AUGTYRO 160MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX28 Mechanismus účinku Repotrektinib je inhibitor protoonkogenní tyrosinkinázy ROS1, inhibitor kinázy tropomyozinových receptorů (TRK) TRKA, TRKB, TRKC a kinázy anaplastického lymfomu (ALK) s hodnotami IC50 od 0,05 do 1,04 nM. Fúzní proteiny, které obsahují domény ROS1 nebo TRK, mohou hyperaktivací downstreamových signálních drah vést k nekontrolované buněčné proliferaci, a zvyšovat tak nádorový potenciál. U repotrektinibu byla prokázána in vitro a in vivo inhibice buněčných linií exprimujících cílové fúzní onkogeny ROS1, TRKA, TRKB, TRKC a odpovídající mutace (ROS1 G2032R , ROS1 D2033N , TRKA G595R , TRKB G639R , TRKC G623R ).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Repotrektinib se váže uvnitř hranice vazebné kapsy pro ATP a vyhýbá se sterické interferenci jak se solvent-front mutacemi, tak i s gatekeeper mutacemi. Elektrofyziologické vyšetření srdce Analýzou EKG dat od 334 pacientů, kteří dostávali přípravek AUGTYRO v doporučené dávce (neznámý prandiální stav), bylo ve fázi 2 studie TRIDENT-1 prokázáno, že horní mez 90% intervalu spolehlivosti (CI) průměrné změny QTcF oproti výchozímu stavu (ΔQTcF) překonala pro několik odhadů časových bodů 10 milisekund (ms), ale zůstala < 20 ms. Pacienti se zvýšeným rizikem prodloužení intervalu QTc nebyli do studie TRIDENT-1 zařazeni. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost repotrektinibu byla hodnocena u dospělých pacientů se solidními nádory s přeskupením genů ROS1 nebo NTRK1-3 v multicentrické, jednoramenné, vícekohortové otevřené klinické studii fáze I/II (TRIDENT-1). Pacienti dostávali repotrektinib v různých dávkách a v různých intervalech (156 [91 %] jich dostávalo repotrektinib 160 mg perorálně jednou denně po dobu prvních 14 dnů léčby a poté 160 mg perorálně dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity). Primárním parametrem účinnosti byla míra celkové odpovědi (ORR) na základě zaslepeného nezávislého centrálního hodnocení (BICR) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1. Sekundárními cílovými parametry byly doba trvání odpovědi (DOR), přežití bez progrese (PFS) podle hodnocení podle BICR v souladu s kritérii RECIST v1.1 a celkové přežití (OS). Intrakraniální odpověď byla hodnocena podle BICR s využitím modifikovaných kritérií RECIST v1.1. Hodnocení nádoru zobrazovacími metodami bylo prováděno nejméně jednou za 8 týdnů. ROS1-pozitivní NSCLC Účinnost repotrektinibu byla hodnocena v podskupině dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím ROS1-pozitivním NSCLC sloučené ze studie TRIDENT-1 fáze I/II. Pacienti museli mít výkonnostní stav podle ECOG ≤ 1, měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v 1.1 a museli být sledováni po dobu ≥ 8 měsíců od první dávky. Identifikace fúzí ROS1 v nádorových vzorcích byla prospektivně prováděna v lokálních laboratořích pomocí sekvenování nové generace (NGS), polymerázové řetězové reakce (PCR) nebo fluorescenční in situ hybridizace (FISH). Všechny ROS1-pozitivní nádory na základě lokálního FISH testování musely být potvrzeny centrální laboratoří pomocí analyticky validovaného testu NGS. Fúze ROS1 byly prokázány metodou NGS u 57 % pacientů, metodou FISH u 22 % pacientů a metodou PCR u 21 % pacientů. Všichni pacienti byli ve výchozím stavu vyšetřeni na léze CNS. U 121 pacientů dosud neléčených inhibitorem ROS1 byl medián věku 57 let (rozmezí: 28–93), 23 % jich bylo ve věku 65 let nebo starších a 5 % jich bylo ve věku 75 let nebo starších. Většina byly ženy (56 %), Asijci (60 %) nebo běloši (30 %) a celoživotní nekuřáci (63 %). Výkonnostní stav podle ECOG na začátku léčby