ALDURAZYME 100U/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Enzymy.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ATC kód: A16AB05. Onemocnění MPS I Poruchy ukládání mukopolysacharidů jsou způsobeny deficitem specifických lysozomálních enzymů potřebných pro katabolismus glykosaminoglykanů (GAG). MPS I je heterogenní a multisystémové onemocnění charakterizované deficitem α-L-iduronidázy, lysozomální hydrolázy, která katalyzuje hydrolýzu terminálních α-L-iduronických zbytků dermatansulfátů a heparansulfátů. Redukovaná nebo chybějící aktivita α-L-iduronidázy vede k akumulaci glykosaminoglykanů, dermatansulfátů a heparansulfátů v mnoha druzích buněk a tkání. Mechanismus účinku Cílem enzymové substituční terapie je dosáhnout takové úrovně enzymatické aktivity, která postačuje k hydrolýze akumulovaných substrátů a zabrání jejich dalšímu hromadění. Po intravenózní infuzi je laronidáza z cirkulace rychle odstraněna a vychytána buňkami do lysozomů; nejpravděpodobněji přes receptory pro mannoso-6 fosfát. Purifikovaná laronidáza je glykoprotein s molekulární hmotností přibližně 83 kD. Laronidáza je po sestřihu na N konci složena z 628 aminokyselin. Molekula obsahuje 6 N-vázaných oligosacharidových modifikačních míst. Klinická účinnost a bezpečnost Tři klinické studie s přípravkem Aldurazyme byly zaměřeny na vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti. Jedna klinická studie byla zaměřena zejména na zhodnocení účinku přípravku Aldurazyme na systémové manifestace MPS I, jako je nízká vytrvalost, restrikční plicní onemocnění, obstrukce horních dýchacích cest, omezená pohyblivost kloubů, hepatomegalie a poruchy zraku. Jedna studie hodnotila zejména bezpečnost a farmakokinetiku přípravku Aldurazyme u pacientů mladších pěti let, zahrnovala však rovněž některá měření účinnosti. Třetí studie byla provedena za účelem zhodnocení farmakodynamiky a bezpečnosti rozdílných dávkových režimů přípravku Aldurazyme. Zatím neexistují klinická data demonstrující jakoukoli prospěšnost laronidázy v léčbě neurologických manifestací choroby. Bezpečnost a účinnost přípravku Aldurazyme byla testována v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované klinické studii fáze 3 u 45 pacientů ve věku od 6 do 43 let. Přestože byli zařazeni pacienti reprezentující celé spektrum projevů nemoci, většina z nich se nacházela ve středně pokročilém stadiu a pouze u jednoho pacienta byla choroba závažnější. Zařazeni byli pacienti s usilovnou vitální kapacitou plic (FVC) menší než 80 % předpokládané hodnoty a kteří byli schopni stát po dobu 6 minut a ujít 5 metrů. Pacienti dostávali buď 100 U/kg přípravku Aldurazyme nebo placebo každý týden celkem po dobu 26 týdnů. Primárními cílovými parametry účinnosti byly procentuální změny předpokládané normální FVC a absolutní vzdálenost, kterou pacienti ušli v šestiminutovém testu chůze (6MWT). Všichni pacienti byli později zařazeni do otevřené rozšířené studie, kde všichni dostávali 100 U/kg přípravku Aldurazyme každý týden po dobu dalších 3,5 let (182 týdnů). Po 26 týdnech terapie pacienti léčení přípravkem Aldurazyme zaznamenali zlepšení dechové funkce a schopnosti chůze v porovnání s placebem, jak je uvedeno níže. Fáze 3, 26 týdnů léčby srovnání s placebem Hodnota p Interval spolehlivosti (95 %) Odhadované procento průměr 5,6 - FVC(procentuální stupeň) medián 3,0 0,009 0,9 – 8,6 6MWT(metry) průměr 38,1 - medián 38,5 0,066 -2,0 – 79,0 Otevřená rozšířená studie vykázala zlepšení a/nebo udržení těchto účinků až po dobu 208 týdnů ve skupinách Aldurazyme/Aldurazyme a po dobu 182 týdnů ve skupinách Placebo/Aldurazyme, jak je ukázáno v níže uvedené tabulce. Aldurazyme/Aldurazyme Placebo/Aldurazyme po 208 týdnech po 182 týdnech Průměrná změna oproti výchozím hodnotám před léčbou Odhadované procento FVC (%) 1 - 1,2 - 3,3 6 MWT (metry) + 39,2 + 19,4 Index apnoe/hypopnoe (AHI) - 4,0 - 4,8 Rozsah pohybu ramenního kloubu (stupně) + 13,1 + 18,3 Index nepružnosti CHAQ/HAQ 2 - 0,43 - 0,26 1 Pokles odhadovaného procenta FVC není klinicky významný v tomto časovém úseku a absolutní objem plic i nadále rostl souměrně s výškou u rostoucích dětských pacientů. 