Reviews reflect personal experiences and are not medical advice. Always consult your doctor.
Výrobce
Teva B.V.
ATC kód
L03AA14
Zdroj
EMA · EMEA/H/C/002556
Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulancia, faktory stimulující kolonie, ATC kód: L03AA14 Mechanismus účinku
Lipegfilgrastim je kovalentní konjugát filgrastimu s jednou molekulou methoxypolyethylenglykolu
(PEG) navázanou přes karbohydrátový linker, složený z glycinu, kyseliny N-acetylneuraminové a
N-acetylgalaktosaminu. Průměrná molekulová hmotnost je přibližně 39 kDa, z toho bílkovinná frakce představuje přibližně 48 %. Humánní G-CSF je glykoprotein, který reguluje produkci a uvolňování funkčních neutrofilů z kostní dřeně. Filgrastim je neglykosylovaný rekombinantní methionyl humánní G-CSF. Lipegfilgrastim je forma filgrastimu s prodlouženou působností, které je dosaženo snížením renální clearance. Lipegfilgrastim se váže na lidský receptor pro G-CSF stejně jako filgrastim a pegfilgrastim.
Farmakodynamické účinky
Lipegfilgrastim a filgrastim způsobují během 24 hodin významné zvýšení počtu neutrofilů v periferní krvi spolu s lehkým zvýšením monocytů a/nebo lymfocytů. Tyto výsledky naznačují, že frakce G-CSF lipegfilgrastimu vykazuje očekávanou aktivitu tohoto růstového faktoru: stimulaci proliferace hematopoetických progenitorových buněk, diferenciaci na zralé buňky a jejich uvolnění do periferní krve. Tento účinek se netýká pouze linie neutrofilů, ale také jiných progenitorů jedné či více linií a pluripotentních hematopoetických kmenových buněk. G-CSF rovněž zvyšuje antibakteriální aktivitu neutrofilů, včetně fagocytózy.
Klinická účinnost a bezpečnost
Dávkování lipegfilgrastimu jednou za cyklus bylo zkoumáno ve dvou pivotních, randomizovaných
dvojitě zaslepených klinických hodnoceních u pacientů s myelosupresivní chemoterapií.
První pivotní klinické hodnocení (fáze III) XM22-03 bylo aktivní látkou kontrolované klinické hodnocení u 202 pacientek s karcinomem prsu II. až IV. stupně, které absolvovaly až 4 cykly chemoterapie sestávající z doxorubicinu a docetaxelu. Pacientky byly randomizovány v poměru 1:1 pro podávání 6 mg lipegfilgrastimu nebo 6 mg pegfilgrastimu. Toto klinické hodnocení prokázalo, že podávání 6 mg lipegfilgrastimu nemělo horší hodnocení s ohledem na primární cílový parametr trvání závažné neutropenie (TZN) v prvním cyklu chemoterapie, než podávání 6 mg pegfilgrastimu (viz tabulka 3).
Tabulka 3: TZN, závažná neutropenie (ZN) a febrilní neutropenie (FN) v 1. cyklu studie XM22-03 (ITT)
Pegfilgrastim 6 mg(n = 101)
Lipegfilgrastim 6 mg(n = 101)
TZN
Průměr ± SD (d)
0,9 ± 0,9
0,7 ± 1,0
Δ LS průměr
-0,186
95 % CI
-0,461 až 0,089
ZN
Incidence (%)
51,5
43,6
FN
Incidence (%)
3,0
1,0
ITT = Intent-to-treat populace (všichni randomizovaní pacienti)SD = směrodatná odchylka d = dnyCI = interval spolehlivostiΔ LS průměr (průměrný rozdíl lipegfilgrastim – pegfilgrastim metodou nejmenších čtverců) a interval spolehlivosti (CI) multivarianční Poissonovou regresní analýzou
Druhé pivotní klinické hodnocení (fáze III) XM22-04 bylo placebem kontrolované klinické hodnocení u 375 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic, kteří absolvovali až 4 cykly chemoterapie sestávající z cisplatiny a etoposidu. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 pro podávání buď 6 mg lipegfilgrastimu, nebo placeba. Výsledky klinického hodnocení jsou uvedeny v tabulce 4. Při dokončení hlavní studie byl výskyt úmrtí 7,2 % (placebo) a 12,5 % (lipegfilgrastim 6 mg), ačkoli po 360 denním sledování byl celkový výskyt úmrtí podobný mezi placebem a lipegfilgrastimem (44,8 % a 44,0 %; bezpečnostní populace).
