FASENRA 30MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: jiná systémová léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, ATC kód: R03DX10 Mechanismus účinku Benralizumab je anti-eozinofilní, humanizovaná, afukosylovaná, monoklonální protilátka (IgG1, kapa).​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Specificky se váže na alfa podjednotku receptoru pro lidský interleukin-5 (IL-5Rα). Receptor IL-5 je specificky exprimován na povrchu eozinofilů a bazofilů. Absence fukózy na Fc fragmentu benralizumabu vede k vysoké afinitě k receptorům FcɣRIII na imunitních efektorových buňkách, jako jsou přirozené zabijácké buňky (NK). To vede k apoptóze eozinofilů a bazofilů přes zvýšenou protilátkově závislou buňkami zprostředkovanou cytotoxicitu (ADCC), která snižuje eozinofilní zánět. Farmakodynamické účinky Účinek na eozinofily v krvi U pacientů s astmatem vede léčba benralizumabem k téměř úplné depleci eozinofilů v krvi během 24 hodin po první dávce a je udržována po celou dobu léčby. Deplece eozinofilů v krvi je doprovázena snížením sérových eosinofilních granulárních proteinů neurotoxinu odvozeného od eozinofilů (EDN), eozinofilního kationického proteinu (ECP) a snížení bazofilů v krvi. U pacientů s onemocněním EGPA byla deplece krevních eozinofilů v souladu s účinkem pozorovaným ve studiích s astmatem. Deplece krevních eozinofilů byla pozorována v prvním sledovaném časovém bodu 1. týden léčby a přetrvávala po dobu 52 týdnů léčby. Účinek na eozinofily ve sliznici dýchacích cest Účinky benralizumabu na eozinofily ve sliznici dýchacích cest u pacientů s astmatem se zvýšeným počtem eozinofilů ve sputu (nejméně 2,5 %) byly hodnoceny ve 12týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii fáze 1 s benralizumabem 100 nebo 200 mg podávaném subkutánně. V této studii došlo ke střednímu poklesu eozinofilů ve sliznici dýchacích cest o 96 % ve srovnání s výchozí hodnotou ve skupině léčené benralizumabem, resp. 47% poklesu ve skupině, které bylo podáváno placebo (p = 0,039). Klinická účinnost Astma Účinnost benralizumabu byla hodnocena ve 3 randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studiích v paralelních skupinách v trvání 28 až 56 týdnů u pacientů ve věku 12 až 75 let. V těchto studiích byl podáván benralizumab v dávce 30 mg jednou za 4 týdny pro první 3 dávky a dále jednou za 4 nebo 8 týdnů jako přídavná léčba k základní léčbě a byl hodnocen ve srovnání s placebem. Do dvou klinických studií exacerbace SIROCCO (Studie 1) a CALIMA (Studie 2) bylo zařazeno celkem 2510 pacientů s těžkým nekontrolovaným astmatem, 64 % žen, průměrný věk 49 let. Pacienti měli v anamnéze 2 nebo více exacerbací astmatu vyžadujících perorální nebo systémovou léčbu kortikosteroidy (průměrně 3 exacerbace) v posledních 12 měsících, dotazník Asthma Control Questionnaire-6 (ACQ-6) skóre při screeningu 1,5 nebo vyšší a sníženou výchozí hodnotu plicních funkcí (průměrný predikovaný usilovný výdechový objem za 1 sekundu [FEV1] 57,5 %) před bronchodilatací i přes