2 Obě skupiny překročily minimální klinicky významný rozdíl (-0,24) Z 26 pacientů s abnormálním objemem jater před zahájením léčby bylo u 22 (85 %) na konci studie dosaženo normální velikosti jater. Došlo k rychlému snížení GAG vylučovaných močí (µg/mg kreatininu) během prvních 4 týdnů, což bylo během zbývající doby studie udrženo. Hladiny GAG v moči poklesly o 77 % ve skupině Placebo/Aldurazyme a o 66 % ve skupině Aldurazyme/Aldurazyme; na konci studie dosáhla jedna třetina pacientů (15 z 45) normálních hladin GAG v moči. Pro určení heterogenity projevu nemoci u všech pacientů pomocí složeného cílového parametru, který shrnoval klinicky významné změny napříč pěti proměnnými účinnosti (procento odhadovaného normálu FVC, vzdálenosti 6MWT, rozsah pohybu ramenního kloubu, AHI a ostrosti vidění), spočívala celková odezva ve zlepšení u 26 pacientů (58 %), žádná odezva nenastala u 10 pacientů (22 %) a ke zhoršení došlo u 9 pacientů (20 %). Byla provedena otevřená jednoroční klinická studie fáze 2, která hodnotila zejména bezpečnost a farmakokinetiku přípravku Aldurazyme u 20 pacientů mladších 5 let v době zařazení do studie (16 pacientů se závažným fenotypem a 4 pacienti se středně závažným fenotypem). Tito pacienti dostávali jednou týdně infuzi přípravku Aldurazyme 100 U/kg po celkovou dobu 52 týdnů. U 4 pacientů došlo ke zvýšení dávky na 200 U/kg během posledních 26 týdnů, protože měli zvýšené hladiny GAG v moči ve 22. týdnu. Osmnáct pacientů studii dokončilo. Aldurazyme byl v obou dávkách dobře snášen. Průměrné hladiny GAG v moči poklesly o 50 % ve 13. týdnu a na konci studie byly snížené o 61 %. Při dokončení studie vykázali všichni pacienti zmenšení velikosti jater a 50 % (9/18) mělo normální velikost jater. Podíl pacientů s hypertrofií levé komory poklesl z 53 % (10/19) na 17 % (3/18), a průměrná hmota levé komory se znormalizovala v poměru k tělesnému povrchu poklesem o 0,9 Z-skóre (n=17). Několik pacientů vykázalo výškový nárůst (n=7) a nárůst váhy (n=3) ve věkovém Z-skóre. Mladší pacienti se závažným fenotypem (< 2,5 roku) a všichni 4 pacienti se středně závažným fenotypem vykázali normální tempo mentálního rozvoje, zatímco starší pacienti se závažným fenotypem vykázali omezený nebo žádný rozvoj poznávacích schopností. Pro zhodnocení farmakodynamického účinku na hladiny GAG v moči, objem jater a šestiminutový test chůze (6MWT) u různých dávkových režimů přípravku Aldurazyme byla provedena studie fáze 4. V této 26 týdnů trvající otevřené studii dostalo 33 pacientů s MPS I jeden ze čtyř dávkových režimů přípravku Aldurazyme: 100 U/kg intravenózně každý týden (doporučená dávka), 200 U/kg intravenózně každý týden, 200 U/kg intravenózně každé 2 týdny nebo 300 U/kg intravenózně každé 2 týdny. Neprokázala se žádná výhoda vyššího dávkování oproti doporučené dávce. Režim podání 200 U/kg intravenózně jednou za dva týdny může být přijatelnou alternativou pro pacienty, kteří mají obtíže přijímat infuzi každý týden. Neexistují však důkazy, že by dlouhodobá klinická účinnost těchto dvou dávkových režimů byla rovnocenná.