FUZEON 90MG/ML Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antivirotika, ACT kód: J05AX07 Mechanizmus účinku: Enfuvirtid patří do skupiny léků zvaných inhibitory fúze. Inhibuje strukturální přestavbu glykoproteinu gp-41 viru HIV a jeho účinek je založen na specifické vazbě na virový protein, čímž extracelulárně blokuje fúzi mezi membránou viru a membránou cílových buněk a zabrání vstupu virové RNA do těchto buněk. Antivirová aktivita in vitro: U citlivosti na enfuvirtid testované u 612 rekombinantních kmenů HIV obsahujících env geny ze vzorků HIV RNA odebraných od pacientů na začátku III. fáze klinických studií byl geometrický průměr EC 50 = 0,259 μg/ml (geometrický průměr + 2SD = 1,96 μg/ml) při stanovení průniku viru s rekombinantním fenotypem do buňky. Enfuvirtid rovněž inhiboval buněčnou fúzi zprostředkovanou proteinovým obalem HIV-1. Klinické studie sledující účinek enfuvirtidu v kombinaci s ostatními antiretrovirotiky prokázaly jeho zřejmý aditivní až synergický efekt, přičemž antagonizmus mezi podávanými látkami nebyl prokázán. Vztah mezi citlivostí HIV-1 k enfuvirtidu in vitro a inhibicí replikace HIV-1 v lidském organizmu dosud nebyl stanoven. Rezistence na antiretrovirotika: Neúplná suprese virové replikace může mít za následek vznik lékové rezistence na jednu nebo více složek terapeutického režimu. Rezistence na enfuvirtid in vitro: Ve studiích in vitro byly vyselektovány izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na enfuvirtid, které se vyznačovaly substitucí aminokyselin na pozicích 36 – 38 vnější domény glykoproteinu gp-41. Tyto substituce korelovaly s různými stupni snížené citlivosti místně cílených HIV mutant na enfuvirtid. Rezistence na enfuvirtid in vivo: HIV rekombinanty obsahující env geny ze vzorků HIV RNA od 187 pacientů odebraných do 24. týdne III. fáze klinického hodnocení ukázaly více než čtyřikrát nižší citlivost na enfuvirtid ve srovnání se vzorky odebranými před zahájením léčby. U 185 (98,9 %) z nich byla zjištěna substituce aminokyselin v env genech v oblasti 36 – 45 glykoproteinu gp-41. Pozorované substituce se vyskytovaly s klesající četností na těchto pozicích: 38, 43, 36, 40, 42 a 45. Specifické jednotlivé substituce v těchto oblastech glykoproteinu gp-41 měly za následek snížení citlivosti rekombinantních kmenů vůči enfuvirtidu v porovnání s výchozími hodnotami před zahájením léčby. Geometrický průměr změn citlivosti se pohyboval od 15,2 násobně nižší citlivosti u substituce V38M až do 41,6 násobně nižší citlivosti u substituce V38A. Dosud nebylo k dispozici dostatečné množství klinických izolátů s mnohočetnými substitucemi, které by umožnily konzistentně stanovit význam těchto substitucí a jejich vliv na citlivost viru k enfuvirtidu. Vzájemný vztah těchto substitucí a účinnosti enfuvirtidu in vivo nebyl doposud definován. Pokles citlivosti viru koreloval se stupněm rezistence k ostatním antiretrovirotikům před zahájením léčby enfuvirtidem (viz Tabulka 6). Zkřížená rezistence: Díky zcela novému místu účinku je enfuvirtid in vitro stejně účinný jak u divokých i klinických izolátů HIV, tak i kmenů s rezistencí proti jedné, dvěma nebo dokonce všem třem skupinám ostatních antiretrovirotik (nukleozidové inhibitory reverzní transkriptázy, nenukleozidové inhibitory reverzní transkriptázy a inhibitory proteázy). Naopak, neočekává se, že mutanty se substitucí aminokyselin na pozicích 36 – 45 glykoproteinu gp-41, které jsou rezistentní na enfuvirtid, budou vykazovat zkříženou rezistenci k ostatním skupinám antiretrovirotik. Klinické farmakodynamické údaje Studie u pacientů již léčených antiretrovirotiky: Klinický účinek Fuzeonu (v kombinaci s ostatními antiretrovirovými přípravky) na plazmatické hladiny HIV RNA a počet CD4 lymfocytů byl studován ve dvou randomizovaných, multicentrických, kontrolovaných studiích, které trvaly 48 týdnů (TORO 1 a TORO 2). Populace "Intent-to-Treat" zahrnovala 995 pacientů. U této demografické skupiny byl medián výchozí hodnoty HIV-1 RNA 5,2 log10 kopií/ml a medián výchozí hodnoty počtu CD4+ buněk 88 buněk/mm 3 u skupiny léčené Fuzeonem v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky resp. 5,1 log10 kopií/ml a 97 buněk/mm 3 ve skupině léčené ostatními antiretrovirotiky mimo Fuzeonu. U