RYEQO 40MG/1MG/0,5MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Hormony hypofýzy a hypotalamu a jejich analoga, antagonisté gonadoliberinu, ATC kód: H01CC54 Mechanismus účinku Relugolix je nepeptidový antagonista gonadoliberinu, který se váže na receptory pro gonadoliberin v přední části hypofýzy a inhibuje je.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ U lidí inhibice receptoru pro gonadoliberin vede k poklesu uvolňování luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) z přední části hypofýzy úměrnému dávce. Následkem toho se snižují koncentrace LH a FSH v krevním oběhu. Snížení koncentrací FSH zabraňuje růstu a vývoji folikulů, čímž se snižuje produkce estrogenu. Prevence zvýšení LH zabraňuje ovulaci a vývoji žlutého tělíska, což znemožňuje produkci progesteronu. Proto přípravek Ryeqo zajišťuje přiměřenou antikoncepci, pokud se užívá minimálně 1 měsíc (viz bod 4.2 ). Estradiol je stejný jako endogenně produkovaný hormon a je potentním agonistou podtypů nukleárního estrogenového receptoru (ER). Exogenně podávaný estradiol zmírňuje příznaky spojené s hypoestrogenním stavem, jako jsou například vazomotorické příznaky a úbytek kostní denzity. Norethisteron-acetát je syntetický progestogen. Protože estrogeny podporují růst endometria, neoponované estrogeny zvyšují riziko hyperplazie endometria a rakoviny. Přidání progestogenu snižuje estrogenem indukované riziko hyperplazie endometria u žen bez hysterektomie. Farmakodynamické účinky Účinky na hormony hypofýzy a ovarií Po podání relugolixu jsou pozorovány rychlé poklesy koncentrací cirkulujícího LH, FSH a estradiolu v závislosti na dávce. Téměř maximální poklesy koncentrací estradiolu jsou zaznamenány při dávce 40 mg do postmenopauzálního rozmezí. Napříč klinickými studiemi byly konzistentně udržovány průměrné koncentrace estradiolu minimálně o 10 pg/ml vyšší s přípravkem Ryeqo než u samotného relugolixu. V klinických studiích fáze 3 s přípravkem Ryeqo u pacientek s děložními myomy byly střední koncentrace před podáním estradiolu po 24 týdnech přibližně 33 pg/ml a u pacientek s endometriózou byly přibližně 38 pg/ml, což odpovídá koncentrací estradiolu související s časnou folikulární fází menstruačního cyklu. Hladiny progesteronu u obou populací byly pomocí přípravku Ryeqo udržovány na hodnotě < 3,0 ng/ml. Účinky na ovulační funkci Ve studii s jednou kohortou zdravých žen před menopauzou potlačilo podávání přípravku Ryeqo jednou denně po dobu 84 dnů významně folikulární růst po celou dobu 84denní léčby (průměrná dominantní velikost folikulu přibližně 6 mm) a podle hodnocení Hooglandova-Skoubyho skóre byla ovulace potlačena u 100 % žen. Po vysazení léčby se u všech posuzovaných žen (66 z 67) obnovila ovulace do 43 dnů (průměrná doba 23,5 dnů). Děložní myomy Účinnost a bezpečnost po dobu 24 týdnů Účinnost a bezpečnost přípravku Ryeqo podávaného jednou denně pacientkám s děložními myomy byly hodnoceny ve dvou opakovaných, 24týdenních, multinárodních, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u pacientek ve věku 18-50 let se silným menstruačním krvácením spojeným s děložními myomy (studie L1 a L2). U pacientek se vyžadovalo, aby měly děložní myomy potvrzeny ultrazvukem a objem ztráty krve při menstruaci (MBL) ≥ 80 ml, jak bylo hodnoceno metodou alkalického hematinu. Obě studie měly 3 léčebné skupiny: Ženy byly randomizovány tak, aby dostávaly relugolix 40 mg + estradiol 1 mg a norethisteron-acetát 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) po dobu 24 týdnů, nebo placebo po dobu 24 týdnů, nebo relugolix 40 mg po dobu 12 týdnů, po nichž následoval souběžně podávaný relugolix 40 mg s E2/NETA po dobu 12 týdnů. Střední věk žen byl 42 let a průměrný index tělesné hmotnosti byl 31,7 kg/m 2 . Přibližně 49,4 % žen byly černošky, 44,7 % bělošky