AKANTIOR 0,8MG/ML Oční kapky, roztok v jednodávkovém obalu

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika, jiná antiinfektiva, ATC kód: S01AX24 Akantamébová keratitida je závažná, progresivní infekce rohovky, která se vyznačuje intenzivní bolestí, fotofobií a ohrožuje zrak.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Akantamébová keratitida je velmi vzácné onemocnění postihující především nositele kontaktních čoček s incidencí 1-4 na milion. Výsledky ze souboru 227 pacientů v retrospektivní studii ukázaly značné rozdíly ve způsobu léčby pacientů; kombinace polyhexanidu o koncentraci 0,2 mg/ml a propamidinu o koncentraci 1,0 mg/ml byla použita u 45 pacientů a 57,8 % pacientů bylo vyléčeno do jednoho roku. Mechanismus účinku Farmakodynamika nebyla v rámci klinických hodnocení testována. Polyhexanid působí jak na aktivní trofozoity, tak na dormantní cystální formy prvoka Acanthamoeba. Polyhexanid je vícekationtový polymer složený z jednotek hexamethylen-biguanidu a má dvojí cílený mechanismus účinku, který zahrnuje: Disrupci buněčných membrán prvoka Acanthamoeba. Kladně nabitý polyhexanid se váže na fosfolipidovou dvojvrstvu membrány trofozoitů, která je nabitá záporně, a způsobuje poškození membrány, lýzu buňky a její smrt v důsledku úniku základních buněčných složek. Polyhexanid je rovněž schopen proniknout do ostioly prvoka Acanthamoeba v encystovaném stadiu a dosáhnout stejného účinku. Tento účinek ovlivňuje neutrální fosfolipidy v membráně savčích buněk pouze okrajově. Vazba na DNA. Jakmile polyhexanid projde buněčnou membránou, kondenzuje a poškozuje chromozomy prvoka Acanthamoeba. Polyhexanid ve velké míře interaguje s fosfátovou páteří DNA a blokuje proces replikace DNA prvoka Acanthamoeba. Tento mechanismus je omezen na buňky prvoka Acanthamoeba, protože polyhexanid není schopen proniknout do jádra savčích buněk. Klinická účinnost Absolutní účinnost přípravku Akantior byla stanovena porovnáním výsledků zjištěných v randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované klinické studii fáze III s historickými kontrolními daty subjektů, které nedostaly žádnou léčbu. Tyto subjekty byly identifikovány na základě systematického přezkumu odborné literatury (n = 56); míra klinického vyléčení bez chirurgického výkonu činila v této historické kontrolní skupině 19,6 % (95% CI: 10,2 %; 32,4 %). Zbývajících 80,4 % pacientů muselo podstoupit chirurgický výkon (keratoplastiku 38/56: 67,9 % [48,0 %; 83,0 %], enukleaci 4/56: 7,1 % [3,0 %; 18,0 %] nebo malý chirurgický výkon 4/56: 7,1 % [1,0 %; 29,0 %]). Léčebný účinek (procentuální podíl pacientů vyléčených bez chirurgického výkonu) přípravku Akantior ve srovnání s absencí léčby (historická kontrola) ukazuje tabulka 2. Odhad léčebného účinku při absenci léčby ve výši 30,7 % (95% CI: 14,2 %; 47,2 %) byl rovněž stanoven na základě výsledků zjištěných u zvoleného komparátoru ve studii 043 a rozšířené retrospektivní studie publikované autory Papa et al. 2020. Prostým přičtením odhadované hodnoty 30,7 % by odhadovaný účinek placeba dosáhl hypotetického klinického vyléčení v míře 50,3 % (95% CI: 36,6 %; 64,1 %). Tabulka 2. Absolutní účinnost přípravku Akantior Léčba Akantior + placebo Bez léčby Zdroj Klinické hodnocení fáze III Historická kontrola n 66 56 Vyléčeno 56 11 Míra klinického vyléčení (exaktníbinomiální 95% CI) 84,8 % (73,9 %; 92,5 %) 19,6 % (10,2 %; 32,4 %) Míra klinického vyléčení upravená o hodnotu 30,7 % vyplývajícíz dalších studií (exaktní binomiální95% CI) 84,8 % (73,9 %; 92,5 %) 50,3 % (36,6 %; 64,1 %) Léčebný účinek – průměrný rozdíl(exaktní binomiální 95% CI), neupravený 