pravidelnou léčbu vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů (ICS) (Studie 1) nebo středními nebo vysokými dávkami ICS (Studie 2) a dlouhodobě působícími β-agonisty (LABA); alespoň jeden kontrolující léčivý přípravek byl přidán u 51 %, resp. 41 % těchto pacientů. V rámci studie ZONDA (studie 3) s perorálními kortikosteroidy (OCS) bylo zařazeno celkem 220 pacientů s astmatem (61 % žen, průměrný věk 51 let), kteří byli léčeni denně OCS (8 až 40 mg denně; medián 10 mg) kromě pravidelného používání vysokých dávek ICS a LABA s nejméně jedním kontrolujícím léčivým přípravkem k udržení kontroly astmatu v 53 % případů. Studie zahrnovala období 8 týdnů, během nichž byl OCS titrován na minimální účinnou dávku, aniž došlo ke ztrátě kontroly astmatu. Pacienti měli v posledních 12 měsících počet eozinofilů v krvi ≥ 150 buněk/μl a v anamnéze alespoň jednu exacerbaci. Zatímco ve studiích 1, 2 a 3 byly studovány 2 dávkové režimy, je doporučený režim podávání benralizumabu jednou za 4 týdny pro první 3 dávky a dále jednou za 8 týdnů (viz bod 4.2 ), protože nebyl pozorován žádný další přínos při častějším podávání přípravku. Níže uvedené výsledky jsou pro doporučený dávkový režim. Studie exacerbací Primárním cílovým ukazatelem byla roční míra klinicky významných exacerbací astmatu u pacientů s počátečním počtem eozinofilů v krvi ≥300 buněk/μl, kteří užívali vysokou dávku ICS a LABA. Klinicky významná exacerbace astmatu byla definována jako zhoršení astmatu vyžadující užití perorálních/systémových kortikosteroidů po dobu nejméně 3 dnů a/nebo návštěvu pohotovosti a nutnost užití perorálních/systémových kortikosteroidů a/nebo hospitalizaci. U pacientů užívajících OCS je nutno provést dočasné zvýšení stabilních perorálních/systémových kortikosteroidů po dobu nejméně 3 dnů nebo jednorázové injekční podání depotní dávky kortikosteroidů. V obou studiích zaznamenali pacienti používající benralizumab významné snížení roční míry exacerbací ve srovnání s placebem u pacientů s hladinou eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl. Navíc změna FEV 1 ve srovnání s výchozí hodnotou vykazovala přínos již ve 4. týdnu a byla udržována až do konce léčby (tabulka 2). Snížení četnosti exacerbací bylo pozorováno bez ohledu na počáteční počet eozinofilů; avšak vyšší počáteční počet eozinofilů byl identifikován jako potenciální prediktor lepší odpovědi na léčbu, zejména pro hodnotu FEV1. Tabulka 2. Výsledky roční míry exacerbací a plicních funkcí na konci léčby ve studii 1 a 2 podle počtu eosinofilů. Studie 1 Studie 2 Benralizum ab Placebo Benralizum ab Placebo Počet eozinofilů v krvi≥ 300 buňky/μl a n = 267 n = 267 n = 239 n = 248 Klinicky významné exacerbace Výskyt 0,74 1,52 0,73 1,01 Rozdíl -0,78 -0,29 Poměr výskytu (95% CI) 0,49 (0,7; 0,64) 0,72 (0,54; 0,95) Hodnota p < 0,001 0,019 FEV1 před bronchodilatací (l) Průměrná výchozí hodnota 1,660 1,654 1,758 1,815 Zlepšení od výchozí hodnoty 0,398 0,239 0,330 0,215 Rozdíl (95% CI) 0,159 (0,068; 0,249) 0,116 (0,028; 0,204) Hodnota