a 5,9 % bylo jiných ras. Snížení silného menstruačního krvácení V obou studiích bylo ve prospěch žen léčených přípravkem Ryeqo ve srovnání s placebem pozorováno statisticky významně vyšší procento reagujících pacientek, definované jako objem MBL < 80 ml a alespoň 50% snížení objemu MBL oproti výchozí hodnotě (tabulka 5). Snížení objemu MBL bylo pozorováno již při prvním hodnocení (4. týden). Výsledky pro další sekundární cílové parametry související s krvácením jsou uvedeny v tabulce 5. Všechny klíčové sekundární cílové parametry prošly alfa kontrolou. Tabulka 5. Výsledky primárního a vybraného sekundárního hodnocení účinnosti ve studii L1 a ve studii L2 (děložní myomy) Studie L1 Studie L2 Ryeqo (n = 128) Placebo (n = 127) Ryeqo (n = 125) Placebo(n = 129) Počet (%) reagujících pacientek a,b 94 (73,4 %) 24 (18,9 %) 89 (71,2 %) 19 (14,7 %) Počet pacientek (v %) s MBL< 80 ml 97 (75,8 %) 34 (26,8 %) 97 (73,6 %) 25 (19,4 %) Počet pacientek (v %) s ≥ 50 % snížením objemu MBL 101 (78,9 %) 28 (22,1 %) 96 (76,8 %) 28 (21,7 %) Počet pacientek (v %) s amenoreou b,c 67 (52,3 %) 7 (5,5 %) 63 (50,4 %) 4 (3,1 %) Počet pacientek (v %) se zlepšením hladinhemoglobinu o > 2 g/dl d 15 (50,0 %) 5 (21,7 %) 19 (61,3 %) 2 (5,4 %) Počet pacientek (v %), které dosáhly NRS ≤ 1 b,e 25 (43,1 %) 7 (10,1 %) 32 (47,1 %) 14 (17,1 %) Procentuální změna objemuprimárního děložního myomu 12,4 (5,62) 0,3 (5,40) 17,4 (5,93) -7,4 (5,92) Procentuální změna děložního objemu 12,9 (3,08) 2,2 (3,01) 13,8 (3,39) -1,5 (3,37) a Reagující pacientka je definována jako žena, která za posledních 35 dnů léčby dosáhla jak objemu MBL < 80 ml, tak alespoň 50% snížení objemu MBL oproti výchozí hodnotě. b Hodnota p < 0,0001 je srovnání přípravku Ryeqo vs. placeba stratifikovaného podle výchozího objemu MBL (< 225 ml, ≥ 225 ml) a geografické oblasti (Severní Amerika, zbytek světa). c Amenorea je definována jako hlášená amenorea, špinění nebo zanedbatelné krvácení (MBL < 5 ml) s podporou dodržování eDiary při 2 po sobě jdoucích návštěvách. d U pacientek s výchozí hladinou hemoglobinu ≤ 10,5 g/dl e U pacientek se střední nebo silnou bolestí na počátku léčby Zkratky: MBL = ztráta krve při menstruaci; NRS = číselná stupnice hodnocení; UFS-QoL = symptom děložního myomu a kvalita života Endometrióza Účinnost a bezpečnost po dobu 24 týdnů Účinnost a bezpečnost přípravku Ryeqo jednou denně u pacientek s endometriózou byly hodnoceny ve dvou replikovaných, 24týdenních, nadnárodních, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u pacientek ve věku 18-50 let se středně silnou až silnou bolestí spojenou s endometriózou (studie S1 a S2). U pacientek byla potvrzena endometrióza přímou vizualizací během operace a/nebo histologicky a pacientky měly středně silnou až silnou bolest dle hodnocení na základě 11bodové numerické hodnotící škály (NRS). Obě studie měly tři léčebné skupiny: Ženy byly randomizovány tak, aby dostávaly relugolix 40 mg + estradiol 1 mg a norethisteron-acetát 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) po dobu 24 týdnů, nebo placebo po dobu 24 týdnů nebo relugolix 40 mg po dobu 12 týdnů následovaný relugolixem 40 mg podávaným současně s E2/NETA po dobu 12 týdnů. Pacientky byly vhodné pro zařazení, pokud měly střední až silnou bolest před obdobím screeningu až po období zařazení (tj. alespoň dva cykly). Vysoké procento (83,2 %) studované populace studií S1 a S2 uvedlo, že podstoupilo předchozí operace/procedury pro léčbu endometriózy. Nízké procento (8 %) studované populace neuvedlo předchozí chirurgickou nebo medicínskou léčbu před zařazením do studií Na začátku většina pacientek (92,6 %) užívala analgetika na pánevní bolest, včetně 29,1 % pacientek ve studii S1 a 48,4 % pacientek ve studii S2, které užívaly opioidy. Mezi nejčastěji uváděné další farmakoterapie