VELTASSA 16,8G Prášek pro perorální suspenzi

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii hyperkalemie a hyperfosfatemie. ATC kód: V03AE09 Mechanismus účinku Patiromer je nevstřebatelný polymer vyměňující kationty, který obsahuje komplex vápníku a sorbitolu jako protiion. Patiromer zvyšuje vylučování draslíku stolicí prostřednictvím navázání draslíku v lumen gastrointestinálního traktu. Navázáním draslíku se snižuje koncentrace volného draslíku v gastrointestinálním lumen, což vede ke snížení hladiny draslíku v séru. Farmakodynamické účinky U zdravých dospělých subjektů způsoboval patiromer zvýšení vylučování draslíku stolicí závislé na dávce a odpovídající snížení vylučování draslíku močí bez změny sérového draslíku. Podávání 25,2 g patiromeru jednou denně po dobu 6 dnů vedlo k průměrnému zvýšení vylučování draslíku stolicí na 1 283 mg/den a k průměrnému snížení vylučování draslíku močí na 1 438 mg/den. Denní vylučování vápníku močí se zvýšilo z výchozí hodnoty o 53 mg/den. V otevřené studii hodnotící čas do nástupu účinku bylo pozorováno statisticky významné snížení sérového draslíku u hyperkalemických pacientů za 7 hodin po první dávce. Po přerušení podávání patiromeru zůstala hladina draslíku stabilní po dobu 24 hodin po poslední dávce, poté během 4denního období pozorování opět narostla. Klinická účinnost a bezpečnost Celkově bylo v klinických hodnoceních fáze 2 a 3 léčeno 99,5 % pacientů inhibitory RAAS ve výchozím stavu, 87,0 % mělo chronické onemocnění ledvin (CKD) s eGFR < 60 ml/min/1,73 m², 65,6 % mělo diabetes mellitus a 47,5 % mělo srdeční selhání. Studie 1 (OPAL-HK) Bezpečnost a účinnost patiromeru byly demonstrovány ve dvoudílné, jednoduše zaslepené randomizované studii s odnětím přípravku, která hodnotila tento přípravek u hyperkalemických dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) na stabilních dávkách nejméně jednoho inhibitoru RAAS (tj. inhibitor angiotensin-konvertujícího enzymu [ACEI], blokátor receptorů angiotensinu II [ARB] nebo antagonista mineralokortikoidního receptoru [MRA]). V části A bylo patiromerem léčeno 243 pacientů po dobu 4 týdnů. Pacienti s výchozí hladinou draslíku v séru 5,1 mEq/l až < 5,5 mEq/l (mmol/l) dostávali počáteční dávku 8,4 g patiromeru za den (jako rozdělenou dávku) a pacienti s výchozí hladinou draslíku v séru 5,5 mEq/l až < 6,5 mEq/l dostávali počáteční dávku 16,8 g patiromeru za den (jako rozdělenou dávku). Dávka byla na základě hladiny sérového draslíku stanovené počínaje 3. dnem a dále pak při týdenních návštěvách až do konce 4týdenního léčebného období podle potřeby titrována za účelem dosažení sérového draslíku v cílovém rozmezí (3,8 mEq/l až < 5,1 mEq/l). Průměrné denní dávky patiromeru byly 13 g u pacientů se sérovým draslíkem 5,1 až < 5,5 mEq/l a 21 g u pacientů se sérovým draslíkem 5,5 až < 6,5 mEq/l. Průměrný věk pacientů byl 64 let (54 % ve věku 65 let a více, 17 % ve věku 75 let a více), 58 % pacientů byli muži a 98 % tvořili běloši. Přibližně 97 % pacientů mělo hypertenzi, 57 % mělo diabetes 2. typu a 42 % mělo srdeční selhání. Průměrné sérové hladiny draslíku a změna sérového draslíku od výchozí hodnoty v části A do 4. týdne v téže části jsou uvedeny v tabulce 1. V sekundárním cílovém parametru pro část A mělo 76 % (95% CI: 70 %, 81 %) pacientů ve 4. týdnu části A sérový draslík v cílovém rozmezí 3,8 mEq/l až < 5,1 mEq/l. Tabulka 1: Fáze léčby patiromerem (část A): primární cílový parametr Výchozí draslík Celková populace(n = 237) 5,1 až < 5,5 mEq/l(n = 90) 5,5 až < 6,5 mEq/l(n = 147) Sérový draslík (mEq/l) Výchozí hodnota, průměr (SD) 5,31 (0,57) 5,74 (0,40) 5,58 (0,51) Změna od