CERVARIX Injekční suspenze ve vícedávkovém obalu

Farmakoterapeutická skupina: vakcíny, vakcíny proti papilomaviru, ATC kód: J07BM02 Mechanismus účinku Cervarix je adjuvovaná neinfekční rekombinantní vakcína připravená z vysoce purifikovaných, viru podobných částic (virus-like particles, VLPs) hlavního kapsidového L1 proteinu onkogenních HPV typů 16 a 18.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Protože VLPs neobsahují žádnou virovou DNA, nemohou infikovat buňky, množit se nebo vyvolat onemocnění. Studie na zvířatech ukázaly, že účinnost L1 VLP vakcín je z velké části zprostředkována rozvojem humorální imunitní odpovědi. Odhaduje se, že HPV-16 a HPV-18 jsou zodpovědné za přibližně 70 % cervikálních karcinomů, 90 % análních karcinomů, 70 % vulválních a vaginálních intraepiteliálních neoplazií vysokého stupně souvisejících s HPV a 78 % análních intraepiteliálních neoplazií (AIN 2/3) vysokého stupně souvisejících s HPV. Další onkogenní typy HPV mohou rovněž způsobit ano-genitální karcinomy (přibližně 30 %). HPV 45, -31 a -33 jsou 3 nejčastější nevakcinální HPV typy identifikované u dlaždicobuněčného cervikálního karcinomu (12,1 %) a adenokarcinomu (8,5 %). Termín „premaligní ano-genitální léze“ v bodě 4.1 odpovídá cervikální intraepiteliální neoplazii vysokého stupně (CIN2/3), vulvální intraepiteliální neoplazii vysokého stupně (VIN2/3), vaginální intraepiteliální neoplazii vysokého stupně (VaIN 2/3) a anální intraepiteliální neoplazii vysokého stupně (AIN 2/3). Klinické studie Klinická účinnost u žen ve věku 15 až 25 let Účinnost vakcíny Cervarix byla hodnocena ve dvou kontrolovaných, dvojitě zaslepených randomizovaných klinických studiích fáze II a III, které zahrnovaly celkem 19 778 žen ve věku 15 až 25 let. Klinická studie fáze II (studie 001/007) zahrnovala pouze ženy, které: měly negativní testy na onkogenní HPV DNA typu 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 a 68; byly séronegativní na HPV-16 a HPV-18 a měly normální cytologii. Primárním endpointem účinnosti byla incidentní infekce HPV-16 a/nebo HPV-18. Jako přídatný endpoint účinnosti byla hodnocena 12 měsíců přetrvávající infekce. Klinická studie fáze III (studie 008) zahrnovala ženy bez předchozího screeningu na přítomnost HPV infekce, tj. bez ohledu na vstupní cytologii a HPV sérologický a DNA status. Primárním endpointem účinnosti byl CIN2+ spojený s HPV-16 a/nebo HPV-18 (HPV-16/18). Cervikální intraepiteliální neoplazie (cervical intraepithelial neoplasia, CIN) stupně 2 a 3 (CIN 2/3) a cervikální adenokarcinom in situ (AIS) byly v klinických studiích použity jako zástupné ukazatele cervikálního karcinomu. Sekundární endpointy zahrnovaly 6 a 12 měsíců přetrvávající infekce. Infekce přetrvávající alespoň 6 měsíců se rovněž ukázala jako významný zástupný ukazatel cervikálního karcinomu u žen ve věku 15 až 25 let. Profylaktická účinnost proti infekci HPV-16/18 u populace, která se dosud nesetkala s onkogenními HPV typy Ženy (N = 1 113) byly očkovány ve studii 001, účinnost byla hodnocena až po dobu 27 měsíců. Předem definovaná podskupina žen (N = 776) očkovaných ve studii 001 byla dále sledována ve studii 007 po dobu 6,4 roku (přibližně 77 měsíců) po podání první dávky (střední doba sledování byla 5,9 let). V kontrolní skupině se vyskytlo pět případů 12 měsíců přetrvávající infekce HPV-16/18 (4 HPV-16; 1 HPV-18) a v očkované skupině se ve studii 001 vyskytnul jeden případ HPV-16. Ve studii 007 byla 100% účinnost vakcíny Cervarix