LYFNUA 45MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antitusika, ATC kód: R05DB29 Mechanismus účinku Gefapixant je selektivním antagonistou receptoru P2X3. Gefapixant rovněž vykazuje antagonistickou aktivitu na receptoru podtypu P2X2/3. Receptory P2X3 jsou iontové kanály otevírané pomocí ATP, které se nacházejí na senzorických vláknech C bloudivého nervu (n. vagus) v dýchacích cestách. Vlákna C se aktivují v reakci na zánět nebo chemické dráždivé látky. ATP se uvolňuje ze slizničních buněk v dýchacích cestách při zánětu. Navázání extracelulárního ATP na receptory P2X3 je ve vláknech C vnímáno jako signál poškození. Aktivace vláken C, což pacient vnímá jako nucení ke kašli, spouští kašlací reflex. Blokáda signalizace ATP prostřednictvím receptorů P2X3 snižuje aktivaci senzorických nervů a kašel vyvolaný extracelulárním ATP. Klinická účinnost a bezpečnost Studie refrakterního nebo neobjasněného chronického kašle hodnotící objektivní frekvenci kašle Účinnost přípravku Lyfnua při léčbě refrakterního nebo neobjasněného chronického kašle byla hodnocena ve dvou 52týdenních, multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u dospělých buď s refrakterním, nebo neobjasněným chronickým kašlem. Refrakterní chronický kašel (RCC) byl definován jako kašel související s komorbiditou (např. astmatem, gastroesofageální refluxní chorobou nebo syndromem kašle vyvolaného v horních dýchacích cestách), jenž přetrvával navzdory odpovídající léčbě komorbidity. Neobjasněný chronický kašel (UCC) byl definován jako kašel, který navzdory důkladnému klinickému vyšetření nebyl spojen s žádnou komorbiditou. Primárním cílem obou studií fáze 3 bylo vyhodnotit účinnost přípravku Lyfnua při snižování 24hodinové frekvence kašle v porovnání s placebem. Sekundárními cíli bylo omezení frekvence kašle v bdělém stavu a s kašlem související kvalita života. V obou studiích byli pacienti randomizováni do skupin léčených dvakrát denně přípravkem Lyfnua v dávce 45 mg, v dávce 15 mg nebo placebem. Období sledování primární účinnosti ve studii COUGH-1 (NCT03449134) trvalo 12 týdnů, a poté následovalo zaslepené prodloužené období trvající 40 týdnů. Období sledování primární účinnosti ve studii COUGH-2 (NCT03449147) trvalo 24 týdnů, poté následovalo zaslepené prodloužené období trvající 28 týdnů. Pacienti zařazení do studií COUGH-1 a COUGH-2 byli v dané době nekuřáky, neužívali inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), měli diagnózu refrakterního chronického kašle nebo neobjasněného chronického kašle a chronický kašel měli déle než 1 rok. Většina pacientů byly ženy (75 %), běloši (80 %) a původem z Evropy (53 %) s průměrným věkem 58 let (rozmezí 19 až 89), přičemž 7 % pacientů bylo starších než 75 let. Celkem 61,5 % pacientů mělo diagnózu refrakterního chronického kašle, 38,5 % neobjasněného chronického kašle, přičemž střední hodnota trvání chronického kašle byla 11 let. Frekvence kašle Ve studiích COUGH-1 a COUGH-2 vykázali pacienti léčení přípravkem Lyfnua 45 mg dvakrát denně významné snížení 24hodinové frekvence kašle v porovnání s placebem (tabulka 2). Toto snížení 24hodinové frekvence kašle bylo pozorováno ve 4. týdnu a přetrvalo po celé období sledování primární účinnosti (12 týdnů ve studii COUGH-1 a 24 týdnů ve studii COUGH-2; obrázek 1). U skupiny léčené gefapixantem v dávce 15 mg dvakrát denně se v ani jedné ze studií významné snížení 24hodinové frekvence kašle neprokázalo. Tabulka 2: Výsledky 24hodinové frekvence kašle u přípravku Lyfnua 45 mg dvakrát denně (COUGH-1 a COUGH-2) COUGH-1 COUGH-2 Lyfnua Placebo Lyfnua Placebo n 243 243 439 435 Primární cílový parametrhodnocení účinnosti 24hodinová frekvence kašle (zakašlání za hodinu) Výchozí(geometrický průměr hodnot) 18,24 22,83 18,55 19,48 12. týden (COUGH-1) nebo24. týden (COUGH-2)(geometrický průměr hodnot) 7,05 10,33 6,83 8,34 12. týden (COUGH-1) nebo24. týden (COUGH-2)(% snížení výchozí hodnoty) -61,35 -54,77 -63,17 -57,19 Snížení v porovnání s placebem (% snížení a 95 % CI) † -18,52 (-32,76: -1,28) -13,29 (-24,74: -0,10) p-hodnota 0,036 0,048 n = počet účastníků zahrnutých do analýzy. CI = interval spolehlivosti. † Chybějící výchozí hodnoty byly imputovány na základě pohlaví a regionu, s následnou vícenásobnou imputací chybějících údajů (m =50 imputovaných datových souborů) pro všechny návštěvy v rámci sledování s použitím léčby, pohlaví, regionu a dalších návštěvv rámci sledování jako kovariát. Po imputaci ve sledovaném časovém bodě byla provedena analýza modelu kovariance (ANCOVA), s úpravou s ohledem na kovariáty léčby, výchozí hodnoty, pohlaví a region. Obrázek 1: Analýza 24hodinové