výchozího stavu ve 4. týdnu, průměr ± SE (95% CI) −0,65 ± 0,05(−0,74; −0,55) −1,23 ± 0,04(−1,31; −1,16) −1,01 ± 0,03(−1,07; −0,95) p-hodnota < 0,001 107 pacientů s výchozí hodnotou sérového draslíku v části A 5,5 mEq/l až < 6,5 mEq/l, jejichž sérový draslík byl ve 4. týdnu části A v cílovém rozmezí (3,8 mEq/l až < 5,1 mEq/l) a kteří stále dostávali inhibitor RAAS, bylo v části B randomizováno tak, aby pokračovali v užívání patiromeru nebo dostávali placebo po dobu 8 týdnů, aby mohl být vyhodnocen účinek vysazení patiromeru na sérový draslík. U pacientů randomizovaných do skupiny s patiromerem byla průměrná denní dávka při zahájení části B a během části B 21 g. Primární cílový parametr části B byla změna sérového draslíku z výchozí hodnoty části B do nejčasnější návštěvy, při níž byl sérový draslík pacienta poprvé mimo rozmezí 3,8 až < 5,5 mEq/l nebo do 4. týdne části B, pokud sérový draslík pacienta zůstal v daném rozmezí. V části B došlo u pacientů užívajících placebo k významnému nárůstu sérového draslíku oproti pacientům, kteří dále užívali patiromer (p < 0,001). U více pacientů léčených placebem (91 % [95% CI: 83 %, 99 %]) se kdykoli během části B objevil sérový draslík ≥ 5,1 mEq/l v porovnání s pacienty léčenými patiromerem (43 % [95% CI: 30 %, 56 %]), p < 0,001. U více pacientů léčených placebem (60 % [95% CI: 47 %, 74 %]) se kdykoli během části B objevil sérový draslík ≥ 5,5 mEq/l v porovnání s pacienty léčenými patiromerem (15 % [95% CI: 6 %, 24 %]), p < 0,001. V části B byl rovněž hodnocen potenciál patiromeru umožnit současnou léčbu inhibitory RAAS. Padesát dva procent (52 %) subjektů dostávajících placebo přerušilo užívání léčby inhibitorem RAAS kvůli recidivující hyperkalemii v porovnání s 5 % subjektů léčených patiromerem. Studie 2 (AMETHYST-DN) Účinek léčby patiromerem po dobu až 52 týdnů byl hodnocen v otevřené studii u 304 hyperkalemických pacientů s CKD a diabetem mellitem 2. typu užívajících stabilní dávky inhibitoru RAAS. Průměrný věk pacientů byl 66 let (59,9 % ve věku 65 let a více, 19,7 % ve věku 75 let a více), 63 % pacientů byli muži a všichni účastníci byli běloši. Snížení sérového draslíku při léčbě patiromerem se udrželo po dobu 1 roku chronické léčby, jak ukazuje obrázek 1, a to s nízkou incidencí hypokalemie (2,3 %); většina subjektů (97,7 %) dosáhla cílových hladin sérového draslíku a udržela si je (v průběhu celého udržovacího období se sérový draslík nacházel v cílovém rozmezí přibližně 80 % času). U pacientů s výchozím sérovým draslíkem > 5,0 až 5,5 mEq/l, kteří dostávali počáteční dávku 8,4 g patiromeru za den, byla průměrná denní dávka 14 g; u pacientů s výchozím sérovým draslíkem > 5,5 až < 6,0 mEq/l, kteří dostávali počáteční dávku 16,8 g patiromeru za den, byla průměrná denní dávka během celé studie 20 g. Obrázek 1: Průměrný (95% CI) sérový draslík v průběhu času Výchozí sérový K + > 5,0 až 5,5 mEq/l Výchozí sérový K + > 5,5 až < 6,0 mEq/l Průměrný (95% Cl) sérový draslík (mEq/l) Studijní návštěva (týden) Následnákontrola (den) Počet subjektů: Vrstva s nižším K + : 218 199 192 175 168 161 161 163 158 156 151 148 149 145 131 126 Vrstva s vyšším K + : 83 73 70 65 62 62 62 61 53 53 53 52 49 49 48 47 Studie 3 (PEARL-HF) Randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie u pacientů se srdečním selháním, kteří byli klinicky indikováni k léčbě MRA, zkoumala možnost souběžného užívání patiromeru a spironolaktonu. Pacienti zahájili léčbu spironolaktonem v dávce 25 mg/den současně se svou randomizovanou léčbou (patiromer 12,6 g dvakrát denně nebo placebo) a dávky byly po 14. dni postupně vytitrovány na 50 mg/den, jestliže byla hladina