DEGARELIX ACCORD 120MG Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, jiní antagonisté hormonů a příbuzné látky; ATC kód: L02BX02 Mechanismus účinku Degarelix je selektivní antagonista gonadoliberinu (GnRH), který se kompetitivně a reverzibilně váže na hypofyzární receptory GnRH, a tím rychle redukuje uvolňování gonadotropinů, luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH), čímž snižuje sekreci testosteronu (T) ve varlatech. Je známo, že karcinom prostaty je citlivý na androgeny a reaguje na léčbu, která zdroj androgenů odstraňuje. Na rozdíl od agonistů GnRH nenavozují antagonisté GnRH po zahájení léčby náhlý vzestup LH s následným prudkým vzestupem hladin testosteronu provázeným stimulací nádoru a potenciálním vzplanutím symptomů. Jedna dávka 240 mg degarelixu následovaná udržovací dávkou 80 mg měsíčně rychle vyvolá pokles hladin LH, FSH a poté i testosteronu. Podobně jako hladiny testosteronu klesají v séru i koncentrace dihydrotestosteronu (DHT). Degarelix efektivně dosahuje a udržuje snížené koncentrace testosteronu bezpečně pod hladinou medikamentozní kastrace 0,5 ng/ml. Podávání měsíční udržovací dávky 80 mg vedlo u 97% pacientů k setrvale sníženým hladinám testosteronu po dobu nejméně jednoho roku. Během léčby degarelixem nebyly po reinjekci pozorovány žádné náhlé vzestupy hladin testosteronu. Střední hladiny testosteronu po jednoroční léčbě byly 0,087 ng/ml (v interkvartilním rozsahu 0,06-0,15) n=167. Výsledky konfirmační studie fáze III: Účinnost a bezpečnost degarelixu byly hodnoceny v otevřené, multicentrické, randomizované, aktivním komparátorem kontrolované studii s paralelními skupinami. Studie zkoumala účinnost a bezpečnost degarelixu podávaného ve dvou různých režimech při zahajovací dávce 240 mg (40 mg/ml), po níž každý měsíc následovaly subkutánně aplikované dávky 160 mg (40 mg/ml) nebo 80 mg (20 mg/ml) oproti měsíčním, nitrosvalovým dávkám 7,5 mg leuprorelinu u pacientů s rakovinou prostaty vyžadující léčbu metodou androgenní deprivace. Celkem 620 pacientů bylo randomizovaně rozděleno do tří terapeutických skupin; z tohoto počtu 504 (81 %) mužů studii dokončilo. Ve skupině léčené degarelixem 240/80 mg přerušilo studii 41 (20 %) pacientů ve srovnání s 32 (16 %) pacienty ve skupině užívající leuprorelin. Z těchto 610 léčených pacientů 31 % mělo lokalizovanou rakovinu prostaty 29 % mělo místně pokročilou rakovinu prostaty 20 % mělo metastatickou rakovinu prostaty 7 % mělo neznámý stav metastatického postižení 13 % už dříve prodělalo kurativně cílenou operaci nebo ozařování a mělo stoupající PSA Základní demografické údaje byly u všech podobné. Střední věk byl 74 let (v rozmezí 47 až 98). Primárním cílem bylo doložit, že degarelix je během 12 měsíců léčby účinný se zřetelem na dosažení a udržení suprese tvorby testosteronu pod hladinou 0,5 ng/ml. Zvolena byla nejnižší účinná udržovací dávka 80 mg degarelixu. Dosahování sérových hladin testosteronu (T) ≤ 0,5 ng/ml Degarelix účinně a rychle potlačuje tvorbu testosteronu, viz Tab. 3. Tab. 3: Procento pacientů dosahujících T ≤ 0,5 ng/ml po zahájení léčby. Doba Degarelix 240/80 mg Leuprorelin 7,5 mg Den 1 52 % 0 % Den 3 96 % 0 % Den 7 99 % 1 % Den 14 100 % 18 % Den 28 100 % 100 % Prevence náhlého vzestupu testosteronu Náhlý vzestup byl definován jako stav, kdy hladina testosteronu přestoupila během prvních dvou týdnů výchozí hodnotu o ≥ 15 %. U žádného z pacientů léčených degarelixem k náhlému vzestupu testosteronu nedošlo; v den 3 byl zaznamenán průměrný pokles testosteronu o 94 %. U většiny pacientů užívajících leuprorelin k náhlému vzestupu hladiny testosteronu