byl 0 (38 %) a 1 (62 %). Při vstupu do studie mělo 92 % pacientů metastazující onemocnění, 25 % pacientů mělo metastázy v CNS podle hodnocení BICR, 97 % pacientů mělo adenokarcinom; 26 % pacientů mělo předchozí chemoterapii na bázi platiny pro lokálně pokročilé nebo metastazující onemocnění. U 107 pacientů, kteří dříve dostali 1 dávku ROS1 TKI (krizotinib 77 %, entrektinib 21 % a ceritinib 3 %) bez předchozí chemoterapie na bázi platiny, byl medián věku 57 let (rozmezí: 33–81), 29 % bylo ve věku 65 let nebo více a 8 % bylo ve věku 75 let nebo více. Většina byly ženy (74 %), Asijci (42 %) nebo běloši (49 %); celoživotní nekuřáci (68 %); výkonnostní stav podle ECOG 0 na začátku léčby (34 %) a 1 (66 %). Při vstupu do studie mělo 98 % pacientů metastazující onemocnění, 40 % pacientů mělo metastázy v CNS podle hodnocení BICR a 96 % pacientů mělo adenokarcinom. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5. Tabulka 5: Výsledky účinnosti u pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC podle hodnocení BICR Parametry účinnosti Pacienti dříve neléčení inhibitorem ROS1(n = 121) Pacienti předléčení inhibitorem ROS1 (n = 107) Potvrzená míra celkové odpovědi, % 77 49 (95% CI) (68, 84) (39, 59) Kompletní odpověď, n (%) 15 (12) 8 (8) Částečná odpověď, n (%) 78 (65) 44 (41) Medián trvání odpovědi (mDOR) 33,6 14,8 v měsících (95% CI) (25,5; NE) (7,6; NE) Rozmezí (měsíce) 1,4+–49,7+ 1,8+–31,4 odpověď trvající 12 měsíců % (95% CI) 77 (68, 86) 53 (38, 68) odpověď trvající 18 měsíců % (95% CI) 70 (60, 80) 44 (27, 61) odpověď trvající 24 měsíců % (95% CI) 64 (52, 75) 38 (19, 56) Mezníky DOR jsou podle K-M stanovení. Minimální sledování bylo 7 měsíců. + označuje trvající odpověď. NE: Nebylo odhadnuto Medián doby do odpovědi byl u pacientů dosud neléčených TKI 1,84 (rozmezí 1,5; 7,4) měsíce a u pacientů dříve léčených TKI 1,84 (rozmezí 1,6; 22,1) měsíce. Ze 121 pacientů dosud neléčených TKI mělo 14 z nich měřitelné metastázy v CNS na začátku léčby podle hodnocení BICR (4 pacienti měli intervenci CNS do 60 dnů od první dávky léčby ve studii) a intrakraniální odpověď byla pozorována u 12 z nich (3 CR a 9 PR), s intrakraniální ORR 86 % (95% CI: 57; 98). Ze 107 pacientů předléčených TKI bez předchozí chemoterapie na bázi platiny mělo 23 z nich měřitelné metastázy v CNS ve výchozím stavu podle hodnocení BICR (7 pacientů mělo intervenci CNS do 60 dnů od první dávky léčby ve studii) a intrakraniální odpověď byla pozorována u 10 z nich (2 CR a 8 PR) a intrakraniální ORR byla 44 % (95% CI: 23; 66). U 35 pacientů předléčených ROS1 TKI se solvent-front mutací byla ORR 51,4 % (95% CI: 34,0; 68,6). Solidní nádory s pozitivní fúzí genu NTRK Účinnost repotrektinibu byla hodnocena v souhrnné populaci pacientů ze studie fáze I/II s lokálně pokročilými (nevhodnými k operaci, radiaci nebo multimodální léčbě) nebo metastazujícími solidními nádory s pozitivní fúzí genu NTRK. Pacienti museli mít výkonnostní stav podle ECOG ≤ 1, měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v 1.1 a museli být sledováni po dobu ≥ 8 měsíců od první dávky. Identifikace fúze genu NTRK ve vzorcích nádoru byla prospektivně prováděna v lokálních laboratořích pomocí testu NGS, PCR nebo FISH. U všech nádorů pozitivních na fúzi genu NTRK 1-3 na základě lokálního FISH testování musely být výsledky potvrzeny centrální laboratoří pomocí analyticky validovaného testu NGS. Fúze NTRK byly prokázány metodou NGS u 96 % pacientů, metodou FISH u 2,5 % pacientů a metodou PCR u 1,7 % pacientů. Všichni pacienti byli ve výchozím stavu vyšetřeni na léze CNS. Ve fázi I/II byl u 51 pacientů dosud neléčených TKI medián věku 61 let (rozmezí: 25–84); 