sérového draslíku > 3,5 a ≤ 5,1 mEq/l. Mezi 105 pacienty, kteří byli randomizováni a dostali studijní léčbu (patiromer 56; placebo 49), byl průměrný věk 68,3 let, 60,6 % pacientů byli muži, 97,1 % pacientů byli běloši a průměr eGFR byl 81,3 ml/min. Průměrné výchozí hodnoty sérového draslíku byly 4,71 mEq/l pro patiromer a 4,68 mEq/l pro placebo. Primární cílový parametr účinnosti, tedy rozdíl mezi výchozí hodnotou sérového draslíku a hodnotou na konci 28denního léčebného období, byl ve skupině s patiromerem významně nižší (p < 0,001) (průměr LS [SEM]: −0,21 [0,07] mEq/l) než ve skupině s placebem (průměr LS [SEM]: +0,23 [0,07] mEq/l). Ve skupině s patiromerem bylo dále méně pacientů s hodnotami sérového draslíku > 5,5 mEq/l (7,3 % vs. 24,5 %; p = 0,027) a více pacientů léčených spironolaktonem v dávce 50 mg/den (90,9 % vs. 73,5 %, p = 0,022). Studie 4 (AMBER) Randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie trvající 12 týdnů zkoumala dále možnost souběžné léčby patiromeru a spironolaktonu u pacientů s rezistentní hypertenzí a chronickým onemocněním ledvin (CKD). Pacienti s normokalemií zahájili léčbu spironolaktonem v dávce 25 mg/den současně se svou randomizovanou léčbou (patiromer 8,4 g/den nebo placebo). Dávky patiromeru/placeba byly každý týden titrovány (až na 25,2 g/den), aby se udržela hladina sérového draslíku na ≥ 4,0 mEq/l a ≤ 5,1 mEq/l. Ve 3. týdnu nebo později byla dávka spironolaktonu u subjektů se systolickým krevním tlakem ≥ 120 mmHg a hladinou sérového draslíku ≤ 5,1 mEq/l zvýšena na 50 mg/den. Mezi 295 pacienty, kteří byli randomizováni a dostávali studijní léčbu (patiromer 147, placebo 148), byl průměrný věk 68,1 roku, 51,9 % pacientů byli muži, 98,3 % pacientů byli běloši a průměr eGFR byl 35,73 ml/min/1,73 m 2 . Průměrné výchozí hodnoty sérového draslíku byly při randomizaci 4,74 mEq/l u patiromeru a 4,69 mEq/l u placeba. Primární cílový parametr účinnosti, tedy podíl subjektů, které zůstaly ve 12. týdnu u léčby spironolaktonem, byl ve skupině s patiromerem významně vyšší (85,7 %) (p < 0,0001) než ve skupině s placebem (66,2 %). Výrazně více pacientů dostávalo spironolakton v dávce 50 mg/den (69,4 % vs. 51,4 %). Celkově zůstali pacienti ve skupině s patiromerem u léčby spironolaktonem o 7,1 dne déle (95% CI 2,2–12,0; p = 0,0045) v porovnání se skupinou s placebem a dostávali výrazně vyšší kumulativní dávky spironolaktonu (2942,3 (SE 80,1) mg vs. 2580,7 (SE 95,8) mg, p = 0,0021). Ve skupině s patiromerem bylo také výrazně méně pacientů s hodnotami sérového draslíku ≥ 5,5 mEq/l (35,4 % vs. 64,2 %, p < 0,001). Ve 12. týdnu se průměrný systolický krevní tlak u skupiny užívající spironolakton + placebo snížil o 11,0 mmHg (SD 15,34) a u skupiny užívající spironolakton + patiromer o 11,3 mmHg (SD 14,11). Tato snížení oproti výchozímu stavu byla statisticky významná v každé léčebné skupině (p < 0,0001), ale nebyla statisticky významná mezi skupinami. Vliv jídla V otevřené studii bylo 114 pacientů s hyperkalemií randomizováno k léčbě patiromerem jednou denně s jídlem, nebo bez něj. Hladiny draslíku v séru na konci léčby, změna oproti výchozímu stavu v hladině draslíku v séru a průměrná dávka patiromeru byly u obou skupin podobné. Pediatrická populace Otevřená studie s vícečetnými dávkami hodnotila účinnost, bezpečnost a snášenlivost patiromeru v perorální suspenzi u dětí a dospívajících ve věku od 6 do < 18 let s CKD neléčených dialýzou a s hyperkalemií. Pacienti s těžkým postižením gastrointestinálního traktu a pacienti po chirurgickém výkonu byli vyřazeni. Studie se skládala ze 2 fází léčby: nejprve počáteční 14denní fáze pro stanovení dávky, následovaná