Tabulka 4: TZN, ZN a FN v 1. cyklu studie XM22-04 (ITT)
Placebo (n = 125)
Lipegfilgrastim 6 mg(n = 250)
FN
Incidence (%)
5,6
2,4
95% CI
0,121 až 1,260
p-hodnota
0,1151
TZN
Průměr ± SD (d)
2,3 ± 2,5
0,6 ± 1,1
Δ LS průměr
-1,661
95 % CI
-2,089 až -1,232
p-hodnota
< 0,0001
ZN
Incidence (%)
59,2
32,1
Poměr šancí
0,325
95% CI
0,206 až 0,512
p-hodnota
<0,0001
Δ LS průměr (průměrný rozdíl lipegfilgrastim – placebo metodou nejmenších čtverců), interval spolehlivosti (CI) a p-hodnota multivarianční Poissonovou regresní analýzouPoměr šancí (lipegfilgrastim/placebo), CI a p-hodnota multivariační logistickou regresní analýzou
Byla provedena poregistrační studie bezpečnosti XM22-ONC-40041 s cílem získat data o progresi onemocnění a mortalitě u pacientů s pokročilým skvamózním nebo neskvamózním karcinomem plic léčených lipegfilgrastimem po přidání k chemoterapii na bázi platiny. Zvýšené riziko progrese onemocnění nebo úmrtí nebylo u lipegfilgrastimu pozorováno.
Imunogenicita
Byla provedena analýza protilátek proti léčivé látce u 579 pacientů a zdravých dobrovolníků, kterým
byl podáván lipegfilgrastim, 188 pacientů a zdravých dobrovolníků, kterým byl podáván pegfilgrastim
a 121 pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Specifické protilátky proti léčivé látce, které vznikly po začátku léčby, byly zjištěny u 0,86 % subjektů, kterým byl podáván lipegfilgrastim, u 1,06 % subjektů, kterým byl podáván pegfilgrastim a u 1,65 % subjektů, kterým bylo podáváno placebo.
Nebyly pozorovány žádné neutralizující protilátky proti lipegfilgrastimu. Pediatrická populace
U pediatrických populací byly provedeny dvě klinické studie (XM22-07 a XM22-08)
s lipegfilgrastimem v léčbě neutropenie navozené chemoterapií a prevenci febrilní neutropenie navozené chemoterapií. V obou studiích byl lipegfilgrastim dodáván ve skleněných injekčních lahvičkách obsahujících 10 mg lipegfilgrastimu v 1 ml roztoku pro subkutánní injekci.
Ve studii fáze I (XM22-07) byl 21 dětem ve věku 2 až 16 let s Ewingovými nádory nebo rhabdomyosarkomem podáván lipegfilgrastim v jedné subkutánní dávce 100 μg/kg (maximálně 6 mg, což je fixní dávka pro dospělé) 24 hodin po ukončení poslední chemoterapie v týdnu 1 režimu léčby. Režimy chemoterapie zahrnovaly: vinkristin, ifosfamid, doxorubicin a etoposid (VIDE); vinkristin, aktinomycin D a cyklofosfamid (VAC); nebo ifosfamid, vinkristin a aktinomycin D (IVA). Incidence FN se měnila podle věku (od 14,3 % do 71,4 %) s nejvyšší frekvencí ve skupině s nejvyšším věkem. Použití tří různých režimů léčby chemoterapií s měnícími se myelosupresivními účinky a věkovou distribucí komplikovalo srovnání účinnosti napříč věkovými skupinami.