endometriózy patřily dienogest (19,4 %), estrogen-progestinová perorální antikoncepce (15,2 %) a agonisté GnRH (7,6 %). Střední věk žen byl 34 let a průměrný index tělesné hmotnosti byl 26 kg/m 2 . Přibližně 91 % žen bylo bílé, 6 % bylo černé a 3 % byla jiné rasy. Snížení dysmenorey a nemenstruační pánevní bolesti Studie S1 a S2 měly dva primární cílové parametry, které se skládaly ze 2 analýz respondentů. V obou studiích bylo pozorováno statisticky významně vyšší procento respondentů, definované jako snížení dysmenorey oproti výchozí hodnotě nejméně o 2,8 bodu za posledních 35 dnů léčby, bez zvýšení užívání analgetik (ibuprofen nebo opioid), definované jako snížení oproti výchozí hodnotě skóre nemenstruační pánevní bolesti o nejméně 2,1 bodu za posledních 35 dnů léčby, bez zvýšení užívání analgetik (ibuprofen nebo opioid) (tabulka 6). Tabulka 6. Výsledky souběžných primárních parametrů hodnocení účinnosti ve studii S1 a studii S2 (endometrióza) Definice cílových Studie S1 Studie S2 parametrů Ryeqo(n= 212) Placebo(n = 212) Ryeqo(n = 206) Placebo(n = 204) Počet (%) repondentek pro dysmenoreu a,c 158 (74,5 %) 57 (26,9 %) 155 (75,2 %) 62 (30,4 %) Počet (%) respondentek nemenstruační pánevní bolest (NMPP) b,c 124 (58,5 %) 84 (39,6 %) 136 (66,0 %) 87 (42,6 %) a Respondenty byly pacientky, jejichž skóre NRS pro dysmenoreu pokleslo z výchozího stavu do 24. týdne/EOT o ≥ 2,8 bodu a pacientka neměla ve 24. týdnu/EOT zvýšené užívání ve studii specifikovaných analgetik na pánevní bolest ve srovnání s výchozí hodnotou. b Respondenty byly pacientky, jejichž skóre NRS pro NMPP pokleslo z výchozího stavu do 24. týdne/EOT o ≥ 2,1 bodu a pacientka neměla ve 24. týdnu/EOT zvýšené užívání ve studii specifikovaných analgetik na pánevní bolest ve srovnání s výchozí hodnotou. c p-hodnota < 0,0001 je srovnání přípravku Ryeqo vs. placebo upravené podle základního skóre bolesti, doby od počáteční chirurgické diagnózy endometriózy a geografické oblasti. Zkratky: n = počet pacientek; NMPP = nemenstruační pánevní bolest; NRS = skóre numerické hodnotící stupnice (0=žádná bolest, 10=nejsilnější bolest, tak silná, jak si dokážete představit). Výsledky pro klíčové sekundární cílové parametry účinnosti jsou uvedeny v tabulce 7. Všechny klíčové sekundární cílové parametry prošly alfa kontrolou. Tabulka 7. Výsledky sekundárních parametrů hodnocení účinnosti ve studii S1 a studii S2 (endometrióza) Definice cílových parametrů Studie S1 Studie S2 Ryeqo(n = 212) Placebo(n = 212) Ryeqo(n = 206) Placebo(n = 204) Změna ve skóre EHP-30 pro bolest, průměr na základě metody nejmenších čtverců (LSmean) (SE) a, b -33,8 (1,83) -18,7 (1,83) -32,2 (1,68) -19,9 (1,69) Průměrná změna dysmenorey, NRS skóre, průměr na základě metody nejmenšíchčtverců (LS mean) (SE) a, b -5,1 (0,19) -1,8 (0,19) -5,1 (0,19) -2,0 (0,19) Průměrná změna NMPP, NRS skóre, průměr na základě metody nejmenších čtverců (LSmean) (SE) a, b -2,9 (0,18) -2,0 (0,18) -2,7 (0,17) -2,0 (0,17) Změna průměrné dyspareunie dle NRS skóre, průměr na základěmetody nejmenších čtverců (LS mean) (SE) a, b -2,4 (0,21) -1,7 (0,22) -2,4 (0,19) -1,9 (0,19) Podíl pacientek, které neužívají protokolem specifikované opioidy pro bolest spojenou sendometriózou, n (%) c 182 (85,8%) 162 (76,4%) 169 (82,0%) 135 (66,2%) a Průměry na základě metody nejmenších čtverců (LS mean) byly založeny na modelu smíšených účinků s léčbou, výchozí hodnotou, návštěvou, geografickou oblastí (Severní Amerika, zbytek světa), dobou od počáteční chirurgické diagnózy endometriózy (< 5 let, ≥ 5 let) a léčbou podle interakce návštěvy zahrnuté jako fixní účinky; návštěva byla také zahrnuta do modelu jako náhodný účinek u každé pacientky a byla předpokládána nestrukturovaná kovarianční matice. b Změna z výchozího stavu do 24. týdne/EOT c ve 24. týdnu/EOT