proti 12 měsíců přetrvávající infekci HPV-16/18 (95% CI: 80,5; 100). Vyskytlo se šestnáct případů přetrvávající infekce HPV-16 a pět případů přetrvávající infekce HPV-18; všechny případy byly v kontrolní skupině. Ve studii HPV-023 byly subjekty z brazilské kohorty (N = 437) studie 001/007 sledovány v průměru 8,9 let (standardní odchylka 0,4 roku) po první dávce. Ve studii HPV-023 nebyly při ukončení studie v očkované skupině žádné případy infekce nebo případy histopatologických lézí souvisejících s HPV- 16 nebo HPV-18. Ve skupině s placebem byly 4 případy 6 měsíců přetrvávající infekce a 1 případ 12 měsíců přetrvávající infekce. Studie nebyla určena k prokázání rozdílu mezi očkovanou skupinou a skupinou s placebem z hlediska těchto endpointů studie. Profylaktická účinnost proti HPV-16/18 u žen, které se dosud nesetkaly s HPV-16 a/nebo HPV-18 Primární analýzy účinnosti byly ve studii HPV-008 provedeny v kohortě očkované podle protokolu (ATP kohorta: zahrnuje ženy, které dostaly 3 dávky vakcíny a byly DNA negativní a séronegativní v měsíci 0 a DNA negativní v měsíci 6 pro HPV typ posuzovaný v analýze). Tato kohorta zahrnovala ženy s normální cytologií nebo nízkým stupněm cytologických změn (low grade cytology) při vstupu do studie a vyloučila pouze ženy se závažným stupněm cytologických změn (high-grade cytology) (0,5 % celkové populace). Případy se započítávaly do ATP kohorty počínaje dnem 1 po 3. dávce vakcíny. Celkem 74 % žen zařazených do studie se dosud nesetkalo s HPV-16 ani HPV-18 (tj. DNA negativní a séronegativní při vstupu do studie). Byly provedeny dvě analýzy ve studii HPV-008. Analýza spouštěcí události, byla provedena v ATP kohortě, jakmile bylo dosaženo 36 případů CIN2+ asociovaných s HPV-16/18. Druhá analýza byla provedena na konci studie. Účinnost vakcíny proti CIN2+ jako primárnímu endpointu na konci studie je shrnuta v tabulce 1. V doplňkové analýze byla účinnost vakcíny Cervarix hodnocena proti CIN3+ lézím asociovaným s HPV-16/18. Tabulka 1: Účinnost vakcíny proti cervikálním lézím vysokého stupně (high-grade léze) asociovaným s HPV-16/18 (ATP kohorta) Endpoint HPV-16/18 ATP kohorta (1) Analýza na konci studie (3) Cervarix (N = 7 338) Kontrola (N = 7 305) % účinnosti (95% CI) n(2) n CIN2+ 5 97 94,9 % (87,7; 98,4) CIN3+ 2 24 91,7 % (66,6; 99,1) N = počet subjektů zahrnutých v každé skupiněn = počet případů(1) ATP: zahrnuje ženy, které obdržely 3 dávky vakcíny, byly DNA negativní a séronegativnív měsíci 0 a DNA negativní v měsíci 6 k příslušnému typu HPV (HPV-16 nebo HPV-18)(2) včetně 4 případů CIN2+ a 2 případů CIN3+, u kterých byl v lézi identifikován jiný onkogenní HPV typ společně s HPV-16 nebo HPV-18. Tyto případy byly vyřazenyz analýzy, při které se přiřazoval HPV typ k dané lézi (type assignment analýzy) (viz sekce pod tabulkou).(3) průměrná doba sledování byla 40 měsíců po 3. dávce V analýze spouštěcích událostí byla účinnost 92,9 % (96,1% CI: 79,9; 98,3) proti CIN2+ a 80 % (96,1% CI: 0,3; 98,1) proti CIN3+. Navíc byla demonstrována statisticky významná účinnost vakcíny proti CIN2+ individuálně spojená s HPV-16 a HPV-18. Dále byly zkoumány případy s mnohočetnými HPV typy, kde se hodnotily HPV typy za pomocí PCR (polymerázové řetězové reakce) v alespoň jednom ze dvou předcházejících cytologických vzorků. Cílem bylo provést k již detekovaným HPV typům v lézi tzv. typově specifickou analýzu, aby se rozpoznaly HPV typy, které jsou s největší pravděpodobností zodpovědné za lézi. Tato