došlo; v den 3 byl zaznamenán průměrný vzestup hladiny testosteronu o 65 %. Tento rozdíl byl statisticky významný (p < 0,001). Změna v procentech Obr.1: Změna hladiny testosteronu v jednotlivých léčebných skupinách (v %) během prvních 28 dnů (střední hodnota s interkvartilními rozsahy). Změna hladiny testosteronu (v %) ode dne 0 do dne 28 Doba od první dávky (dny) Léčebná skupina          Degarelix 240@40/80@20 Leuprorelin 7,5 mg Primární end-point studie bylo potlačení hladiny testosteronu po jednoroční léčbě degarelixem nebo leuprorelinem. Klinický přínos pro degarelix ve srovnání s leuprorelinem plus antiandrogenem v počáteční fázi léčby nebyl zjištěn. Reverzibilita testosteronu Ve studii s pacienty, u nichž po lokální léčbě (zejména radikální prostatektomii a ozařování) došlo ke zvýšení antigenu PSA, byl po dobu sedmi měsíců podáván degarelix; poté následovalo dalších sedm měsíců monitorování. Střední čas obnovení hladin testosteronu (> 0,5 ng/ml, nad úroveň kastrace) po vysazení léčby byl 112 dnů (počítáno od začátku monitorovacího období, tj. od doby 28 dnů po poslední ínjekci). Střední čas pro dosažení hladiny > 1,5 ng/ml (nad dolní hranici normálního rozmezí) byl 168 dnů. Dlouhodobý účinek Za úspěšnou léčebnou odpověď bylo v klinickém hodnocení považováno dosažení medikamentózní kastrace ke dni 28 a její udržení až do dne 364, kdy ani jednou hladina testosteronu nepřestoupila hodnotu 0,5 ng/ml. Tab. 4: Kumulativní pravděpodobnost udržení testosteronu ≤ 0,5 ng/ml ode dne 28 do dne 364. Degarelix 240/80 mg n=207 Leuprorelin 7,5 mg n=201 Počet respondentů 202 194 Četnost odpovědí (intervaly spolehlivosti)* 97,2 %(93,5; 98,8 %) 96,4 %(92,5; 98,2 %) * Odhad ve skupině podle Kaplana a Meiera Dosažení redukované hodnoty prostatického specifického antigenu (PSA) Velikost nádoru se neměřila přímo v rámci programu klinického hodnocení, nicméně nádor nepřímo vykazoval příznivou odezvu na léčbu, jak naznačuje po 12 měsících 95% redukce střední hodnoty PSA u degarelixu. Výchozí hodnoty PSA (medián) ve studii činil: u skupiny léčené degarelixem 240/80 mg - 19,8 ng/ml (interkvartilní rozmezí : P25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml) u skupiny léčené leuprorelinem 7,5 mg – 17,4 ng/ml (interkvartilní rozmezí: P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml) Obr. 2: Změna PSA (v %) oproti výchozímu stavu v jednotlivých léčebných skupinách do dne 56 (medián s interkvartilním rozmezím) Tento rozdíl byl při předem specifikované analýze ke dni 14 a ke dni 28 statisticky významný (p < 0,001). Hladiny prostatického specifického antigenu (PSA) byly po dvou týdnech léčby degarelixem sníženy o 64 %, po jednom měsíci o 85 %, po třech měsících o 95 % a zůstaly potlačené (přibližně o 97 %) po celou dobu jednoho roku léčby. Pokud jde o snížení oproti výchozím hodnotám (v %) nebyly ode dne 56 do dne 364 zjištěny žádné významné rozdíly mezi degarelixem a komparátorem (srovnávací látkou). Účinek na objem prostaty, mortalitu související s onemocněním a prodloužení doby přežití bez onemocnění Ukázalo se, že neoadjuvantní androgen-deprivační terapie před radioterapií má vliv na zmenšení objemu prostaty, snížení mortality související s onemocněním a prodloužení doby přežití bez onemocnění u pacientů s vysoce rizikovým lokalizovaným nebo lokálně pokročilým karcinomem prostaty (RTOG 86-10, TROG 96-01, RTOG 92-02 a Manson M et al. Clinical Oncology 2013). V randomizované, aktivně kontrolované, otevřené studii s paralelním ramenem provedené u 244 mužů s UICC karcinomem prostaty TNM kategorie T2 (b nebo c)/T3/T4, N0, M0, Gleasonovým skóre > 7 