u obou druhů léčby. Upravený průměrný rozdíl v průběhu léčby 37 ml mezi jednotlivými skupinami nebyl statisticky významný (p = 0,162). Jedinci ve skupině léčené kombinací flutikason-furoát/vilanterol dosáhli průměrné změny (vypočítané pomocí metody nejmenších čtverců) od výchozích hodnot 281 ml u trough FEV1 a jedinci léčení kombinací salmeterol/FP změny 300 ml; (rozdíl v upraveném průměru 19 ml (95% CI: -0,073; 0,034) nebyl statisticky významný (p = 0,485). Byla provedena 24týdenní randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s paralelními skupinami (201378), k prokázání non-inferiority (s použitím rozmezí -100 ml pro trough FEV1) flutikason- furoátu/vilanterolu 92/22 mikrogramů jednou denně proti salmeterol/FP 50/250 mikrogramů dvakrát denně u dospělých a dospívajících, jejichž astma bylo dobře kontrolováno po dobu 4 týdnů léčby salmeterolem/FP 50/250 mikrogramů dvakrát denně (n = 1 504) v otevřené studii. Jedinci randomizováni jednou denně FF/VI udržovali srovnatelně plicní funkce v porovnání s těmi, kteří byli randomizováni k užívání salmeterolu/FP dvakrát denně [rozdíl v trough FEV1 od +19 mL (95% CI: - 11; 49)]. Srovnávací studie se salmeterol/FP nebo s jinými kombinacemi IKS/LABA nebyly provedeny ke srovnání účinků na exacerbace astma bronchiale. Flutikason-furoát v monoterapii Dvaceti čtyřtýdenní randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie (studie FFA112059) hodnotila bezpečnost a účinnost FF v dávce 92 mikrogramů podávaného jednou denně [n = 114] a FP v dávce 250 mikrogramů podávaného dvakrát denně [n = 114] ve srovnání s placebem [n = 115] u dospělých a dospívajících jedinců s persistentním astmatem. Všichni jedinci museli být léčení stabilní dávkou IKS po dobu alespoň 4 týdnů před první návštěvou (screening) a naopak nebylo povoleno užívání LABA v průběhu 4 týdnů před 1. návštěvou. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna od výchozích hodnot v trough FEV1 (před podáním bronchodilatancia a před podáním dávky) při klinické návštěvě na konci léčby. Změna od výchozích hodnot v procentech 24hodinových období bez nutnosti podání úlevové medikace v průběhu 24 týdnů léčby byla sekundárním parametrem. Ve 24. týdnu zvýšily FF i FP trough FEV1 o 146 ml (95% CI: 36, 257 ml, p = 0,009), resp. 145 ml (95% CI: 33, 257 ml, p = 0,011) ve srovnání s placebem. FF i FP zvyšovaly procento 24hodinových období bez nutnosti podání úlevové medikace o 14,8 % (95% CI: 6,9; 22,7, p < 0,001), resp. 17,9 % (95% CI: 10,0; 25,7; p < 0,001) ve srovnání s placebem. Studie vystavení alergenu Bronchoprotektivní účinky kombinace flutikason-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramů na časnou i pozdní astmatickou odpověď na inhalační alergen byly hodnoceny v placebem kontrolované, 4krát zkřížené studii s opakovanou dávkou (HZA113126) u jedinců s lehkým astmatem. Jedinci byli randomizováni k léčbě kombinací flutikason-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramů, FF v dávce 92 mikrogramů, vilanterolem v dávce 22 mikrogramů nebo placebem jednou denně po dobu 21 dnů, po které následovalo vystavení alergenu 1 hodinu po podání poslední dávky. Alergeny byly roztoči z domácího prachu, kočičí srst nebo pyl z břízy; výběr byl založen na individuálních screeningových testech. Série měření FEV1 byla porovnávána s hodnotami před vystavením alergenu, které byly získány po inhalaci solného roztoku (výchozí hodnoty). Celkově největší účinek na časnou astmatickou odpověď byl pozorován ve skupině léčené kombinací flutikason-furoát/vilanterol v dávce 92/22 mikrogramů ve srovnání se samotným FF v dávce 92 mikrogramů nebo samotným vilanterolem v dávce 22 mikrogramů. U skupin léčených kombinací flutikason-furoát/vilanterol (92/22 mikrogramů) a FF v dávce 92 mikrogramů byla prakticky zrušena pozdní astmatická odpověď ve srovnání s podáváním samotného vilanterolu. Kombinace flutikason-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramů poskytla významně vyšší ochranu proti bronchiální hyperreaktivitě indukované alergenem ve srovnání s monoterapií FF a vilanterolem hodnocené 22. den od vystavení metacholinu. Studie bronchoprotektivního účinku a vlivu na osu HPA Bronchoprotektivní