dodatečná „post-hoc“ analýza vyloučila případy (ve vakcinované skupině i v kontrolní skupině), které neměly kauzální souvislost s HPV-16 nebo HPV-18 infekcemi získanými v průběhu klinické studie. Na základě této typově specifické „post-hoc“ analýzy se vyskytl 1 případ CIN2+ ve skupině očkované ve srovnání s 92 případy v kontrolní skupině [účinnost 98,9 % (95% CI: 93,8; 100)] a žádný případ CIN3+ ve skupině očkovaných ve srovnání s 22 případy v kontrolní skupině [účinnost 100 % (95% CI: 81,8; 100)] na konci studie. V analýze spouštěcích událostí byla v ATP kohortě pozorována účinnost vakcíny proti CIN1 související s HPV-16/18 94,1 % (96,1% CI: 83,4; 98,5). Účinnost vakcíny ve stejné kohortě proti CIN1+ souvisejících s HPV-16/18 byla 91,7 % (96,1% CI: 82,4; 96,7). V analýze na konci studie byla v ATP kohortě účinnost vakcíny proti CIN1 související s HPV-16/18 92,8 % (95% CI: 87,1; 96,4). V analýze na konci studie byly v ATP kohortě související s HPV-16 nebo HPV-18 pozorovány 2 případy VIN2+ nebo VaIN2+ ve skupině, která obdržela vakcínu a 7 případů v kontrolní skupině. Studie nebyla určena k prokázání rozdílu mezi očkovanou skupinou a skupinou kontrolní z hlediska těchto endpointů studie. Účinnost vakcíny v ATP kohortě proti virologickým endpointům (6 a 12 měsíců přetrvávající infekce) asociovaným s HPV-16/18 na konci studie je shrnuta v tabulce 2. Tabulka 2: Účinnost vakcíny proti virologickým endpointům souvisejícím s HPV-16/18 (ATP kohorta) Endpoint HPV-16/18 ATP kohorta (1) Analýza na konci studie (2) Cervarix (N = 7 338) Kontrola (N = 7 305) % účinnosti (95% CI) n/N n/N 6 měsíců přetrvávající infekce 35/7 182 588/7 137 94,3 % (92,0; 96,1) 12 měsíců přetrvávající infekce 26/7 082 354/7 038 92,9 % (89,4; 95,4) N = počet subjektů zahrnutých v každé skupiněn = počet případů(1) ATP: zahrnuje ženy, které dostaly 3 dávky vakcíny, byly DNA negativní a séronegativnív měsíci 0 a DNA negativní v měsíci 6 k příslušnému typu HPV (HPV-16 nebo HPV-18)(2) průměrná doba sledování byla 40 měsíců po 3. dávce V analýze spouštěcích událostí byly výsledky účinnosti 94,3 % (96,1% CI: 91,5; 96,3) proti 6 měsíců přetrvávající infekci a 91,4% (96,1% CI: 89,4; 95,4) proti 12 měsíců přetrvávající infekci. Účinnost proti HPV typu 16 a 18 u žen s prokázanou infekcí HPV-16 nebo HPV-18 při vstupu do studie. Nebyl žádný důkaz o ochraně před onemocněním vyvolaným HPV typy, na které byly subjekty při vstupu do studie HPV DNA pozitivní. Nicméně jedinci, kteří již byli před očkováním infikováni jedním z typů HPV obsažených ve vakcíně (HPV DNA pozitivní), byli chránění před klinickým onemocněním způsobeným zbývajícím typem HPV. Účinnost proti HPV typu 16 a 18 u žen s nebo bez předchozí infekce nebo onemocnění. Celková očkovaná kohorta (total vaccinated cohort, TVC) zahrnovala všechny subjekty, které dostaly alespoň jednu dávku vakcíny, bez ohledu na jejich HPV DNA status, cytologii a sérologický status na počátku studie. Tato kohorta zahrnovala ženy s nebo bez současné a/nebo předchozí infekce HPV. Případy se započítávaly do TVC kohorty počínaje dnem 1 po první dávce vakcíny. Odhadovaná účinnost je u TVC nižší, kohorta zahrnuje ženy již s existující infekcí/lézemi, u kterých se neočekává, že by byly ovlivněny očkováním vakcínou Cervarix. TVC se může přibližovat obecné populací žen ve věkovém rozmezí 15 – 25 let. Účinnost vakcíny v TVC kohortě proti cervikálním lézím vysokého stupně souvisejícím s HPV-16/18, na konci studie je shrnuta v tabulce 