p 0,001 0,010 Počet eozinofilů v krvi< 300 buněk/μl b n = 131 n = 140 n = 125 n = 122 Klinicky významné exacerbace Výskyt 1,11 1,34 0,83 1,38 Rozdíl -0,23 -0,55 Poměr výskytu (95% CI) 0,83 (0,59; 1,16) 0,60 (0,42; 0,86) FEV1 před bronchodilatací (l) Průměrná změna 0,248 0,145 0,140 0,156 Rozdíl (95% CI) 0,102 (-0,003; 0,208) -0,015 (-0,127; 0,096) a. Intent to treat populace (pacienti na vysoké dávce ICS a eozinofily v krvi ≥ 300 buněk/μl). b. Nepoužitelné k detekci léčebných rozdílů u pacientů s eozinofily v krvi < 300 buněk/μl. V kombinaci studií 1 a 2 bylo numericky vyšší snížení výskytu exacerbací a větší zlepšení FEV1 se zvyšující se výchozí hodnotou eozinofilů v krvi. Výskyt exacerbací vyžadujících hospitalizaci a/nebo návštěvu pohotovosti byl ve studii 1 u pacientů používajících benralizumab, resp. placebo, 0,09, resp. 0,25 (poměr výskytu 0,37; 95% CI: 0,20; 0,67; p = <0,001) a ve studii 2 byl výskyt exacerbací 0,12, resp. 0,10 (poměr výskytu 1,23; 95% CI: 0,64; 2,35; p = 0,538). Ve studii 2 bylo v léčebném rameni s placebem příliš málo příhod, aby bylo možno učinit závěry o exacerbacích vyžadujících hospitalizaci nebo návštěvu pohotovosti. V obou studiích 1 a 2 zaznamenali pacienti používající benralizumab statisticky významné snížení astmatických symptomů (celkové skóre astmatu) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo. Podobné zlepšení ve prospěch benralizumab bylo zjištěno v dotazníku ACQ 6 a dotazníku „Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older“ (AQLQ (S) +12) (Tabulka 3). Tabulka 3 Rozdíl mezi léčbami v průměrné změně od výchozí hodnoty v celkovém skóre astmatických symptomů, ACQ 6 a AQLQ(s)+12 na konci léčby - pacienti na vysoké dávce ICS a eozinofily v krvi ≥ 300 buněk/μl Studie 1 Studie 2 Benralizumab(n a = 267) Placebo(n a = 267) Benralizumab(n a = 239) Placebo(n a = 248) Celkové skóre astmatických symptomů b Studie 1 Studie 2 Benralizumab(n a = 267) Placebo(n a = 267) Benralizumab(n a = 239) Placebo(n a = 248) Průměrná výchozí hodnota 2,68 2,74 2,76 2,71 Zlepšení ve srovnání s výchozí hodnotou -1,30 -1,04 -1,40 -1,16 Rozdíl (95% CI) -0,25 (-0,45; -0,06) -0,23 (-0,43; -0,04) Hodnota p 0,012 0,019 ACQ-6 Průměrná výchozí hodnota 2,81 2,90 2,80 2,75 Zlepšení ve srovnání s výchozí hodnotou -1,46 -1,17 -1,44 -1,19 Rozdíl (95% CI) -0,29 (-0,48; -0,10) -0,25 (-0,44; -0,07) AQLQ(S)+12 Průměrná výchozí hodnota 3,93 3,87 3,87 3,93 Zlepšení ve srovnání s výchozí hodnotou 1,56 1,26 1,56 1,31 Rozdíl (95% CI) 0,30 (0,10; 0,50) 0,24 (0,04; 0,45) a Počet pacientů (n) se mírně liší vzhledem k počtu pacientů, pro které byly k dispozici údaje pro všechny proměnné. Výsledky jsou uvedeny pro naposledy dostupné údaje pro každou proměnnou. b Škála astmatických symptomů: celkové skóre od 0 (nejméně) do 6 (nejvíce); denní a noční skóre astmatických symptomů od 0 (nejméně) do 3 (nejvíce). Jednotlivá denní, resp. noční skóre byla podobná. Analýzy v podskupinách podle anamnézy předchozích exacerbací Analýzy v podskupinách studií 1 a 