frekvence kašle v čase u přípravku Lyfnua 45 mg dvakrát denně (COUGH-1 a COUGH-2) Den 1 Týden 4 Týden 8 Týden 12 Poměr geometrických průměrů hotnot a 95% CI 1.0 COUGH - 1 COUGH - 2 0.8 0.6 0.4 Placebo Lyfnua Kvalita života související s kašlem Studie COUGH-2 byla specificky navržena k tomu, aby vyhodnotila vliv přípravku Lyfnua na kvalitu života související s kašlem v porovnání s placebem, měřeno pomocí Leicester Cough Questionnaire (LCQ) (možné rozmezí skóre od 3 do 21, kdy vyšší skóre ukazují na vyšší kvalitu života). Jako klinicky významné bylo definováno zvýšení celkového skóre stanoveného pomocí LCQ o ≥ 1,3 bodu z výchozích hodnot. Ve studii COUGH-2 byly šance na klinicky významné zlepšení kvality života související s kašlem významně vyšší ve skupině léčené přípravkem Lyfnua 45 mg než ve skupině léčené placebem, měřeno ve 24. týdnu (viz tabulka 3). Tabulka 3: Kvalita života související s kašlem pro přípravek Lyfnua 45 mg dvakrát denně (COUGH-2): Podíl pacientů se zvýšením celkového skóre stanoveného pomocí LCQ o ≥ 1,3 bodu z výchozích hodnot ve 24. týdnu Lyfnua Placebo n 439 435 Respondéři* (%) 75,7 68,1 Odhadovaný poměr šancí vs. placebo (95 % CI) † 1,46 (1,07,1,99) Odhadovaný rozdíl † vs. placebo (95 % CI) †† 7,63 (1,34, 13,76) Hodnota p † 0,016 n = počet subjektů, pro něž byly ve 24. týdnu dostupné údaje.*Procento respondérů ve 24. týdnu. Počet respondérů byl vypočten zprůměrováním vícenásobných imputací; v rameni Lyfnua bylo přibližně 332 respondérů, v rameni s placebem bylo přibližně 296 respondérů.CI = interval spolehlivosti. LCQ = dotazník Leicester Cough Questionnaire. † Chybějící výchozí hodnoty byly imputovány na základě pohlaví a regionu, s následnou vícenásobnou imputacíchybějících údajů (m = 50 imputovaných datových souborů) pro všechny návštěvy v rámci sledování s použitím léčby, pohlaví, regionu a dalších návštěv v rámci sledování jako kovariát. Po imputaci ve sledovaném časovém bodě byla provedena logistická regrese na dichotomizovaná skóre, s úpravou s ohledem na kovariáty léčby,výchozí celkové skóre LCQ (kontinuální), pohlaví a region.††Založeno na metodě bootstrap. Studie refrakterního nebo neobjasněného chronického kašle s nedávným nástupem hodnotící výsledky hlášené pacienty Účinnost přípravku Lyfnua u nedávno vzniklého onemocnění u dospělých s RCC nebo UCC byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (NCT04193202). Nedávný nástup je definován jako RCC nebo UCC po dobu > 8 týdnů, ale < 12 měsíců. Primárním cílem studie bylo prokázat, že přípravek Lyfnua byl účinný při zlepšování kvality života související s kašlem a zdravím, měřeno jako změna celkového skóre LCQ od výchozí hodnoty ve 12 týdnech. Pacienti byli randomizováni k podávání přípravku Lyfnua v dávce 45 mg dvakrát denně nebo placeba. Pacienti zařazení do studie byli současní nekuřáci, neužívající ACE inhibitory, s diagnózou RCC nebo UCC, měli skóre ≥ 40 mm na vizuální analogové škále závažnosti kašle (VAS) a měli chronický kašel po dobu < 12 měsíců. Většina pacientů byly ženy (65 %), běloši (72 %) a Evropané (59 %) s průměrným věkem 53 let (rozmezí 18 až 83 let). Celkem u 70,8 % pacientů byl diagnostikován RCC, u 29,2 % UCC, a průměrná doba trvání chronického kašle byla 7,2 měsíce. Kvalita života související s kašlem Pacienti léčení přípravkem Lyfnua v dávce 45 mg dvakrát denně měli významně větší zlepšení celkového skóre LCQ oproti výchozí hodnotě ve srovnání s placebem ve 12. týdnu (tabulka 4). Tabulka 4: Analýza celkového skóre LCQ pro přípravek Lyfnua v dávce 45 mg dvakrát denně Léčba n Průměrná výchozíhodnota (SD) 12. týden Průměrná hodnota (SD) Změna od výchozíhodnotyLS průměr (95% CI)* Placebo 199 11,30 (2,80) 14,73 (3,48) 3,59 (3,09; 4,09) Lyfnua 199 10,82 (3,08) 15,32 (3,91) 4,34 (3,84; 4,83) Rozdíl léčby Odhadovaný rozdíl a (95% CI) Hodnota p Lyfnua vs. placebo 0,75 (0,06 1,44) 0,034 n = Počet účastníků zahrnutých do analýzy. CI = Interval spolehlivosti. SD = směrodatná odchylka. LCQ = dotazník Leicester Cough Questionnaire. LS = metoda nejmenších čtverců*Vypočteno jako (stav ve 12. týdnu - výchozí stav) / výchozí stav a založeno na longitudinální analýze modelu kovariance sestávajícího z odpovědi jako změny celkového skóre LCQ od výchozí hodnoty při každé následné návstěvě (až do 12. týdne). Model zahrnuje údaje o léčbě, návštěvách lékaře, interakci léčby při návštěvě lékaře, pohlaví a výchozím celkovém skóreLCQ. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Lyfnua u všech podskupin pediatrické populace při léčbě neobjasněného nebo chronického refrakterního kašle (informace o použití u pediatrických pacientů viz bod 4.2 ).