3. Tabulka 3: Účinnost očkování proti cervikálním lézím vysokého stupně (high-grade) souvisejícím s HPV-16/18 (TVC) Endpoint HPV- 16/18 TVC(1) Analýza na konci studie (2) Cervarix (N = 8 694) Kontrola (N = 8 708) % účinnosti (95% CI) n n CIN2+ 90 228 60,7 % (49,6; 69,5) CIN3+ 51 94 45,7 % (22,9; 62,2) N = počet subjektů zahrnutých v každé skupiněn = počet případů(1) TVC: zahrnuje všechny očkované subjekty (které dostaly alespoň jednu dávku vakcíny) bez ohledu na HPV DNA status, cytologii a sérologický status při vstupu do studie. Tato kohorta zahrnuje ženy s již existující infekcí/lézemi.(2) průměrná doba sledování byla 44 měsíců po 1. dávce Účinnost vakcíny v TVC kohortě proti virologickým endpointům (6 a 12 měsíců přetrvávající infekce) asociovaným s HPV-16/18 na konci studie je shrnuta v tabulce 4: Tabulka 4: Účinnost vakcíny proti virologickým endpointům souvisejícím s HPV-16/18 (TVC) Endpoint HPV- 16/18 TVC(1) Analýza na konci studie (2) Cervarix Kontrola % účinnosti (95% CI) n/N n/N 6 měsíců přetrvávajícíinfekce 504/8 863 1 227/8 870 60,9 % (56,6; 64,8) 12 měsícůpřetrvávající infekce 335/8 648 767/8 671 57,5 % (51,7; 62,8) N = počet subjektů zahrnutých v každé skupiněn = počet případů(1) TVC: zahrnuje všechny očkované subjekty (které dostaly alespoň jednu dávku vakcíny) bez ohledu na HPV DNA status, cytologii a sérologický status při vstupu do studie.(2) průměrná doba sledování byla 44 měsíců po 1. dávce Celkový dopad očkování na cervikální HPV onemocnění Ve studii HPV-008 byla incidence cervikálních lézí vysokého stupně srovnávána mezi skupinou, která obdržela placebo, a očkovanou skupinou bez ohledu na typ HPV DNA v lézi. V kohortě TVC a TVC- naivní byla účinnost vakcíny proti cervikálním lézím vysokého stupně hodnocena na konci studie (tabulka 5). TVC-naivní kohorta je podmnožinou TVC kohorty a zahrnuje ženy s normální cytologií a ženy, které byly HPV DNA negativní pro 14 onkogenních HPV typů a séronegativní na HPV-16 a HPV-18 při vstupu do studie. Tabulka 5: Účinnost vakcíny proti cervikálním lézím vysokého stupně bez ohledu na HPV DNA typ v lézi Analýza na konci studie (3) Cervarix Kontrola % účinnosti (95% CI) N případy N případy CIN2+ TVC-naivní (1) 5 466 61 5 452 172 64,9 % (52,7; 74,2) TVC(2) 8 694 287 8 708 428 33,1 % (22,2; 42,6) CIN3+ TVC-naivní (1) 5 466 3 5 452 44 93,2 % (78,9; 98,7) TVC(2) 8 694 86 8 708 158 45,6 % (28,8; 58,7) N = počet subjektů zahrnutých v každé skupině(1) TVC-naivní: zahrnuje všechny očkované subjekty (které dostaly alespoň jednu dávku vakcíny), které měly normální cytologii a které byly při vstupu HPV DNA negativní na 14 onkogenních typů HPV a séronegativní na HPV-16 a HPV-18.(1) TVC: zahrnuje všechny očkované subjekty (které dostaly alespoň jednu dávku vakcíny) bez ohledu na HPV DNA status, cytologii a sérologický status při vstupu.(3) průměrná doba sledování byla 44 měsíců po 1. dávce V analýze na konci studie Cervarix snižoval nutnost definitivních terapeutických zákroků na čípku děložním (včetně kličkové elektrochirurgické excize [LEEP], konizace studeným nožem a laserových zákroků) o 70,2 % (95% CI: 57,8; 79,3) u TVC-naivní populace a o 33,2 % (95% CI: 20,8; 43,7) u TVC. Zkřížená protektivní účinnost Zkřížená protektivní účinnost vakcíny Cervarix proti histopatologickým a virologickým endpointům (perzistentní infekce) byla hodnocena ve studii HPV-008 pro 12 nevakcinálních onkogenních HPV typů. Studie nebyla určena k vyhodnocení účinnosti proti onemocněním způsobeným