2 identifikovaly pacienty s anamnézou vyššího počtu exacerbací jako potenciálního predikčního faktoru pro lepší odpověď na léčbu. Pokud je tento faktor uvažován samostatně nebo v kombinaci s výchozí hodnotou počtu eozinofilů v krvi, mohou tyto faktory identifikovat pacienty, kteří mohou dosáhnout lepší odpovědi na léčbu benralizumabem (tabulka 4). Tabulka 4. Výskyt exacerbací a plicní funkce (FEV1) na konci léčby podle počtu exacerbací v předchozím roce - pacienti na vysoké dávce ICS a s počtem eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl Studie 1 Studie 2 Benralizumab (N = 267) Placebo (N = 267) Benralizumab (N = 239) Placebo (N = 248) Výchozí hodnota 2 exacerbace n 164 149 144 151 Výskyt exacerbací 0,57 1,04 0,63 0,62 Rozdíl -0,47 0,01 Poměr výskytu (95% CI) 0,55 (0,37; 0,80) 1,01 (0,70; 1,46) Průměrná změnaFEV1 před bronchodilatací 0,343 0,230 0,266 0,236 Studie 1 Studie 2 Benralizumab (N = 267) Placebo (N = 267) Benralizumab (N = 239) Placebo (N = 248) Rozdíl (95% CI) 0,113 (-0,002; 0,228) 0,029 (-0,079; 0,137) Výchozí hodnota 3 nebo více exacerbací n 103 118 95 97 Výskyt exacerbace 0,95 2,23 0,82 1,65 Rozdíl -1,28 -0,84 Poměr výskytu (95% CI) 0,43 (0,29; 0,63) 0,49 (0,33; 0,74) Průměrná změnaFEV1 před bronchodilatací 0,486 0,251 0,440 0,174 Rozdíl (95% CI) 0,235 (0,088; 0,382) 0,265 (0,115; 0,415) Studie na snížení dávky perorálních kortikosteroidů ZONDA (Studie 3), placebem kontrolovaná studie a PONENTE (Studie 6), jednoramenná otevřená studie, hodnotily účinek přípravku benralizumab na snížení používání udržovací dávky OCS. Ve Studii 3 bylo primárním cílovým parametrem procentuální snížení konečné dávky OCS ve srovnání s výchozí hodnotou v týdnech 24 až 28 při zachování kontroly astmatu. Tabulka 5 shrnuje výsledky studie 3. Tabulka 5. Vliv benralizumabu na snížení dávky OCS, studie 3 Benralizumab(N = 73) Placebo (N = 75) Wilcoxon rank sum test (primární metoda analýzy) Medián % snížení denní dávky OCS ve srovnání s výchozí hodnotou (95% CI) 75 (60, 88) 25 (0, 33) Hodnota p pro Wilcoxon rank sum test < 0,001 Proportional odds model (analýza citlivosti) Procentuální snížení OCS ve srovnání s výchozí hodnotou ve 28. týdnu ≥ 90% snížení 27 (37 %) 9 (12 %) ≥ 75% snížení 37 (51 %) 15 (20 %) ≥ 50% snížení 48 (66 %) 28 (37 %) > 0 % snížení 58 (79 %) 40 (53 %) Beze změny nebo bez snížení OCS 15 (21 %) 35 (47 %) Odds ratio (95% CI) 4,12 (2,22; 7,63) Snížení denní dávky OCS na 0 mg/den* 22 (52 %) 8 (19 %) Odds ratio (95% CI) 4,19 (1,58; 11,12) Snížení denní dávky OCS na ≤ 5 mg/den 43 (59 %) 25 (33 %) Odds ratio (95% CI) 2,74 (1,41; 5,31) Výskyt exacerbací 0,54 1,83 Poměr výskytu (95% CI) 0,30 (0,17, 0,53) Benralizumab(N = 73) Placebo (N = 75) Výskyt exacerbací vyžadujících hospitalizaci/návštěvu pohotovosti 0,02 0,32 Poměr výskytu (95% CI) 0,07 (0,01; 0,63) * Pouze pacienti s optimalizovanou výchozí dávkou OCS 12,5 mg nebo nižší byli schopni dosáhnout 100% snížení dávky OCS během studie. Plicní funkce, skóre astmatických symptomů, ACQ 6 a AQLQ(S)+12 