nebo specifickým prostatickým antigenem > 10 ng/ml a celkovým objemem prostaty > 30 bylo po třech měsících léčby degarelixem (v dávkovacím režimu 240/80 mg) dosaženo 37% redukce objemu prostaty, měřené metodou TRUS (transrektální ultrazvukové snímkování), a to jak u pacientů vyžadujících hormonální léčbu před ozařováním, tak u pacientů vybraných za kandidáty farmakologické kastrace. Zmenšení objemu prostaty bylo podobné hodnotám dosaženým při podávání goserelinu spolu s prevencí androgenního flare-up fenoménu pomocí antiandrogenů (Mason M et al. Clinical Oncology 2013). Kombinace s radioterapií Účinek degarelixu v kombinaci s radioterapií je založen na nepřímém srovnání s údaji o účinnosti agonistů LHRH za použití náhradních cílových parametrů klinické účinnosti; suprese testosteronu a redukce PSA prokazující noninferioritu vůči agonistům LHRH a nepřímo stanoví účinnost. pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty poskytuje několik randomizovaných dlouhodobých klinických studií důkaz prospěšnosti androgen-deprivační léčby (ADT) v kombinaci s radioterapií (RT) ve srovnání s RT samotnou (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863). Údaje z klinické studie fáze III (EORTC 22961) u 970 pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty (hlavně T2c-T4 s některými pacienty s T1c až T2b s patologickým regionálním uzlinovým onemocněním) ukázala, že radioterapie následovaná dlouhodobou terapií (3 roky) je vhodnější než krátkodobá terapie (6 měsíců). Celková úhrnná mortalita po 5 letech ve skupině s krátkodobou hormonální léčbou byla 19 % a ve skupině s dlouhodobou hormonální léčbou byla 15,2 %, s relativním rizikem 1,42 (horní jednostranný 95,71% CI = 1,79; nebo oboustranný 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 pro noninferioritu a p = 0,0082 pro post-hoc test rozdílu mezi skupinami léčby). Pětiletá mortalita specificky související s rakovinou prostaty ve skupině s krátkodobou hormonální léčbou byla 4,78 % a ve skupině s dlouhodobou hormonální léčbou 3,2 %, s relativním rizikem 1,71 (95% CI = [1,14 až 2,57], p = 0,002). Doporučená délka androgen-deprivační léčby v lékařských doporučeních pro pacienty s T3-T4 léčených radioterapií je 2–3 roky. Důkazy pro indikaci vysoce rizikového lokalizovaného karcinomu prostaty jsou založeny na řadě publikovaných studií radioterapie kombinovaných s analogy GnRH. Byly analyzovány klinické údaje z pěti publikovaných studií (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 a D'Amico et al., JAMA 2004), které všechny prokazují přínos pro kombinaci analoga GnRH s radioterapií. publikovaných studiích nebyl jasný rozdíl příslušných populací studie pro indikace lokálně pokročilého karcinomu prostaty a vysoce rizikového lokalizovaného karcinomu prostaty.. Vliv na QT/QTc intervaly V rámci konfirmační studie porovnávající degarelix s leuprorelinem byly periodicky pořizovány elektrokardiogramy. U obou terapií se ukázalo, že u zhruba 20 % pacientů byly QT/QTc intervaly delší než 450 ms. Počítáno od výchozí hodnoty do konce klinického hodnocení, činila střední hodnota změny u degarelixu 12,0 ms, u leuprorelinu 16,7 ms. Protilátky proti degarelixu Po jednoroční léčbě degarelixem byl u 10 % pacientů pozorován rozvoj tvorby protilátek proti degarelixu a u 29 % pacientů léčených degarelixem po dobu až pěti a půl roku. Nic však nenaznačuje, že tvorbou protilátek je nějak dotčena účinnost či bezpečnost léčby degarelixem po pěti a půlleté léčbě. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím degarelix u všech podskupin pediatrické populace (viz bod 4.2 Pediatrická populace).