jednotlivými HPV typy. Analýza účinnosti proti primárnímu endpointu nebyla přesně interpretovatelná z důvodu mnohočetných ko-infekcí v CIN2+ lézích. Na rozdíl od histopatologických endpointů, virologické endpointy byly mnohočetnými infekcemi ovlivněny méně. U typů HPV-31, 33 a 45 byla prokázána konzistentní zkřížená protektivita proti 6 měsíců přetrvávající infekci a CIN2+ lézím, což byly endpointy ve všech studovaných kohortách. Účinnost vakcíny na konci studie proti 6 měsíců přetrvávající infekci a CIN 2+ lézím asociovaným s jednotlivými nevakcinálními onkogenními HPV typy je shrnuta v tabulce 6 (ATP kohorta). Tabulka 6: Účinnost vakcíny u nevakcinálních onkogenních HPV typů ATP(1) HPV typ 6 měsíců přetrvávající infekce CIN2+ Cervarix Kontrola % účinnosti (95% CI) Cervari x Kontrola % účinnosti (95% CI) n n n n Typy příbuzné s HPV-16 (A9 druhy) HPV-31 58 247 76,8 %(69,0; 82,9) 5 40 87,5 %(68,3; 96,1) HPV-33 65 117 44,8 %(24,6; 59,9) 13 41 68,3 %(39,7; 84,4) HPV-35 67 56 -19,8 %(< 0,0; 17,2) 3 8 62,5 %(< 0,0; 93,6) HPV-52 346 374 8,3 %(<0, 0; 21,0) 24 33 27,6 %(< 0,0; 59,1) HPV-58 144 122 -18,3 %(< 0,0; 7,7) 15 21 28,5 %(< 0,0; 65,7) Typy příbuzné s HPV-18 (A7 druhy) HPV-39 175 184 4,8 %(< 0,0; 23,1) 4 16 74,9 %(22,3; 93,9) HPV-45 24 90 73,6 %(58,1; 83,9) 2 11 81,9 %(17,0; 98,1) HPV-59 73 68 -7,5 %(< 0,0; 23,8) 1 5 80,0 %(< 0,0; 99,6) HPV-68 165 169 2,6 %(< 0,0; 21,9) 11 15 26,8 %(< 0,0; 69,6) Další typy HPV-51 349 416 16,6 %(3,6; 27,9) 21 46 54,4 %(22,0; 74,2) HPV-56 226 215 -5,3 %(<0, 0; 13,1) 7 13 46,1 %(< 0,0; 81,8) HPV-66 211 215 2,3 %(< 0,0; 19,6) 7 16 56,4 %(< 0,0; 84,8) n = počet případů(1) ATP: zahrnuje ženy, které dostaly 3 dávky vakcíny, byly DNA negativní a séronegativnív měsíci 0 a DNA negativní v měsíci 6 pro příslušný HPV typ.Byly spočítány limity intervalu spolehlivosti týkající se účinnosti vakcíny. Pokud se objevuje hodnota 0, tj. dolní hranice CI < 0, účinnost není považována za statistický významnou. Účinnost proti CIN3 byla prokázána pouze pro HPV-31, a ochrana proti AIS nebyla doložena pro žádný z HPV typů. Klinická účinnost u žen ve věku 26 let a starších Účinnost vakcíny Cervarix byla posouzena ve dvojitě zaslepené, randomizované klinické studii fáze III (HPV-015) tak, že zahrnovala celkové množství 5 778 žen ve věku 26 – 72 let (medián: 37,0 let). Studie byla provedena v Severní Americe, Latinské Americe, Asii a Evropě. Finální analýza byla provedena při ukončení studie 7 let po 1. vakcinaci. Primárním endpointem byla kombinace virologického a histopatologického ukazatele: šestiměsíční přetrvávající infekce související s HPV 16/18 a/nebo CIN1+. Primární analýzy účinnosti byly provedeny v ATP skupině a TVC skupině, které zahrnovaly podskupinu až 15 % žen s anamnézou infekce související s HPV nebo s onemocněním (definováno jako dvou nebo více po sobě jdoucích abnormálních stěrů, abnormálních kolposkopií nebo biopsií nebo léčba děložního hrdla po abnormálních stěrech nebo kolposkopických nálezech). Zahrnutí této podskupiny dovolilo posouzení profylaktické účinnosti v populaci, která pravděpodobně odrážela situaci v reálném světě, protože dospělé ženy jsou věkovou skupinou, na kterou je obecně zacílen cervikální screening. Účinnost vakcíny po vyhodnocení studie je shrnuta v následující tabulce. Neexistuje žádný důkaz o tom, zda je prevence přetrvávající infekce, která trvá po dobu alespoň 6 měsíců, odpovídajícím zástupným ukazatelem prevence rakoviny děložního hrdla u žen ve věku 26 let