ALOXI 250MCG Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika a přípravky proti nevolnosti, antagonisté serotoninu (5HT 3 ).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ ATC kód: A04AA05. Palonosetron je selektivní vysokoafinitní antagonista 5HT 3 receptoru. Ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích celkem s 1132 pacienty užívajícími středně emetogenní chemoterapii, která zahrnovala cisplatinu ≤50 mg/m 2 , karboplatinu, cyklofosfamid ≤1500 mg/m 2 a doxorubicin >25 mg/m 2 , byl porovnáván palonosetron v dávkách 250 mikrogramů a 750 mikrogramů podávaných intravenózně 1. den s ondansetronem v dávce 32 mg (poločas 4 hodiny) nebo dolasetronem v dávce 100 mg (poločas 7,3 hodin), bez dexametazonu. V randomizované, dvojitě zaslepené studii celkem s 667 pacienty užívajícími vysoce emetogenní chemoterapii, která zahrnovala cisplatinu ≥60 mg/m 2 , cyklofosfamid >1500 mg/m 2 a dakarbazin, byl porovnáván palonosetron v dávkách 250 mikrogramů a 750 mikrogramů podávaných intravenózně 1. den s ondansetronem v dávce 32 mg. Před chemoterapií byl 67 % pacientů podáván profylakticky dexametazon. Hlavní studie nebyly navrženy tak, aby hodnotily účinnost palonosetronu při zpožděném nástupu nauzey a zvracení. Antiemetické působení bylo pozorováno během 0 až 24 hodin, 24 až 120 hodin a 0 až 120 hodin. Výsledky studií se střední emetogenní chemoterapií a studie s vysoce emetogenní chemoterapií jsou shrnuty v následujících tabulkách. Palonosetron nevykazoval non-inferioritu vůči srovnávaným léčivům v akutní fázi zvracení jak u středně, tak u vysoce emetogenního souboru. Přestože se neprokázala v kontrolovaných klinických studiích komparativní účinnost palonosetronu ve vícenásobných cyklech, 875 pacientů zařazených ve třech klinických hodnoceních fáze 3 pokračovalo v otevřené studii bezpečnosti a bylo léčeno palonosetronem v dávce 750 mikrogramů až 9 dalších cyklů chemoterapie. Celková bezpečnost byla během všech cyklů zachována. Tabulka 1: Procentuální podíl pacientů a citlivých na léčbu podle léčebné skupiny a fáze ve studii se středně emetogenní chemoterapií oproti ondansetronu. Aloxi250 mikrogramů(n= 189) Ondansentron 32 miligramů(n= 185) Delta % % % Úplná odpověď (žádná emeze a žádná záchranná medikace) 97,5 % CI b 0-24 hodin 81,0 68,6 12,4 [1,8 %, 22,8 %] 24-120 hodin 74,1 55,1 19,0 [7,5 %, 30,3 %] 0-120 hodin 69,3 50,3 19,0 [7,4 %, 30,7 %] Úplná kontrola (úplná odpověď a nejvýše slabá nauzea) hodnota p c 0-24 hodin 76,2 65,4 10,8 neuvedeno 24-120 hodin 66,7 50,3 16,4 0,001 0-120 hodin 63,0 44,9 18,1 0,001 Bez nauzey (Likertova stupnice) hodnota p c 0-24 hodin 60,3 56,8 3,5 neuvedeno 24-120 hodin 51,9 39,5 12,4 neuvedeno 0-120 hodin 45,0 36,2 8,8 neuvedeno a Kohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru b Studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 % prokazuje non-inferioritu mezi Aloxi a srovnávaným léčivem. c Test Chí-kvadrát. Hladina významnosti α = 0,05. Tabulka 2: Procentuální podíl pacientů a odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze ve studii se středně emetogenní chemoterapií oproti dolasetronu. Aloxi250 mikrogramů(n= 185) Dolasetron 100 miligramů(n= 191) Delta % % % Úplná odpověď (žádná emeze a žádná záchranná medikace) 97,5 % CI