65,2 % (49,3 %; 77,5 %) Léčebný účinek – průměrný rozdíl (exaktní binomiální 95% CI) upravený na základě výsledků dalšíchstudií 34,5 % (16,8 %; 49,8 %) CI = interval spolehlivosti V klinickém hodnocení fáze III byl jako aktivní kontrola použit polyhexanid o koncentraci 0,2 mg/ml s propamidinem 1 mg/ml. Do této studie bylo zařazeno celkem 135 pacientů s akantamébovou keratitidou bez anamnézy předchozí antiamébové léčby. Subjekty, u kterých byla v důsledku pokročilé akantamébové keratitidy nutná urgentní chirurgická intervence v kterémkoli oku (např. kvůli pokročilému ztenčení/lýze rohovky), byly vyřazeny. Celkový průměrný věk byl 36,5 roku; 58,2 % pacientů tvořily ženy. Čtyři pacienti byli ve věku 15-17 let a dva pacienti byli ve věku > 65 let. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k podávání přípravku Akantior s placebem (n = 69) nebo kombinace polyhexanidu o koncentraci 0,2 mg/ml s propamidinem o koncentraci 1 mg/ml (n = 66). Obě léčebná ramena se řídila stejným dávkovacím režimem s intenzivní 19denní léčbou (16krát denně po dobu 5 dnů, 8krát denně po dobu 7 dnů, 6krát denně po dobu dalších 7 dnů) pouze během dne, následovanou léčbou 4krát denně až do vyléčení keratitidy. Zkoušející rovněž obdrželi pokyny, kdy léčbu přerušit nebo znovu zahájit (viz bod 4.2 ). Léčba byla povolena na dobu maximálně jednoho roku. Ze 135 zařazených pacientů byla u 127 (66 pacientů s přípravkem Akantior a 61 pacientů s komparátorem) potvrzena diagnóza akantamébové keratitidy pomocí konfokální mikroskopie in vivo, PCR nebo kultivace. Populace se záměrem léčit (ITT, intention to treat) zahrnovala 127 pacientů a populace s dodržením protokolu (PP, per protocol) zahrnovala 119 subjektů (62 s přípravkem Akantior a 57 s komparátorem). Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byla míra klinického vyléčení během 12 měsíců od randomizace. Pacienti, u nichž bylo nutné zvýšení dávky kvůli zhoršení stavu (n = 4), všichni ve skupině léčené monoterapií, byli v primární analýze označeni jako selhání léčby. Analýzy byly provedeny v populaci ITT. Klinické vyléčení bylo definováno jako stav bez keratitidy vyžadující léčbu, žádná nebo mírná konjunktivitida, absence limbitidy, skleritidy nebo zánětu přední komory a žádný relaps do 30 dnů od ukončení veškeré lokální léčby podávané v souvislosti s akantamébovou keratitidou. Míra klinického vyléčení zjištěná ve studii je zachycena v tabulce 3. Tabulka 3. Primární analýza účinnosti: míra vyléčení během 12 měsíců Léčba n Vyléčeno % vyléčených(95% CI) Rozdíl mezi proporcemi (95% CI) Akantior + placebo 66 56 84,8 % (73,9 %;92,5 %) -0,04 (-0,15; 0,08) Polyhexanid 0,2 mg/ml+ propamidin 1 mg/ml 61 54 88,5 % (77,8 %;95,3 %) CI = interval spolehlivosti Medián doby do vyléčení byl 140 dní (95% CI: 117; 150) u polyhexanidu o koncentraci 0,8 mg/ml a 114 dní (91; 127) v kontrolním rameni (p = 0,0442, dle log-rank testu). Transplantaci rohovky podstoupily celkem 2 subjekty, oba v léčebné skupině s polyhexanidem o koncentraci 0,8 mg/ml s placebem (1 subjekt byl označen jako „rohovkové infiltráty“, a proto nebyl zařazen do příslušné tabulky jako „transplantace rohovky“). U podílu selhání léčby byly mezi uvedenými typy léčby malé rozdíly (subjekty, které předčasně odstoupily): 10/66 (15,2 %) ve skupině léčené polyhexanidem o koncentraci 0,8 mg/ml a 7/61 (11,5 %) ve skupině léčené polyhexanidem o koncentraci 0,2 mg/ml s propamidinem o koncentraci 1 mg/ml. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Akantior u všech podskupin pediatrické populace s akantamébovou keratitidou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).