Zkratky: EOT = konec léčby; LS = nejmenší čtverec; n = počet pacientek; NETA = norethisteron-acetát; NMPP = nemenstruační pánevní bolest; NRS = Numerical Rating Scale, numerická škála, SE = směrodatná odchylka. Měření kostní denzity (BMD) po dobu 104 týdnů Účinek přípravku Ryeqo na BMD byl hodnocen pomocí DXA ve 12., 24., 36., 52. a 104. týdnu. Celkem 477 žen s děložními myomy, které dokončily 24týdenní pivotní studie (studie L1 a L2), bylo zařazeno do otevřené prodloužené studie s jedním ramenem v délce 28 týdnů (studie L3), kde všechny ženy dostaly přípravek Ryeqo. Celkem 228 žen, které dokončily prodlouženou studii, se zúčastnilo dodatečné 52týdenní studie (randomizovaná vyřazovací studie), v rámci které byly znovu randomizovány pro podávání placeba nebo přípravku Ryeqo. Celkem 802 žen s endometriózou, které dokončily 24týdenní pivotní studie (studie S1 a S2), bylo zařazeno do rozšířené studie (studie S3), kde všechny pacientky dostávaly přípravek Ryeqo. Měření BMD během 104 týdnů u pacientek s děložními myomy a endometriózou shrnuje tabulka 8. Tabulka 8. Měření kostní minerální denzity (BMD) po dobu 104 týdnů u pacientek s děložními myomy a endometriózou Ryeqo (n = 672) Placebo (n = 672) Bederní páteř (L1–L4) Studie L1 & L2, S1 & S2 12. týden n 553 545 % změny LS mean a -0,56 0,15 (95 % CI) (-0,77; -0,36) (-0,09; 0,36) 24. týden n 528 516 % změny LS mean a -0,59 0,13 (95 % CI) (-0,82; -0,37) (-0,09; 0,36) Studie 3 Ryeqo Placebo→Ryeqo 36. týden n 387 379 % změny LS mean a -0,66 -0,00 (95 % CI) (-0,93; -0,40) (-0,27; 0,26) 52. týden n 365 351 % změny LS mean a -0,69 -0,30 (95 % CI) (-1,00; -0,38) (-0,61; 0,01) Randomizovaná vyřazovací studie Ryeqo Placebo Týden 104 n 221 229 % změny LS mean b -0,40 -0,18 (95 % CI) (-0,82; 0,02) (-0,60; 0,23) Zkratky: LS mean = metoda nejmenších čtverců; CI=interval spolehlivosti, n=počet pacientek a % změna od výchozí hodnoty b % Většina pacientek randomizovaných do skupiny s placebem v randomizované studii s vysazením byla léčena přípravkem Ryeqo během přibližně 2 cyklů po obnovení HMB. Ve skupině s přípravkem Ryeqo byly procentní změny hodnoty LS mean od výchozí hodnoty BMD do 52. týdne a 104. týdne v oblasti bederní páteře 0,69; respektive 0,40 %. Po 12 měsících od vysazení přípravku Ryeqo byly u těch pacientek s endometriózou, které splnily kritéria ztráty BMD, pozorovány známky zotavení nebo trend k zotavení u 100 % žen v oblasti bederní páteře. Měření BMD po dobu 12 týdnů u žen s děložními myomy nebo endometriózou léčených monoterapií relugolixem U žen léčených monoterapií relugolixem po dobu 12 týdnů se ve studiích L1 a L2, S1 a S2 snížila hodnota BMD v bederní páteři oproti výchozím hodnotám o -1,86 %. Rozdíl v procentuální změně BMD mezi ženami léčenými přípravkem Ryeqo a monoterapií relugolixem ve 12. týdnu byl statisticky významný, což ukazuje účinnost použití relugolixu v kombinaci s E2/NETA (Ryeqo) ke zmírnění úbytku kostní hmoty. K poskytnutí kontextu pro přípravek Ryeqo na procentuální změnu BMD v průběhu 52týdenní léčby byla provedena observační studie neléčených žen s děložními myomy a endometriózou s cílem charakterizovat longitudinální BMD u premenopauzálních žen ve věku 18-50 let (studie přirozené anamnézy). Během 52týdenního sledování byla minimální změna BMD u přípravku Ryeqo ve srovnání, s věkově přizpůsobenou skupinou premenopauzálních žen s děložními myomy a endometriózou. Účinky na endometrium V klinických studiích nebyly pozorovány u žen léčených přípravkem Ryeqo až 52 týdnů žádné případy hyperplazie endometria nebo karcinomu endometria hodnocené biopsií. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ryeqo u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu leiomyomů dělohy nebo endometriózy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).