b 0-24 hodin 63,0 52,9 10,1 [-1,7 %, 21,9 %] 24-120 hodin 54,0 38,7 15,3 [3,4 %, 27,1 %] 0-120 hodin 46,0 34,0 12,0 [0,3 %, 23,7 %] Úplná kontrola (úplná odpověď a nejvýše slabá nauzea) hodnota p c 0-24 hodin 57,1 47,6 9,5 neuvedeno 24-120 hodin 48,1 36,1 12,0 0,018 0-120 hodin 41,8 30,9 10,9 0,027 Bez nauzey (Likertova stupnice) hodnota p c 0-24 hodin 48,7 41,4 7,3 neuvedeno 24-120 hodin 41,8 26,2 15,6 0,001 0-120 hodin 33,9 22,5 11,4 0,014 a Kohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru b Studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 % prokazuje non-inferioritu mezi Aloxi a srovnávaným léčivem. c Test Chí-kvadrát. Hladina významnosti α = 0,05. Tabulka 3: Procentuální podíl pacientů a odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze ve studii s vysoce emetogenní chemoterapií oproti ondansetronu. Aloxi250 mikrogramů(n= 223) Ondansetron 32 miligramů(n= 221) Delta % % % Úplná odpověď (žádná emeze a žádná záchranná medikace) 97,5 % CI b 0-24 hodin 59,2 57,0 2,2 [-8,8 %, 13,1 %] 24-120 hodin 45,3 38,9 6,4 [-4,6 %, 17,3 %] 0-120 hodin 40,8 33,0 7,8 [-2,9 %, 18,5 %] Úplná kontrola (úplná odpověď a nejvýše slabá nauzea) hodnota p c 0-24 hodin 56,5 51,6 4,9 neuvedeno 24-120 hodin 40,8 35,3 5,5 neuvedeno 0-120 hodin 37,7 29,0 8,7 neuvedeno Bez nauzey (Likertova stupnice) hodnota p c 0-24 hodin 53,8 49,3 4,5 neuvedeno 24-120 hodin 35,4 32,1 3,3 neuvedeno 0-120 hodin 33,6 32,1 1,5 neuvedeno a Kohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru b Studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 % prokazuje non-inferioritu mezi Aloxi a srovnávaným léčivem. c Test Chí-kvadrát. Hladina významnosti α = 0,05. Vliv palonosetronu na krevní tlak, tep a parametry EKG včetně QTc byl v CINV klinických studiích srovnatelný s ondansetronem a dolasetronem. V neklinických studiích vykazoval palonosetron schopnost blokovat iontové kanály účastnící se de- a re-polarizace komory, a prodlužovat trvání akčního potenciálu. Vliv palonosetronu na QTc interval byl hodnocen u dospělých mužů a žen ve dvojitě zaslepené randomizované paralelní studii kontrolované placebem a pozitivní kontrolou (moxifloxacin). Cílem bylo zhodnotit vliv i.v. podaného palonosetronu na EKG v jednotlivě podaných dávkách 0,25, 0,75 nebo 2,25 mg u 221 zdravých subjektů. Studie prokázala, že dávky do 2,25 mg nemají žádný vliv na QT/QTc ani na další intervaly EKG. Nebyly prokázány žádné klinicky významné změny tepu, atrioventrikulární (AV) vodivosti ani srdeční repolarizace. Pediatrická populace Prevence chemoterapií navozené nauzey a zvracení (CINV): Bezpečnost a účinnost intravenózního palonosetronu při jednotlivých dávkách 3 µg/kg a 10 µg/kg byla zkoumána v první klinické studii u 72 pacientů v následujících věkových skupinách, >28 dnů až 23 měsíců (12 pacientů), 2 až 11 let (31 pacientů) a 12 až 17 let (29 pacientů), podstupujících vysoce nebo středně emetogenní chemoterapii. U žádné ze zmíněných hladin dávek nebyla vznesena bezpečnostní znepokojení. Primární proměnnou účinnosti byl podíl pacientů s úplnou odpovědí (definovanou jako žádná emetická epizoda, bez použití záchranné medikace) během prvních 24 hodin po začátku podávání chemoterapie. Účinnost po podání palonosetronu v dávce 10 µg/kg ve srovnání