QALSODY 100MG Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému, ATC kód: N07XX22 SOD1-ALS je primárně autozomálně dominantní onemocnění, které postihuje přibližně 2 % populace s ALS.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mutace genu SOD1 vedou k hromadění toxické formy proteinu SOD1. Bylo identifikováno více než 200 unikátních mutací SOD1 spojených s ALS s mediánem trvání nemoci přibližně 2,3 roku. Mechanismus účinku 2 2 Lidský gen SOD1 kóduje hojně se vyskytující dimerní enzym, měď/zinek superoxid dismutázu (Cu/ZnSOD nebo SOD1), který katalyzuje přeměnu superoxidu (O - ) na kyslík (O ) a peroxid vodíku (H2O2). U pacientů s SOD1-ALS vedou mutace genu SOD1 k hromadění toxické formy proteinu SOD1, což má za následek axonální poškození a neurodegeneraci. Tofersen je antisense oligonukleotid (antisense oligonucleotide, ASO), který je komplementární k části 3′ nepřekládané oblasti (3′ untranslated region, 3′UTR) mRNA pro lidskou SOD1 a váže se na mRNA párováním bází dle Watsona-Cricka (hybridizace). Tato hybridizace tofersenu s kognátní mRNA má za následek degradaci mRNA, kódující SOD1, zprostředkovanou RNázou-H, což snižuje množství syntézy proteinu SOD1. Farmakodynamické účinky Celkové množství proteinu SOD1 v CSF Celkové množství SOD1 v CSF bylo měřeno v části C studie 101 (VALOR) a studii 102 jako nepřímý ukazatel cílového navázání léčiva. V části C studie 101 bylo ve 28. týdnu pozorováno snížení celkového množství proteinu SOD1 v CSF o 35 % (poměr geometrického průměru k výchozí hodnotě) ve skupině léčené tofersenem v porovnání s 2% poklesem oproti výchozí hodnotě u příslušných pacientů na placebu v populaci ITT (rozdíl v poměrech geometrických průměrů pro tofersen oproti placebu: 34 % (95% CI: 23 %, 43 %). Celková hodnota SOD1 v CSF klesala přibližně do 56. dne, poté se snížení v průběhu času ustálilo. Biomarker lehkých řetězců neurofilament (NfL) v plazmě Množství lehkých řetězců neurofilament (neurofilament light, NfL) v plazmě bylo měřeno v části C studie 101 (VALOR) a studii 102 jako marker axonálního poškození a neurodegenerace. V části C studie 101 byla ve 28. týdnu průměrná hladina NfL v plazmě snížena o 55 % (poměr geometrického průměru k výchozí hodnotě) u pacientů léčených tofersenem (populace ITT) ve srovnání s 12% zvýšením u pacientů na placebu (rozdíl v poměrech geometrických průměrů pro tofersen oproti placebu: 60 % (95% CI: 51 %, 67 %)). Hladiny NfL v plazmě klesaly přibližně do 113. dne, poté se snížení v průběhu času ustálilo. Snížení množství NfL v CSF bylo ve srovnání se snížením zaznamenaným v plazmě konzistentní. Obrázek 1: Studie 101, část C: upravený poměr geometrického průměru množství NfL v plazmě k výchozím hodnotám podle týdne studie pro populaci ITT 1,50 1,25 1,00 0,75 0,50 0,25 Poměr LS geometrického průměru množství NfL v plazmě k výchozím hodnotám Týdny od části C studie 233AS101 placebo + opožděné zahájení podávání tofersenu 100 mg (n=36) časné zahájení podávání tofersenu 100 mg (n=72) placebo + opožděné zahájení podávání tofersenu 100 mg n= časné zahájení podávání tofersenu 100 mg n= Zkratky: NfL = lehké řetězce neurofilament (neurofilament light); ANCOVA = analýza kovariance (analysis of covariance); MI = vícenásobná imputace (multiple imputation); LS = metoda nejmenších čtverců (least square). Poznámka 1: Výchozí hodnota je definována jako hodnota z 1. dne před podáním léku v rámci klinické studie. Pokud hodnota z 1. dne chybí, použije se jako výchozí hodnota ta hodnota, která nechybí (včetně screeningové návštěvy) a která je nejblíže první dávce a předchází první dávce. Poznámka 2: Hodnoty pod mezí stanovitelnosti (below limit of quantitation, (BLQ) jsou při výpočtech nastaveny na polovinu dolní meze stanovitelnosti (lower limit of quantitation, LLOQ; 