a starších. Tabulka 7 - Účinnost vakcíny na závěr studie ve studii HPV-015 Endpoint ATP(1) TVC(2) Cervari x Kontrola %Účinnost (96,2% CI) Cervarix Kontrola % Účinnost (96,2% CI) n/N n/N n/N n/N HPV-16/18 6M PI a/nebo CIN1+ 7/1 852 71/1 818 90,5 %(78,6; 96,5) 93/2 768 209/2 778 56.8 % (43,8;67,0) 6M PI 6/1 815 67/1 786 91,4 %(79,4; 97,1) 74/2 762 180/2 775 60 % (46,4;70,4) CIN2+ 1/1 852 6/1 818 83,7 %(<0,0; 99,7) 33/2 733 51/2 735 35,8 % (<0,0;61,0) ASC-US+ 3/1 852 47/1 818 93,8 %(79,9; 98,9) 38/2 727 114/2 732 67,3 % (51,4;78,5) 6M PIu subjektů séropozitivníc h pouze při vstupu dostudie 3/851 13/837 78 %(15,0; 96,4) 42/1 211 65/1 192 38,7 % (6,3;60,4) Zkřížená protektivní účinnost HPV-31 6MPI 10/2 073 29/2 090 65,8 %(24,9; 85,8) 51/2 762 71/2 775 29 % (<0,0;52,5) HPV-45 6MPI 9/2 106 30/2 088 70,7 %(34,2; 88,4) 22/2762 60/2 775 63,9 %(38,6; 79,6) HPV-31ASC-US+ 5/2 117 23/2 127 78,4 %(39,1; 94,1) 34/2 727 55/2 732 38,7 %(2,0; 62,3) HPV-45 ASC-US+ 5/2 150 23/2 125 78,7 %(40,1; 94,1) 13/2 727 38/2 732 66,1 %(32,7; 84,1) N = počet subjektů v každé skupině n = počet subjektů hlášených alespoň s jednou události v každé skupině 6M PI = 6 měsíců přetrvávající infekce CI = Interval spolehlivosti ASC-US = atypické buňky (abnormální cytologie) (1) 3 dávky vakcíny, DNA negativní a séronegativní v měsíci 0 (není-li uvedeno) a DNA negativní v měsíci 6 pro odpovídající HPV typ (HPV-16 a/nebo HPV-18) (2) alespoň jedna dávka vakcíny, bez ohledu na HPV DNA a sérologický status (není-li uvedeno) v měsíci 0 včetně 15 % subjektů s předchozí anamnézou HPV onemocnění/infekce Účinnost proti ≥ ASC-US (abnormální cytologie) spojená s onkogenními nevakcinálními typy byla 37,2% (96,2% CI [21,3; 50,1]) (ATP). Účinnost proti CIN1 + bez ohledu na typ HPV detekovaný v lézi byla 22,9% (96,2% CI [4,8; 37,7]) (TVC). Neexistuje důkaz o ochraně proti onemocnění vyvolaném HPV u subjektů ve věku 25 let a starších, kteří byli při vstupu do studie DNA pozitivní a/nebo měli abnormální cytologii. Imunogenicita Imunitní odpověď po základním očkovacím schématu vakcínou Cervarix Pro HPV vakcíny nebyla v souvislosti s ochranou proti CIN stupně 2 nebo 3 nebo proti přetrvávající infekci spojené s typy HPV obsaženými ve vakcíně určena žádná minimální hladina protilátek. Protilátková odpověď vůči HPV-16 a HPV-18 byla měřena přímo za použití typově specifického ELISA testu (verze 2, MedImmune methodology, modifikováno firmou GSK), který koreluje s pseudovirionovým neutralizačním testem (PBNA). Imunogenicita indukovaná třemi dávkami vakcíny Cervarix byla hodnocena u 5 465 žen ve věku od 9 do 55 let a u více než 800 mužů ve věku 10 až 18 let. V klinických studiích došlo jeden měsíc po třetí dávce u více než 99 % původně séronegativních subjektů k sérokonverzi u obou HPV typů 16 a 18. Vakcínou indukované IgG geometrické střední titry (GMT) protilátek byly zřetelně nad titry protilátek pozorovanými u žen, které byly předtím infikované, ale u kterých došlo k vyčištění HPV infekce (přirozená infekce). Původně séropozitivní a séronegativní subjekty dosáhly po očkování podobných titrů. Přetrvávání imunitní odpovědi po očkování vakcínou Cervarix Ve studii 001/007 zahrnující ženy, kterým bylo v době očkování 15 až 25 let, byla po dobu až 76 měsíců po očkování první dávkou hodnocena imunitní odpověď proti HPV-16 a HPV-18. Ve studii 023 (podstudie 001/007) byla imunitní odpověď nepřetržitě hodnocena až do 113 měsíců. 