Ve studii fáze II (XM22-08) byly 42 dětem ve věku 2 až <18 let s Ewingovými nádory nebo rhabdomyosarkomem podávány 4 po sobě jdoucí cykly chemoterapie v randomizovaném poměru 1:1 zahrnující buď lipegfilgrastim v dávce 100 μg/kg (až do maximální dávky 6 mg; 1 dávka na cyklus) nebo filgrastim v dávce 5 μg/kg (jednou denně po dobu nejméně 5 po sobě následujících dnů v cyklu [maximálně 14 dnů]). Režimy chemoterapie zahrnovaly: VIDE; VAC; IVA; vinkristin, doxorubicin
a cyklofosfamid podávaný střídavě s ifosfamidem a etoposidem (VDC/IE); nebo ifosfamid, vinkristin, aktinomycin D a doxorubicin (IVADo). Primárním cílovým parametrem bylo trvání těžké neutropenie (DSN) v cyklu 1. DSN (průměr [standardní odchylka]) v cyklu 1 byla 2,7 (2,25) dne ve skupině
s lipegfilgrastimem a 2,5 (2,09) dne ve skupině s filgrastimem (soubor pro analýzu dle protokolu [PP]). Celková incidence febrilní neutropenie byla 35 % ve skupině s lipegfilgrastimem a 42 % ve skupině s filgrastimem (soubor pro analýzu PP). Síla studie neodpovídala formálnímu testování hypotéz. Výsledky této studie je proto třeba interpretovat s opatrností.
⚠️ Upozornění
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se do dokumentace pacienta přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Obecné informace
Bezpečnost a účinnost přípravku Lonquex nebyla hodnocena u pacientů léčených vysokými dávkami chemoterapie. Lonquex nesmí být používán ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad rámec zavedených režimů dávek.
Alergické reakce a imunogenicita
U pacientů, kteří jsou přecitlivělí na G-CSF nebo jeho deriváty, existuje rovněž riziko reakcí přecitlivělosti na lipegfilgrastim vzhledem k možné zkřížené reaktivitě. Vzhledem k riziku zkřížené reaktivity nesmí být u těchto pacientů zahájena žádná terapie lipegfilgrastimem.
Většina biologických léčivých přípravků vyvolá určitou úroveň odpovědi v podobě protilátek. Tato protilátková odpověď může v některých případech vést k nežádoucím účinkům nebo ztrátě účinnosti. Jestliže pacient nereaguje na léčbu, měl by být dále vyšetřen.
Jestliže dojde k závažné alergické reakci, je třeba podat vhodnou léčbu a pacienta několik dní pečlivě
sledovat. Hematopoetický systém
Léčbou samotným lipegfilgrastimem nelze zabránit vzniku trombocytopenie a anemie, které se objevují jako následek myelosupresivní chemoterapie. Lipegfilgrastim může rovněž způsobit reverzibilní trombocytopenii (viz bod
4.8
). Doporučuje se kontrolovat pravidelně počet krevních destiček a hematokrit. Zvláštní pozornost je třeba věnovat monoterapii nebo kombinované chemoterapii léčivými přípravky, o kterých je známo, že mohou způsobovat těžkou trombocytopenii.
Může docházet k leukocytóze (viz bod
4.8
). Dosud nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky, které by bylo možné přímo přičíst leukocytóze. Zvýšení počtu bílých krvinek (WBC) je v souladu s farmakodynamickými účinky lipegfilgrastimu. Počet bílých krvinek má být během léčby pravidelně kontrolován vzhledem ke klinickým účinkům lipegfilgrastimu a možnosti rozvoje leukocytózy.
Jestliže počet bílých krvinek po očekávaném nadiru převyšuje 50 x 10
9
/l, je třeba podávání
lipegfilgrastimu ihned ukončit.
Zvýšení hematopoetické aktivity kostní dřeně v odpovědi na léčbu růstovým faktorem bylo spojeno s přechodnými pozitivními nálezy při zobrazovacích vyšetřeních kostí. To je třeba zvážit při interpretaci výsledků těchto vyšetření.
Pacienti s myeloidní leukémií nebo myelodysplastickým syndromem
Faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) může podporovat růst myeloidních buněk a některých nemyeloidních buněk in vitro.