4,9 pg/ml). Pro chybějící údaje se používá vícenásobná imputace. Poznámka 3: Analýza ITT je založena na modelu ANCOVA s přirozenou logaritmickou transformací dat. Model zahrnuje kovariáty pro odpovídající výchozí hodnotu, tj. logaritmickou hodnotu, výchozí dobu trvání onemocnění od nástupu příznaků a používání riluzolu nebo edaravonu . Poznámka 4: V dolní části tabulky je uveden počet pacientů, u kterých při každé návštěvě nebyly zjištěny žádné chybějící údaje. Elektrofyziologie srdce V části C studie 101 byly hodnoty stanovené pomocí EKG pro skupinu používající tofersen v dávce 100 mg (n = 41) podobné jako u skupiny používající placebo (n = 34). Incidence abnormalit výsledků EKG byla vyšší ve skupině s tofersenem ve srovnání se skupinou s placebem, přičemž 8 pacientů (11,3 %) vykazovalo maximální zvýšení oproti výchozí hodnotě s použitím korekce podle Fridericia (QTcF) > 30 až 60 ms ve skupině s tofersenem ve srovnání se 2 pacienty (5,6 %) ve skupině s placebem. Klinický význam této nerovnováhy není znám. U žádného pacienta ve skupině s tofersenem nebo placebem nedošlo ke zvýšení QTcF oproti výchozí hodnotě o > 60 ms a u žádného pacienta se po zahájení studie nezaznamenala maximální hodnota QTcF > 480 ms. Imunogenita Protilátky proti léku (anti-drug antibodies, ADA) byly zjištěny velmi často. Nebyl pozorován žádný důkaz vlivu ADA na účinnost nebo bezpečnost. Údaje jsou však stále omezené. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost tofersenu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (studie 101, část C) trvající 28 týdnů u pacientů ve věku 23 let až 78 let se slabostí způsobenou ALS a mutací SOD1 potvrzenou centrální laboratoří. Sto osm (108) pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1, přičemž byli léčeni buď tofersenem v dávce 100 mg nebo placebem po dobu 24 týdnů (3 nasycovací dávky a 5 udržovacích dávek). Bylo vyhodnoceno 42 unikátních mutací SOD1, z nichž nejčastější byly p.Ile114Thr (n = 20), p.Ala5Val (n = 17), p.Gly94Cys (n = 6) a p.His47Arg (n = 5). Souběžné používání riluzolu a/nebo edaravonu bylo povoleno pacientům, kterým byla podávána stabilní dávka nejméně 30 dní, resp. 60 dní před zahájením studie. Výchozí charakteristiky onemocnění v celkové populaci podle původního léčebného záměru (intent to treat, ITT) byly obecně podobné u pacientů léčených tofersenem (n = 72) a pacientů léčených placebem (n = 36), s výchozím celkovým skóre podle revidované stupnice funkčního hodnocení amyotrofické laterální sklerózy (amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale-revised, ALSFRS-R) 36,9 (SD: 5,9) ve skupině léčené tofersenem a 37,3 (SD: 5,81) ve skupině léčené placebem. Skupina léčená tofersenem měla kratší medián doby od nástupu příznaků (11,4 měsíce; rozmezí: 1,7; 145,7) ve srovnání se skupinou léčenou placebem (14,6 měsíce; rozmezí: 2,4; 103,2) a vyšší medián výchozí plazmatické hladiny NfL (78,5 pg/ml; rozmezí 5 až 329) ve srovnání se skupinou léčenou placebem (64,6 pg/ml; rozmezí: 8 až 370). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna od výchozího stavu do 28. týdne v celkovém skóre ALSFRS-R. Výsledky numericky vyzněly ve prospěch tofersenu, ale nebyly statisticky významné (populace ITT: upravený rozdíl průměrů tofersen-placebo [95% CI]: 1,4 [-1,3; 4,1]). Numericky větší rozdíly mezi tofersenem a placebem byly pozorovány v průběhu 28 týdnů u pacientů s výchozími hodnotami NfL nad mediánem [průměrný rozdíl (95% CI) 3,9; (-1,0; 8,9)] ve srovnání s pacienty s výchozími hodnotami NfL pod mediánem [0,6; (-1,3; 4,2)]. Sekundární klinické výsledky rovněž nedosáhly statistické významnosti. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s tofersenem u všech podskupin pediatrické populace s ALS (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.