byly také hodnoceny ve studii 3 a vykazovaly podobné výsledky jako ve studiích 1 a 2. Do Studie 6 bylo zařazeno 598 dospělých pacientů s těžkým astmatem (počet eozinofilů v krvi ≥ 150 buněk/μl na začátku studie nebo ≥ 300 buněk/μl za posledních 12 měsíců, pokud byl vstupní počet < 150 buněk/μl), kteří dlouhodobě užívali perorální kortikosteroidy. Primárními cílovými ukazateli byl podíl pacientů, kteří eliminovali užívání OCS při zachování kontroly astmatu a podíl pacientů, kteří dosáhli konečné dávky OCS nižší nebo rovné 5 mg při zachování kontroly astmatu a při zohlednění funkce nadledvin. Podíl pacientů, kteří eliminovali udržovací dávku OCS, byl 62,9 %. Podíl pacientů, kteří dosáhli dávky OCS nižší nebo rovné 5 mg (při zachování kontroly astmatu a bez omezení funkce nadledvin), byl 81,9 %. Na začátku studie byly účinky na snížení užívání OCS podobné bez ohledu na počet eozinofilů v krvi (včetně pacientů s počtem eozinofilů v krvi < 150 buněk/μl) a udržely se po dobu dalších 24 až 32 týdnů. Roční míra exacerbací ve Studii 6 byla srovnatelná s mírou zaznamenanou v předchozích studiích. Dlouhodobá extenze studií V 56týdenní extenzi studie BORA (Studie 4) fáze 3, byla hodnocena dlouhodobá účinnost a bezpečnost benralizumabu. Do studie bylo zařazeno 2123 pacientů, 2037 dospělých a 86 dospívajících pacientů (ve věku od 12 let) ze studií 1, 2 a 3. Studie 4 hodnotila dlouhodobý účinek benralizumabu na roční míru exacerbací, plicní funkce, ACQ-6, AQLQ(S)+12 a udržení redukce OCS ve 2 dávkových režimech studovaných v předcházejících studiích. V placebem kontrolovaných předcházejících studiích 1 a 2 v doporučeném dávkovém režimu byla v průběhu druhého roku udržována snížená roční míra exacerbací (u pacientů s výchozím počtem eozinofilů v krvi > 300 buněk/μl, kteří užívali vysoké dávky ICS) (tabulka 6). U pacientů, kteří používali benralizumab v předcházejících studiích 1 a 2, bylo 73 % pacientů v extenzi studie 4 bez exacerbací. Tabulka 6. Exacerbace během prodlouženého období léčby a Placebo b (N=338) Benralizumab(N=318) Studie 1 & 2 Studie 1 & 2 Studie 4 Studie 1, 2 & 4 c Míra výskytu 1,23 0,65 0,48 0,56 a. Pacienti, kteří vstoupili do studie 4 z předcházejících studií 1 a 2 s výchozí hodnotou eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/µl a kteří užívali vysoké dávky ICS. b. Pacienti, kteří používali placebo ve studiích 1 a 2 jsou zahrnuti až do konce předcházející studie (týden 48 ve studii 1, týden 56 ve studii 2). c. Celková délka léčby: 104 – 112 týdnů. Během studie 4 bylo u plicních funkcí pozorováno podobné zachování účinnosti, ACQ-6 a AQLQ(S)+12 (tabulka 7). Tabulka 7. Změna plicních funkcí od výchozí hodnoty, ACQ-6 a AQLQ (S)+12 a Studie 1&2 Výchozí hodnota b Studie 1&2 EOT c Studie 4 EOT d FEV1 (l) před bronchodilatací n 318 305 290 Průměrná výchozí hodnota (SD) 1,741 (0,621) -- -- Změna od výchozí hodnoty (SD) e -- 0,343 (0,507) 0,404 (0,555) ACQ-6 n 318 315 296 Průměrná výchozí hodnota (SD) 2,74 (0,90) -- -- Změna od výchozí hodnoty (SD) e -- -1,44 (1,13) -1,47 (1,05) AQLQ(S)+12 n 307 306 287 Průměrná výchozí hodnota (SD) 3,90 (0,99) -- -- Změna od výchozí hodnoty (SD) e -- 1,58 (1,23) 1,61 (1,21) n = počet pacientů s údaji dostupnými v čase. SD = standardní směrodatná odchylka a. Výchozí hodnota počtu eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/µl a užívání vysokých dávek ICS: benralizumab podáván v doporučeném dávkovém režimu. b. Integrovaná analýza výchozích hodnot studií 1 a 2 zahrnuje dospělé a dospívající pacienty. c. Integrovaná analýza na konci studie (EOT) studie 1 (týden 48) a studie 2 (týden 56). d. EOT pro studii 4 byl týden 48 (poslední časový bod pro údaje u dospělých a dospívajících pacientů). e. Výchozí hodnota je údaj před léčbou benralizumabem ve studii 1 a 2. Účinnost ve studii 4 byla hodnocena též u pacientů s výchozí hodnotou počtů eozinofilů v krvi < 300 buněk/µl a byla konzistentní s účinností ve studiích 1 a 2. V extenzi studie bylo u pacientů zařazených ze studie 3 pozorováno udržení snížené denní dávky OCS (obrázek 1). Obrázek 1. Medián procentuálního snížení denního příjmu OCS v čase (studie 3 a 4) a Benra 30 mg q. 8 týdnů Studie 3 Studie 4 Medián procentuálního snížení Týden (Týdny) a. Pacienti z předcházející studie 3, kteří pokračovali v léčbě benralizumabem ve studii 4. Pacientům bylo povoleno vstoupit do druhé extenze studie po minimálně 8 týdnech ve studii 4, aniž by ukončili 56 týdenní extenzi. Ve studii 5, druhé dlouhodobě rozšířené studii bezpečnosti (viz bod 4.8 ), byla roční míra exacerbací (0,47) u pacientů užívajících schválený dávkový režim srovnatelná s mírou exacerbací hlášených v předchozích studiích 1, 2 (0,65) a 4 (0,48). Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA) Účinnost benralizumabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované klinické studii non-inferiority trvající 52 týdnů u pacientů s onemocněním EGPA ve věku 18 let a starších. Celkem 140 pacientů bylo randomizováno k podávání 30 mg benralizumabu nebo 300 mg mepolizumabu podávaných subkutánně každé 4 týdny. Zařazení pacienti měli v anamnéze relabující nebo refrakterní onemocnění a byli na stabilní léčbě OCS (OCS; ≥7,5 až ≤50 mg/den prednisolonu/prednisonu), se stabilní imunosupresivní léčbou nebo bez stabilní imunosupresivní léčby (kromě cyklofosfamidu). Medián výchozí hodnoty denní dávky OCS byl 10 mg a 36 % pacientů dostávalo imunosupresivní léčbu. Dávka OCS byla snižována podle uvážení zkoušejícího. Pacienti s onemocněním EGPA, kterým onemocnění aktivně ohrožuje orgány nebo život byli ze studie vyloučeni. Remise Primárním cílovým parametrem byl podíl subjektů v remisi, definovaný jako Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) = 0 (žádná aktivní vaskulitida) plus dávka prednisolonu/prednisonu ≤ 4 mg/den, jak v týdnu 36, tak v týdnu 48. Tabulka 8 uvádí, že benralizumab prokázal non-inferioritu ve srovnání s mepolizumabem pro primární cílový parametr. Výsledky pro časově rozlišené trvání remise a složky remise jsou také uvedeny v tabulce 