až 24týdenní fází dlouhodobé léčby, tedy celkově až 26 týdnů léčby. Studie se skládala ze dvou věkových skupin: od 12 do < 18 let a od 6 do < 12 let. Počáteční dávky patiromeru v příslušných věkových skupinách byly zvoleny na základě mediánu tělesné hmotnosti. Patiromer byl podáván jednou denně ve formě prášku pro perorální suspenzi. Celkem 23 subjektů (14 subjektů ve věku od 12 do < 18 let a 9 subjektů ve věku od 6 do < 12 let) dokončilo fázi pro stanovení dávky a 21 subjektů (12 subjektů ve věku od 12 do < 18 let a 9 subjektů ve věku od 6 do < 12 let) dokončilo fázi dlouhodobé léčby. Žádný subjekt neukončil účast ve studii z bezpečnostních důvodů. Primární cílový parametr účinnosti této studie byla změna hladiny draslíku v séru od výchozího stavu do 14. dne. U obou věkových skupin byl do 14. dne pozorován pokles hladin draslíku: průměrná změna hladiny draslíku oproti výchozí hodnotě byla -0,50 (SD 0,542) mEq/l ve věkové skupině od 12 do < 18 let a -0,14 (SD 0,553) mEq/l ve věkové skupině od 6 do < 12 let. Tyto změny zůstaly v průběhu léčby po dobu trvání studie zachovány (obrázek 2). Sekundární cílové parametry účinnosti byly podíl subjektů s hladinou draslíku v séru v cílovém rozmezí (3,8 až 5,0 mEq/l) 14. den (fáze pro stanovení dávky) a při návštěvě kdykoli až do konce měsíce (fáze dlouhodobé léčby). Ve věkové skupině od 12 do < 18 let mělo hodnoty draslíku v séru v cílovém rozmezí 14. den 50,0 % subjektů a ve 26. týdnu 81,8 % subjektů. Jako vhodná počáteční dávka pro tuto věkovou skupinu se jeví 4,2 g patiromeru denně. Ve věkové skupině od 6 do < 12 let mělo hodnoty draslíku v séru v cílovém rozmezí 14. den pouze 12,5 % pacientů a ve 26. týdnu 22,2 % pacientů. Obrázek 2. Průměrné (±95% CI) hladiny draslíku v séru (populace ze studie zaměřené na hodnocení bezpečnosti, n = 23) VH a D7 D14 T3 T5 T7 T10 T14 Návštěva T18 T22 T26 NS1 NS2 b 7 Serum Potassium (mEq/L) Draslík v séru (mEq/l) 6 5 BLᵃ D7 D14 W3 W5 W7 W10 W14 W18 W22 W26 FU1 FU2ᵇ Visit 4 Cohort 1 (Ages 12 to <18): Starting Dose 4.2 g/day Cohort 2 (Ages 6 to <12): Starting Dose 2 g/day Kohorta 1 (věk 12 až < 18): počáteční dávka 4,2 g/den Kohorta 2 (věk 6 až < 12): počáteční dávka 2 g/den Poznámky: a Za výchozí hodnotu je považována poslední dostupná hodnota z centrální laboratoře odebraná před podáním první dávky patiromeru. b Následná návštěva 2 byla volitelná návštěva v centru a mohla být provedena telefonicky. Údaje o hladině draslíku v séru ze dne zahájení dialýzy a později byly vyřazeny. VH = výchozí hodnota, CI = interval spolehlivosti, D = den, NS=následné sledování, T = týden. Ve věkové skupině od 12 do < 18 let byl 14. den a na konci léčby medián předepsané dávky patiromeru 4,2 g denně, respektive 8,4 g denně, a průměrná změna hladiny draslíku v séru oproti výchozí hodnotě byla -0,50 mEq/l, respektive -1,08 mEq/l. Ve věkové skupině od 6 do < 12 let byl 14. den a na konci léčby medián předepsané dávky patiromeru 6,0 g denně, respektive 8,0 g denně, a průměrná změna hladiny draslíku v séru oproti výchozí hodnotě byla -0,14 mEq/l, respektive -0,50 mEq/l. U subjektů ve věku 12 až 17 let se zdálo, že výsledky odpovědi na dávku kvalitativně prokazují, že vyšší dávka patiromeru byla spojena s větším snížením hladiny draslíku v séru po dobu léčby. Výsledky z fáze pro stanovení dávky ve věkové skupině od 6 do < 12 let však nebyly průkazné. K stanovení přínosů a rizik je proto zapotřebí další hodnocení patiromeru u subjektů ve věku od 6 do < 12 let. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Veltassa u dětí ve věku do 6 let v léčbě hyperkalemie (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).