Bezpečnost a účinnost podávání přípravku Lonquex pacientům s chronickou myeloidní leukémií, myelodysplastickým syndromem nebo sekundární akutní myeloidní leukémií nebyla dosud stanovena,
a proto přípravek nesmí být těmto pacientům podáván. Zvláštní pozornost je třeba věnovat rozlišení
diagnózy blastické transformace chronické myeloidní leukémie od akutní myeloidní leukémie. Myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukémie u pacientů s karcinomem prsu a plic
V observační postmarketingové studii bylo použití pegfilgrastimu, alternativního G-CSF, v kombinaci s chemoterapií a/nebo radioterapií u pacientů s karcinomem prsu a plic spojeno s myelodysplastickým syndromem (MDS) a akutní myeloidní leukémií (AML). Podobná souvislost mezi lipegfilgrastimem a MDS/AML není známa. Nicméně pacienti s karcinomem prsu a pacienti s karcinomem plic mají být sledováni, zda se u nich neobjeví známky a příznaky MDS/AML.
Nežádoucí účinky na slezinu
Po podávání lipegfilgrastimu byl hlášen obecně asymptomatický výskyt splenomegalie (viz bod
4.8
) a po podání G-CSF nebo derivátů byly hlášeny málo časté případy ruptury sleziny, z nichž některé skončily fatálně (viz bod
4.8
). Proto je třeba pečlivě sledovat velikost sleziny (např. klinickým vyšetřením ultrazvukem). U pacientů, kteří si stěžují na bolesti v levém nadbřišku nebo v levém rameni, je třeba pomýšlet na diagnózu ruptury sleziny.
Nežádoucí účinky na plíce
Po podání lipegfilgrastimu byly hlášeny nežádoucí plicní účinky, zejména intersticiální pneumonie (viz bod
4.8
). U pacientů s nedávným výskytem plicních infiltrátů nebo pneumonie v anamnéze může být riziko vyšší.
Příznaky onemocnění dýchacího ústrojí, jako jsou kašel, horečka a dušnost, spolu s rentgenologickým nálezem plicních infiltrátů a zhoršením plicních funkcí provázeným zvýšeným počtem neutrofilů mohou být prvními známkami syndromu akutní dechové tísně (Acute Respiratory Distress Syndrome – ARDS) (viz bod
4.8
). Podávání přípravku Lonquex se musí v takovém případě na základě rozhodnutí lékaře ukončit a musí být zahájena vhodná léčba.
Cévní nežádoucí účinky
Po podání G-CSF nebo derivátů byl hlášen syndrom kapilárního úniku, který se vyznačuje hypotenzí, hypoalbuminémií, edémem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se vyskytnou příznaky syndromu kapilárního úniku, mají být pečlivě sledováni a mají dostávat standardní symptomatickou léčbu, která může zahrnovat i intenzivní péči (viz bod
4.8
).
Aortitida byla hlášena po podání hormonu G-CSF zdravým osobám i pacientům trpícím nádorovým onemocněním. Mezi pozorované příznaky patřila horečka, bolest břicha, malátnost, bolest zad
a zvýšené zánětlivé markery (např. C-reaktivní protein a počet leukocytů). Ve většině případů byla aortitida diagnostikována počítačovou tomografií a po vysazení hormonu G-CSF obvykle odezněla. Viz také bod
4.8
.
Pacienti se srpkovitou anemií
U pacientů se srpkovitou anemií byly v souvislosti s podáváním G-CSF nebo jeho derivátů pozorovány srpkovité krize (viz bod
4.8
). Lékaři proto mají postupovat velmi opatrně, jestliže podávají Lonquex pacientům se srpkovitou anemií a mají sledovat vhodné klinické parametry a laboratorní výsledky a věnovat pozornost možným souvislostem podávání lipegfilgrastimu se zvětšením sleziny a vazookluzivní krizí.
Hypokalemie
Může docházet k hypokalemii (viz bod
4.8
). U pacientů se zvýšeným rizikem hypokalemie v důsledku základního onemocnění nebo souběžně užívaných léků se doporučuje pečlivě sledovat hladinu draslíku v séru a v případě potřeby doplňovat příjem draslíku.
Glomerulonefritida
U pacientů léčených filgrastimem, lenograstimem nebo pegfilgrastimem byla hlášena glomerulonefritida. Obecně došlo u případů glomerulonefritidy k ústupu po snížení dávky nebo po vysazení filgrastimu, lenograstimu nebo pegfilgrastimu. Doporučuje se monitorování rozborů moči (viz bod
4.8
).
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje sorbitol. Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou.
Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné předplněné injekční stříkačce nebo injekční lahvičce to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
PillsCard reference image