účinky a vliv flutikason-furoátu (FF) na osu HPA v porovnání s flutikason-propionátem (FP) nebo budesonidem (BUD) byly hodnoceny v placebem kontrolované, zkřížené studii s eskalující opakovanou dávkou (203162) u 54 dospělých s astmatem v anamnéze, charakterizovaným hyperreaktivitou dýchacích cest a FEV1 ≥ 65 % n.h. Pacienti byli randomizováni do skupiny s jednou nebo dvěma léčebnými periodami sestávajícími z pěti 7denních dávku eskalujících fází, ve kterých dostávali FF (25, 100, 200, 400 a 800 mikrogramů/den), FP (50, 200, 500, 1 000 a 2 000 mikrogramů/den), BUD (100, 400, 800, 1 600 a 3 200 mikrogramů/den), nebo placebo. Po každé dávku eskalující fázi byla posouzena bronchoprotekce hodnocením hyperreaktivity dýchacích cest na 5‘-adenosinmonofosfát (AMP) (provokační koncentrace vedoucí k ≥ 20% poklesu FEV1 [AMP PC20]) a vážený průměr plazmatického kortizolu za 24 hodin. V celém schváleném rozsahu terapeutických dávek pro astma, byly hodnoty AMP PC20 (mg/ml) a míra suprese kortizolu (%) následující: 81 mg/ml až 116 mg/ml a 7 % až 14 % při užívání FF (100 až 200 mikrogramů/den), 20 mg/ml až 76 mg/ml a 7 % až 50 % pro FP (200 až 2 000 mikrogramů/den), a 24 mg/ml až 54 mg/ml a 13 % až 44 % pro BUD (400 až 1 600 mikrogramů/den), v uvedeném pořadí. Pediatrická populace Astma Účinnost a bezpečnost kombinace flutikason-furoát (FF)/vilanterol (VI) podávané jednou denně ve srovnání s FF podávaným jednou denně při léčbě astmatu u pediatrických pacientů ve věku 5–11 let byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii trvající 24 týdnů a v jednotýdenním sledovacím období (HZA107116) zahrnující 673 pacientů s nekontrolovaným astmatem na inhalačních kortikosteroidech. Všichni jedinci měli stabilní léčbu astmatu krátkodobě působícím beta-agonistou nebo inhalátorem s krátkodobě působícím muskarinovým antagonistou a inhalačním kortikosteroidem (ICS) po dobu alespoň 4 týdnů před první návštěvou. Pacienti byli symptomatičtí (tj. zůstávali bez kontroly) při stávající léčbě astmatu. Jedincům byla podávána kombinace flutikason-furoát/vilanterol 46/22 mikrogramů (337 pacientů) nebo flutikason-furoát 46 mikrogramů (336 pacientů). U dvou pacientů, po jednom v každé skupině, nebylo možné vyhodnotit účinnost. Primárním cílovým parametrem byla změna od výchozí hodnoty ranní vrcholové výdechové rychlosti (PEF) před podáním dávky (tj. v nejnižším bodě) v průměru za 1. až 12. týden léčebného období, zaznamenávané denně prostřednictvím elektronického deníku pacienta (rozdíl mezi kombinací FF/VI a FF). Změna od výchozích hodnot v procentu 24hodinových období bez nutnosti podání úlevové medikace během 1. až 12. týdne byla klíčovým sekundárním cílovým parametrem pro populaci ve věku 5–11 let. Mezi účinností FF/VI 46/22 mikrogramů a FF 46 mikrogramů nebyly zjištěny žádné rozdíly (tabulka 2). Během této studie nebyly zaznamenány žádné nové údaje týkající se bezpečnosti. Po ukončení studie HZA107116 byly zjištěny obavy týkající se provádění studie na dvou studijních místech, které zahrnovaly 4 randomizované pacienty (FF/VI 46/22 mikrogramů n=1, FF 46 mikrogramů n=3). Byla provedena post-hoc doplňková analýza, která tyto 4 pacienty vyloučila. Výsledky této analýzy (tabulka 2) jsou v souladu s výsledky předem definované analýzy. Tabulka 2: Výsledky primárních a klíčových sekundárních cílových parametrů (post-hoc doplňková analýza). 1. až 12. týden Flutikason- furoát/vilanterol*n = 335 Flutikason-furoát* n = 332 Primární cílový parametr Změna od výchozí hodnoty ranní PEF (l/min) LS průměr změny oproti výchozí hodnotě (SE) 12,1 (1,86) 8,6 (1,87) Rozdíl v léčbě (FF/VI vs FF) 3,5 (95% CI), p-hodnota (-1,7; 8,7), p = 0,188 Klíčový sekundární cílový parametr Změna od výchozích hodnot v procentu 24hodinových období bez nutnosti podání úlevové medikace LS průměr změny oproti výchozí hodnotě (SE) 27,1 (1,75) 26,0 (1,76) Rozdíl v léčbě (FF/VI vs FF) 1,1 (95% CI), p-hodnota (-3,8; 6,0), p = 0,659 * Pacienti dostávali kombinaci FF/VI 46/22 mikrogramů OD vs. FF 46 mikrogramů OD OD = jednou denně, LS = metoda nejmenších čtverců, SE = standardní chyba, CI = interval spolehlivosti, n = počet účastníků analýzy (všechny ITT 337 pro FF/VI a 336 pro FF)