pacientů před léčbou bylo průměrně aplikováno 12 antiretrovirových přípravků v průběhu průměrně 7 let. Všichni pacienti byli léčeni obvykle 3 – 5 antiretrovirovými přípravky, které byly zvoleny na základě předchozí léčby a podle stanovení genotypové a fenotypové rezistence vůči viru. Mezi pacienty s počtem virových kopií < 400 kopií/ml v průběhu 48. týdne bylo 30,4 % pacientů léčených Fuzeonem v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky, v porovnání s 12 % pacientů léčených pouze ostatními antiretrovirotiky (ARV) bez Fuzeonu. Průměrný nárůst počtu CD4 buněk byl větší u pacientů léčených Fuzeonem v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky ve srovnání s pacienty léčenými pouze ostatními antiretrovirotiky (viz Tabulka 5). Tabulka 5: Výsledné hodnoty randomizované léčby získané ve 48. týdnu (souhrn ze studií TORO 1 a TORO 2, ITT) Výsledky Fuzeon+ ostatní ARV 90 mg 2x denně(N=661) Ostatní ARV (N=334) Rozdíly mezi skupinami 95 %konfidenčníinterval Hodnota p HIV-1 RNA -1,48 -0,63 LSM -1,073, - <.0001 Logaritmus změny v porovnání -0,85 0,628 s výchozí hodnotou (log10 kopií/ml) * Počet CD4+ buněkZměna v porovnání s výchozí hodnotou (buněk/mm 3 ) # +91 +45 LSM 46,4 25,1, 67,8 <.0001 HIV RNA > 1 247 (37,4 %) 57 poměr šancí 2,16, 4,20 <.0001 log pod výchozí hodnotou ** (17,1 %) 3,02 HIV RNA < 400 kopií/ml ** 201 (30,4 %) 40 poměr šancí 2,36, 5,06 <.0001 (12,0 %) 3,45 HIV RNA < 50 kopií/ml ** 121 (183 %) 26 (7,8 %) poměr šancí2,77 1,76, 4,37 <.0001 Přerušení z důvodu výskytu nežádoucích účinků/přidružených onemocnění/laboratorních nálezů † 9 % 11 % Přerušení z důvodu reakce vmístě vpichu † 4 % N/A Přerušení z jiných důvodů †  § 13 % 25 % * Údaje o počtu kopií viru/ml periferní krve získané ve 48. týdnu studie na základě výsledků souhrnných dat ze studií TORO 1 a TORO 2 u ITT populace jedinců, u kterých neproběhla následná kontrola, přerušili terapii nebo u nich došlo k virologickému selhání - záměně při jejich posledním měření (LOCF). # Použita poslední hodnota. ** M-H test: Přerušení nebo virologická selhání považovaná za selhání. † Procentuální zastoupení určené u populace léčené Fuzeonem + dalšími látkami (N=663) a pouze dalšími látkami (N=334). Jmenovatel u počtu pacientů, kteří nepřešli z jedné skupiny do druhé: N=112.  Dle úsudku řešitele klinické studie. § Zahrnuje přerušení z důvodu vynechání následné kontroly, odmítnutí léčby a z dalších důvodů. Terapie Fuzeonem a ostatními antiretrovirotiky byla u vyššího průměrného počtu pacientů asociována s dosažením < 400 virových kopií/ml (nebo < 50 kopií/ml) ve všech podskupinách podle výchozích hodnot počtu CD4+, výchozích hodnot HIV-1 RNA, počtu antiretrovirotik (ARV) aplikovaných v předchozí době, nebo počtu aktivních ARV, které byly součástí režimu léčby ostatními antiretrovirotiky. Taktéž u jedinců s výchozími hodnotami CD4+ buněk > 100 buněk/mm 3 , s výchozími hodnotami HIV-1 RNA < 5,0 log 10 kopií/ml, s ≤ 10 předchozími ARV anebo jinými aktivními ARV v režimu léčby ostatními antiretrovirotiky, byly častěji dosahovány hodnoty HIV-1 RNA < 400 virových kopií/ml (nebo < 50 kopií/ml) při téže léčbě (viz Tabulka 6). Tabulka 6: Procentuální zastoupení pacientů, kteří dosáhli hodnot < 400 virových kopií/ml a < 50 kopií/ml ve 48. týdnu léčby podle podskupin (souhrnná data ze studií TORO 1 a TORO 2, ITT) Podskupiny HIV-1 RNA < 400 kopií/ml HIV-1 RNA < 50 kopií/ml Fuzeon + ostatní ARV90 mg 2 x denně(N=661) ostatní ARV (N=334) Fuzeon + ostatní ARV90 mg 2 x denně(N=661) ostatní ARV (N=334) BL HIV-1 RNA < 5.0 118/269 26/144 77/269 18/144 log 1 kopií/ml10 (43,9 %) (18,1 %) (28,6 %) (12,5 %) BL HIV-1 RNA ≥ 5.0 83/392 14/190 44/392 8/190 log 1 kopií/ml10 (21,2 %) (7,4 %) (11,2 %) (4,2 %) Celkový počet 100/215 29/120 64/215 19/120 předchozích ARV (46,5 %) (24,2 %) (29,8 %) (15,8 %) ≤ 10 1 Celkový počet 101/446 11/214 57/446 7/214 předchozích ARV (22,6 %) (5,1 %) (12,8 %) (3,3 %) > 10 1 Žádné podávané 9/112 0/53 4/112 0/53 aktivní ARV 1,2 (8,0 %) (0 %) (3,5 %) (0 %) Jedno aktivní 56/194 7/95 34/194 3/95 podávané ARV 1,2 (28,9 %) (7,4 %) (17,5 %) (3,2 %) Dvě nebo více než dvě 130/344 32/183 77/334 22/183 podávaná aktivníARV 1,2 (37,8 %) (17,5 %) (22,4 %) (12,0 %) 1Přerušení a virologická selhání = selhání 2Na základě GSS skóre