8. Tabulka 8. Remise a složky remise u EGPA Remise (OCS≤4 mg/den +BVAS=0) OCS≤4 mg/den BVAS=0 Benra a N=70 Mepo b N=70 Benra a N=70 Mepo b N=70 Benra a N=70 Mepo b N=70 Pacienti v remisi ve 36. a 48. týdnu Pacienti, n (%) c 40 (58) 40 (57) 42 (61) 41 (58) 58 (83) 59 (84) Rozdíly v míře 1,21 2,64 -1,17 remise (%) c (95% CI) (-14,12; 16,53) (-12,67; 17,95) (-13,27; 10,94) (hodnota p) (0,88) d (0,74) d e (0,85) d e Nahromaděná délka remise za 52 týdnů, n (%) 0 týdnů f 9 (13) 15 (21) 9 (13) 12 (17) 0 0 >0 to <12 týdnů 13 (19) 10 (14) 11 (16) 12 (17) 0 2 (3) 12 to <24 týdnů 8 (11) 8 (11) 9 (13) 8 (11) 2 (3) 2 (3) 24 to <36 týdnů 20 (29) 19 (27) 19 (27) 18 (26) 6 (9) 7 (10) ≥36 týdnů 20 (29) 18 (26) 22 (31) 20 (29) 62 (89) 59 (84) N=počet pacientů v analýze. a. Benralizumab (Benra) 30 mg podávaný každé 4 týdny. b. Mepolizumab (Mepo) 300 mg podávaný každé 4 týdny. c. Procenta upravená podle modelu. d. Používá se pro testování superiority. e. Není formálně testováno v předem specifikovaném testovacím postupu pro vícenásobnost. f. V žádném bodě nedosáhl remise. Podíl pacientů, kteří dosáhli remise během prvních 24 týdnů léčby a zůstali v remisi do 52. týdne, byl 42 % pro benralizumab a 37 % pro mepolizumab (rozdíl v míře respondérů byl 5,54 %, 95% CI: -9,30; 20,37, nominální hodnota p 0,46). Při použití alternativní definice remise BVAS=0 plus prednisolon/prednison ≤7,5 mg/den byla pro tyto cílové parametry pozorována konzistentní účinnost mezi skupinami. Pacienti dosáhli primárního cílového parametru remise napříč předem specifikovanými demografickými podskupinami a podskupinami podle výchozích hodnot. Relaps Poměr rizik pro čas do prvního relapsu (vaskulitida, astma nebo sino-nazální onemocnění) byl 0,98 (95% CI: 0,53; 1,82, nominální hodnota p 0,95). Relaps byl pozorován u 30 % pacientů užívajících benralizumab a u 30 % pacientů užívajících mepolizumab. Anualizovaná míra relapsu byla 0,50 u pacientů užívajících benralizumab oproti 0,49 u pacientů užívajících mepolizumab (poměr četnosti 1,03; 95% CI: 0,56; 1,90; nominální hodnota p 0,93). Typy relapsů byly konzistentní u pacientů užívajících benralizumab nebo mepolizumab. Perorální kortikosteroidy Průměrná denní dávka OCS během 48. až 52. týdne je uvedena v tabulce 9. 100% snížení dávky OCS bylo pozorováno u 41 % pacientů užívajících benralizumab ve srovnání s 26 % pacientů užívajících mepolizumab (rozdíl 15,69 %, 95% CI: 0,67; 30,71, nominální hodnota p 0,04). Tabulka 9. Průměrná denní dávka perorálních kortikosteroidů během 48. až 52. týdne u onemocnění EGPA Počet pacientů (%) Benralizumab a (N=70) Mepolizumab b (N=70) 0 mg>0 až ≤4,0 mg>4,0 až ≤7,5 mg>7,5 mg 29 (41)19 (27)15 (21)7 (10) 19 (27)30 (43)13 (19)8 (11) N=počet pacientů v analýze. a. Benralizumab 30 mg podávaný každé 4 týdny. b Mepolizumab 300 mg podávaný každé 4 týdny. Dotazník kontroly astmatu-6 (ACQ-6) Průměrná změna ACQ-6 od výchozí hodnoty byla -0,57 pro benralizumab oproti -0,61 pro mepolizumab (rozdíl 0,05; 95% CI: -0,18; 0,27, nominální hodnota