92 subjektů ve skupině očkovaných mělo údaje imunogenicity [M107-M113] v intervalu po očkování první dávkou se střední dobou sledování 8,9 let. 100 % (95% CI: 96,1; 100) žen zůstalo séropozitivních pro HPV-16 a HPV-18 v testu ELISA. Vakcínou indukované IgG geometrické střední titry protilátek (GMT) dosahovaly u obou typů HPV- 16 a HPV-18 vrcholu v 7. měsíci a potom klesaly a dosáhly svého plateau od 18. měsíce až do intervalu [M107-M113]. GMT měřené testem ELISA byly u obou typů HPV-16 a HPV-18 stále ještě nejméně 10krát vyšší než ELISA GMT pozorované u žen, u kterých došlo k zotavení po přirozené HPV infekci. Ve studii 008 byla imunogenicita až do měsíce 48 podobná odpovědi pozorované ve studii 001. Podobný profil kinetiky byl pozorován u neutralizačních protilátek. V jiné klinické studii (studie 014) provedené u žen ve věku 15 až 55 let došlo po třetí dávce (v 7. měsíci) u všech subjektů k sérokonverzi na oba typy HPV 16 a 18. Hodnoty GMT však byly u žen starších než 25 let nižší. 470 subjektů (142 ve věku 15 – 25 let, 172 ve věku 26 – 45 let a 156 ve věku 46 – 55 let), které dokončily studii HPV-014 a obdržely 3 dávkové schéma, byli v prodloužené studii HPV-060 sledováni po dobu až 10 let. Deset let po podání první dávky bylo 100 % subjektů ve věkové skupině 15 – 25 let, 99,2 % ve věkové skupině 26 – 45 let a 96,3 % ve věkové skupině 46 – 55 let stále séropozitivních na HPV-16 a 99,2 %, 93,7 % a 83,8 % na HPV-18. Ve všech věkových skupinách, zůstaly GMT titry alespoň 5krát až 32krát u HPV-16 a 3krát až 14krát u HPV-18 nad těmito titry přítomnými u žen, které se zbavily přirozené infekce, pro oba antigeny. Důkaz anamnestické (imunitní paměť) odpovědi Ve studii 024 (podskupina studie 001/007) byla podána provokační dávka vakcíny Cervarix 65 subjektům v průměrném intervalu 6,8 let po podání první dávky vakcíny. Byla pozorována anamnestická imunitní odpověď pro HPV-16 a HPV-18 (vyšetřeno testem ELISA) jeden týden a jeden měsíc po provokační dávce. GMT jeden měsíc po provokační dávce převyšovaly tyto pozorované hodnoty v porovnání s jedním měsícem po základním 3dávkovém očkovacím schématu. Překlenutí účinku vakcíny Cervarix od mladých dospělých žen k dospívajícím V souhrnných analýzách (HPV-029,-30 & -48), došlo u dívek ve věku 9 let k 99,7% sérokonverzi na typ HPV 16 a 100% sérokonverzi na typ HPV 18 a hlavně došlo k sérokonverzi po třetí dávce (v 7. měsíci) s GMT nejméně 1,4krát a 2,4krát vyšší v porovnání s dívkami ve věku 10 až 14 let a dospívajících a ženami 15 až 25 let. Ve dvou klinických studiích (HPV-012 & -013) provedených u dívek ve věku 10 až 14 let došlo po třetí dávce (v 7. měsíci) u všech subjektů k sérokonverzi na oba typy HPV 16 a 18 s GMT nejméně 2krát vyššími v porovnání se ženami ve věku 15 až 25 let. V klinických studiích (HPV-070 a HPV-048) provedených u dívek ve věku 9 až 14 let, které obdržely 2dávkové očkovací schéma (měsíc 0, 6 nebo měsíc 0, 12) a u mladých žen ve věku 15 – 25 let, které obdržely vakcínu Cervarix podle standardního schématu měsíc 0, 1, 6, došlo jeden měsíc po druhé dávce u všech subjektů k sérokonverzi na oba typy HPV 16 a 18. Imunitní odpověď po 2 dávkách u dívek ve věku 9 až 14 let byla non-inferiorní k odpovědi po 3. dávce u žen ve věku 15 až 25 let. Na základě těchto údajů o imunogenicitě je odvozována účinnost vakcíny Cervarix pro věk 9 až 14 let. Trvání imunitní odpovědi u žen ve věku 26 let a starších Ve fázi III studie (HPV-015) u žen ve věku 26 let a starších všechny subjekty sérokonvertovaly jeden měsíc po třetí