41 % jich bylo ve věku 65 let nebo starších a 12 % jich bylo ve věku 75 let nebo starších. Většina byly ženy (53 %), Asijci (51 %) nebo běloši (25 %). Výkonnostní stav podle ECOG na začátku léčby byl 0 (45 %) a 1 (55 %). Při vstupu do studie mělo podle hodnocení BICR 96 % pacientů metastazující onemocnění a 20 % pacientů mělo metastázy v CNS. Nejčastějšími nádory byly NSCLC (53 %), karcinom štítné žlázy (12 %), karcinom slinných žláz (10 %) a sarkom měkkých tkání (6 %). Ze 69 pacientů předléčených TKI ve fázi I/II dostalo 2 předchozí linie léčby TKI 17 % pacientů, 52 % pacientů dostalo larotrektinib a 46 % entrektinib; medián věku byl 56 let (rozmezí: 18–81); 36 % bylo ve věku 65 let nebo starších a 7 % bylo ve věku 75 let nebo starších. Pacienti byli ženy (48 %), Asijci (30 %) nebo běloši (58 %). Výkonnostní stav podle ECOG na začátku léčby byl 0 (39 %) a 1 (61 %). Při vstupu do studie mělo podle hodnocení BICR 91 % pacientů metastazující onemocnění a 23 % pacientů mělo metastázy v CNS. Nejčastějšími nádory byly NSCLC (25 %), karcinom slinných žláz (17 %), sarkom měkkých tkání (15 %) a karcinom štítné žlázy (10 %). ORR a DOR byly hodnoceny podle BICR dle kritérií RECIST v1.1. Intrakraniální odpověď podle modifikovaných kritérií RECIST v1.1 byla hodnocena podle BICR. Hodnocení nádoru zobrazovacími metodami bylo prováděno nejméně jednou za 8 týdnů. Populace k hodnocení primární účinnosti zahrnovala 51 pacientů dosud neléčených inhibitory TKI a 69 pacientů předléčených jedním inhibitorem TKI. Výsledky účinnosti s minimální dobou sledování 8 měsíců jsou shrnuty v tabulce 6. Tabulka 6: Celková účinnost podle BICR u dospělých pacientů s nádory pozitivními na fúzi genu NTRK Parametry účinnosti Pacienti dosud neléčení TKI(n = 51) Pacienti předléčení TKI (n = 69) Potvrzená míra celkové odpovědi, % 59 (95% CI) (44, 72) 48 (36, 60) Kompletní odpověď n (%) 8 (16) 2 (3) Částečná odpověď n (%) 22 (43) 31 (45) Medián trvání odpovědi NE 9,8 v měsících (95% CI) (NE, NE) (7,36; 12,98) Rozmezí (měsíce) 0,0+; 43,9+ 1,8; 26,5+ odpověď trvající 6 měsíců % (95% CI) 92,9 (83,3; 100,0) 72,7 (57,5; 87,9) odpověď trvající 9 měsíců % (95% CI) 89,1 (77,5; 100,0) 62,8 (46,0; 79,6) odpověď trvající 12 měsíců % (95% CI) 89,1 (77,5; 100,0) 41,6 (23,8; 59,3) 95% CI jsou založeny na Kaplanově-Meierově metodě s použitím Greenwoodova variačního stanovení Mezníky DOR jsou podle K-M stanovení Minimální sledování bylo 8 měsíců + označuje trvající odpověď NE: Nebylo odhadnuto Medián doby do odpovědi byl u pacientů dosud neléčených TKI 1,8 (rozmezí 1,6; 7,3) měsíce a u pacientů předléčených TKI 1,9 (rozmezí 1,7; 3,7) měsíce. U 30 pacientů s NTRK předléčených TKI se solvent-front mutací na začátku léčby byla ORR 53 % (95% CI: 34,3; 71,7). ORR a DOR podle typu nádoru u dospělých pacientů se solidními nádory pozitivními na fúzi genu NTRK jsou uvedeny v tabulce 7 níže. Tabulka 7: Výsledky účinnosti u solidních nádorů pozitivních na fúzi genu NTRK dosud neléčených TKI Typ nádoru Pacienti (n = 51) ORR DOR n (%) 95% CI Rozmezí (měsíce) NSCLC 27 17 (63,0) 42,4; 80,6 0,0+; 31,3+ Karcinom štítné žlázy 6 6 (100,0) 54,1; 100,0 4,7; 43,9+ Karcinom slinných žláz 5 4 (80,0) 28,4; 99,5 12,9+; 31,4+ Sarkom měkkých tkání 3 1 (33,3) 0,8; 90,6 14,7+ Jiné* 3 SD, SD, SD NA NA Kolorektální karcinom 2 CR, SD NA 7,5+ Karcinom prsu 2 PD, PD NA NA Glioblastom 1 SD NA NA Cholangiokarcinom 1 PD NA NA Nádor z pochvy periferního nervu 1 PR NA 23,0+ * Zahrnuje karcinom jícnu, karcinom prostaty a karcinom hlavy a krku PD: progredující onemocnění, PR: částečná odpověď, SD: stabilní onemocnění, NA: neuplatňuje se + označuje trvající odpověď Tabulka 8: Výsledky účinnosti u solidních nádorů pozitivních na fúzi genu NTRK předléčených TKI Typ nádoru Pacienti (n = 69) ORR DOR n (%) 95% CI Rozmezí (měsíce) NSCLC 17 9 (52,9) 27,8; 77,0 1,9; 23,0+ Karcinom slinných žláz 12 9 (75,0) 42,8; 94,5 3,7; 26,5+ Sarkom měkkých tkání 10 1 (10,0) 0,3; 44,5 5,6 Karcinom štítné žlázy 7 2 (28,6) 3,7; 71,0 2,0; 9,6 Jiné* 5 2 (40,0) 5,3; 85,3 11,0+; 14,8+ Kolorektální karcinom 4 2 (50,0) 6,8; 93,2 9,2; 17,5 Glioblastom 3 1 (33,3) 0,8; 90,6 23,5 Neuroendokrinní karcinom 3 3 (100,0) 29,2; 100,0 5,5; 9,1 Karcinom pankreatu 3 PD, PD, SD NA NA Cholangiokarcinom 2 PR, PD NA 1,8 Nádor z pochvy periferního nervu 2 PR, PR NA 5,5; 11,1 Karcinom prsu 1 PR NA 15,6+ * Zahrnuje karcinom žlučníku, karcinom děložního hrdla, gastrointestinální stromální tumor, mukoepidermoidní a neznámý primární karcinom PD: progredující onemocnění, PR: částečná odpověď, SD: stabilní onemocnění, NA: neuplatňuje se + označuje trvající odpověď Vzhledem k vzácnosti nádorů pozitivních na fúzi genu NTRK byli studováni pacienti s různými typy nádorů s tím, že u některých typů nádorů byl počet pacientů omezený, což způsobuje nejistotu v odhadu ORR u jednotlivých typů nádorů. ORR v celkové populaci nemusí odrážet očekávanou odpověď u určitého typu nádoru. Přípravek AUGTYRO byl hodnocen u pediatrických pacientů s lokálně pokročilými nebo metastazujícími nádory s alterací NTRK v otevřené multicentrické, jednoramenné, vícekohortové studii CARE fáze I/II. Účinnost byla hodnocena u pacientů, kteří dostávali přípravek AUGTYRO perorálně, buď 160 mg jednou denně po dobu 14 dnů a poté 160 mg dvakrát denně, nebo v dávce ekvivalentní dávce pro dospělé až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Pacienti museli mít Lanského skóre (< 16 let) nebo Karnofského skóre (≥ 16 let) nejméně 50 a měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1 nebo kritérií pro odpověď na léčbu u neuroonkologických onemocnění (Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO)). Pacienti s primárním nádorem CNS nebo s metastázami v CNS museli být neurologicky stabilní a alespoň 14 dnů před zařazením museli být na stabilní nebo snižující se dávce kortikosteroidů. Identifikace fúze genu NTRK1-3 v nádorových vzorcích byla prospektivně prováděna v lokálních laboratořích pomocí testu NGS, PCR nebo FISH. U všech nádorů pozitivních na fúzi genu NTRK na základě lokálního FISH testování musí být všechny výsledky retrospektivně potvrzeny centrální laboratoří pomocí analyticky validovaného testu NGS. Primárními cílovými parametry účinnosti byly ORR podle BICR v souladu s kritérii RECIST v1.1 nebo RANO a sekundárními cílovými parametry účinnosti byly DOR a PFS podle BICR v souladu s kritérii RECIST v1.1 nebo RANO a OS. Hodnocení nádoru zobrazovacími metodami bylo prováděno nejméně jednou za 8 týdnů. Třináct pediatrických pacientů pozitivních na NTRK (věkové rozmezí: 1 rok až 15 let; 5 ve věku 12–17 let) mělo na začátku léčby ve studii CARE měřitelné onemocnění podle BICR a byl u nich hodnocen nejméně jeden sken po vstupu do studie. Pět (5) z nich dosud nebylo kvůli NTRK léčeno inhibitorem TKI (3 nádory CNS a 2 solidní nádory) a 8 z nich dříve dostávalo léčbu TKI (3 nádory CNS a 5 solidních nádorů). Z 5 pacientů dosud neléčených TKI byla pozorována 1 kompletní odpověď a 2 částečné odpovědi. U 8 pacientů předléčených TKI byly 2 částečné odpovědi. Podmínečné schválení Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem AUGTYRO u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě lokálně pokročilých nebo metastazujících solidních nádorů pozitivních na fúzi genu NTRK (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).