p 0,67). Imunogenicita V placebem kontrolovaných studiích exacerbací fáze 3 se celkově protilátková odpověď na podání benralizumabu (ADA) vyvinula u 107 pacientů s astmatem z 809 (13 %) léčených v doporučeném dávkovém režimu po dobu 48 až 56 týdnů. Většina protilátek byla neutralizujících a přetrvávala. Protilátky proti benralizumabu měly spojitost se zvýšenou clearance benralizumabu a zvýšenými hladinami eozinofilů v krvi u pacientů s vysokými titry ADA ve srovnání s pacienty negativními na přítomnost protilátek; ve vzácných případech se hladiny eozinofilů v krvi vrátily k hodnotám před léčbou. Na základě následného sledování pacienta nebyla pozorována žádná spojitost mezi ADA a účinností nebo bezpečností. Po druhém roce léčby těchto pacientů s astmatem z placebem kontrolovaných studiích fáze 3, dalších 18 pacientů z 510 (4 %) nově reagovalo emergentní tvorbou protilátek na léčbu. Všeobecně u pacientů, kteří reagovali pozitivně tvorbou ADA v předchozích studiích, zůstala hodnota titru protilátek stabilní nebo klesala ve druhém roce léčby. Nebyla pozorována spojitost mezi tvorbou ADA a účinností nebo bezpečností. U pacientů s onemocněním EGPA se odpověď ADA související s léčbou vyvinula u 6 z 67 (9 %) pacientů léčených benralizumabem během fáze 3 aktivně kontrolovaného 52týdenního léčebného období. U jednoho pacienta z ADA pozitivních pacientů byla detekována aktivita neutralizačních protilátek. Pediatrická populace Astma Celkem bylo ve studiích fáze 3 zahrnuto 108 adolescentů s astmatem ve věku 12 až 17 let (studie 1: n = 53, studie 2: n = 55). Z tohoto počtu bylo 46 pacientů léčených placebem, 40 pacientů užívalo benralizumab jednou za 4 týdny pro první 3 dávky a dále jednou za 8 týdnů a 22 pacientů užívalo benralizumab jednou za 4 týdny. V těchto studiích byla míra exacerbací astmatu u adolescentů léčených benralizumabem podávaném v doporučeném dávkovém režimu 0,70 (n = 40, 95% CI: 0,42; 1,18) ve srovnání s 0,41 pro placebo (n = 46, 95% CI: 0,23; 0,73) [poměr výskytu 1,70; 95% CI: 0,78; 3,69]. Dospívající pacienti ve věku 12 až 17 let (n = 86) ze studií 1 a 2 pokračovali v léčbě benralizumabem v rámci studie 4 po dobu až 108 týdnů. Účinnost a bezpečnost byly konzistentní s účinností a bezpečností z předcházejících studí. V otevřené, nekontrolované farmakokinetické a farmakodynamické studii trvající 48 týdnů u omezeného počtu pacientů ve věku 6 až 11 let (n=28) s těžkým nekontrolovaným astmatem byl rozsah deplece eozinofilů v krvi podobný jako u dospělých a dospívajících pacientů. Nelze vyvodit žádný závěr o účinnosti na astma u pediatrické populace (viz bod 4.2 ). Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s benralizumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s astmatem (informace pro použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA) Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s benralizumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s onemocněním EGPA (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).