dávce. V 84. měsíci, tj. 78 měsíců po ukončení celkového očkovacího schématu, 99,3 % a 95,9 % na začátku séronegativních žen zůstalo séropozitivních pro anti-HPV-16 a anti-HPV-18 protilátky. Všechny v úvodu séropozitivní ženy zůstaly séropozitivní pro oba typy anti-HPV-16 a anti- HPV-18 protilátek. Titry protilátek dosáhly vrcholu v 7. měsíci, pak postupně klesaly až do měsíce, kdy se ustálily do hodnot přítomných až do 84. měsíce. Imunogenicita u mužů ve věku 10 až 18 let Imunogenicita mužů byla posuzována ve 2 klinických studiích HPV-011 (N=173) a HPV-040 (N=556). Data ukázala srovnatelnou imunogenicitu u mužů a žen. Ve studii HPV-011, sérokonverze všech jedinců u obou HPV-16 a 18 a hladiny GMT byly non-inferiorní k těm, které byly pozorovány u žen ve věku 15 až 25 let ve studii HPV-012. Překlenutí klinické účinnosti proti análním lézím a karcinomům Nebyla provedena žádná studie účinnosti proti análním premaligním lézím s vakcínou Cervarix. Nicméně, studie provedené u dívek ve věku 9 až 14 let (studie HPV-071) a u žen ve věku 18 až 45 let (studie HPV-010) shodně prokázaly vyšší imunitní odpověď u vakcíny Cervarix než u komparátoru, u kterého jsou data k účinnosti proti análním premaligním lézím přesvědčivá a s prokázanou ochranou. Imunogenicita u žen infikovaných HIV virem Dvě klinické studie hodnotily bezpečnost a imunigenicitu vakcíny Cervarix: V klinické studii HPV-020, která byla provedena v Jižní Africe, bylo 22 HIV neinfikovaných a 42 HIV infikovaných subjektů (WHO klinické stadium 1; ATP kohorta pro imunogenicitu) očkováno vakcínou Cervarix. Studie HPV-019, srovnávací studie vakcíny Cervarix a kvadrivalentní HPV vakcíny, byla provedena u 289 (ATP kohorta = 157) HIV neinfikovaných a 257 (ATP kohorta = 166) HIV infikovaných žen ve věku 15 – 25 let v Brazílii, Estonsku, Indii a Thajsku. Při vstupu do studie HIV infikované subjekty v obou studiích musely: být asymptomatičtí bez ohledu na jejich předchozí klinické stádium; mít nedetekovatelnou virovou zátěž (tj. virová zátěž < 400 kopií/ml) po dobu alespoň šesti měsíců, pokud byly na antiretrovirové léčbě (ART) (HPV-020) nebo na vysoce aktivní antiretrovirové léčbě (HAART) po dobu alespoň jednoho roku (HPV-019); nebyla jim diagnostikována aktivní tuberkulóza (TB), nebo nebyly na TB léčbě; pouze ve studii HPV- 019 – mají počet buněk CD4 > 350 buněk/mm 3 . V obou studiích byla sérokonverze (v měsíci 7) u HIV infikovaných subjektů, kterým byl podáván Cervarix v ATP kohortě 100 % pro oba antigeny. Ve studii HPV-019 byla séropozitivita ve 24. měsíci po očkování vakcínou Cervarix 100 % u protilátek HPV-16 a > 96% u protilátek HPV-18 s průměrnou geometrickou koncentrací (GMC) více než 12krát vyšší než odpověď na přirozenou HPV infekci. V obou studiích byl vyskyt GMCs protilátek u HIV infikovaných subjektů nižší než u HIV negativních subjektů (nepřekrývající 95% interval spolehlivosti). Ve studii HPV-19 byla, v měsíci 7, u HIV infikovaných subjeků u vakcíny Cervarix prokázana superiorita immunitních odpovědí (GMC poměr neutralizačních protilátek) na oba antigeny HPV-16 a HPV-18 ve srovnání s kvadrivalentní HPV vakcínou. Klinický význam tohoto pozorování je nejasný. Nejsou dostupné žádné klinické údaje o účinnosti a o ochraně proti perzistentní infekci nebo prekancerózním lézím u HIV infikovaných žen. Pozorovaná reaktogenita a bezpečnostní profil vakcíny Cervarix u HIV infikovaných žen byl v souladu se známým bezpečnostním profilem u zdravých subjektů (viz bod 4.8 ).