s palonosetronem v dávce 3 µg/kg byla 54,1 %, respektive 37,1 %. Účinnost Aloxi v prevenci chemoterapií navozené nauzey a zvracení u pediatrických pacientů s nádorovým onemocněním byla prokázána v druhé non-inferioritní pivotní studii srovnávající jednotlivou intravenózní infuzi palonosetronu s i.v. režimem ondansetronu. Celkem 493 pediatrických pacientů ve věku 64 dnů až 16,9 let, kteří dostávali středně (69,2 %) nebo vysoce (30,8 %) emetogenní chemoterapii, bylo léčeno palonosetronem 10 μg/kg (maximálně 0,75 mg), palonosetronem 20 μg/kg (maximálně 1,5 mg) nebo ondansetronem (3 x 0,15 mg/kg, maximální celková dávka 32 mg) 30 minut před začátkem emetogenní chemoterapie během Cyklu 1. V rámci všech léčebných skupin většina pacientů (78,5 %) nepodstupovala chemoterapii poprvé. Podávaná emetogenní chemoterapie zahrnovala doxorubicin, cyklofosfamid (<1500 mg/m 2 ), ifosfamid, cisplatinu, daktinomycin, karboplatinu a daunorubicin. Adjuvantní kortikosteroidy, včetně dexametazonu, byly podávány spolu s chemoterapií u 55 % pacientů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla úplná odpověď (ÚO) v akutní fázi prvního cyklu chemoterapie, definovaná jako stav bez zvracení, bez dávení, a bez nutnosti podání záchranné léčby v prvních 24 hodinách od zahájení chemoterapie. Účinnost přípravku byla založena na prokázání non-inferiority intravenózního palonosetronu ve srovnání s intravenózním ondansetronem. Kritéria non-inferiority by byla splněna, pokud by spodní hranice 97,5% intervalu spolehlivosti pro rozdíl v hodnotách úplné odpovědi po podání intravenózního palonosetronu minus intravenózního ondansetronu byla vyšší než -15 %. Ve skupině palonosetronu 10 μg/kg, 20 μg/kg a ondansetronu byl podíl pacientů s ÚO 0-24h 54,2 %, 59,4 % a 58,6 %. Protože 97,5% interval spolehlivosti (hodnota upravená Mantel-Haenszelovým testem) pro rozdíl mezi hodnotami ÚO 0-24h palonosetronu 20 μg/kg a ondansetronu byl [-11,7 %, 12,4 %], dávka 20 μg/kg palonosetronu prokázala non-inferioritu k ondansetronu. I když tato studie prokázala, že pediatričtí pacienti potřebují vyšší dávku palonosetronu pro prevenci chemoterapií navozené nauzey a zvracení než dospělí, jeho bezpečnostní profil odpovídá prokázanému profilu u dospělých (viz bod 4.8 ). Farmakokinetické informace jsou uvedeny v bodě 5.2. Prevence pooperační nauzey a zvracení (PONV): Byly provedeny dvě pediatrické klinické studie. Bezpečnost a účinnost intravenózního palonosetronu při jednotlivých dávkách 1 µg/kg a 3 µg/kg byla srovnávána v první klinické studii u 150 pacientů v následujících věkových skupinách, >28 dnů až 23 měsíců (7 pacientů), 2 až 11 let (96 pacientů) a 12 až 16 let (47 pacientů), podstupujících elektivní operaci. V žádné z léčebných skupin nebyla vznesena žádná bezpečnostní znepokojení. Podíl pacientů bez emeze v období 0-72 hodin po operaci byl po podání palonosetronu v dávce 1 µg/kg nebo 3 µg/kg podobný (88 % vs. 84 %). Druhá pediatrická klinická studie byla multicentrická, dvojitě zaslepená, dvojitě zamaskovaná, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, non-inferioritní studie s paralelními skupinami s podáním jednotlivé dávky, srovnávající i.v. palonosetron (1 μg/kg, maximálně 0,075 mg) oproti i.v. ondansetronu. Do studie bylo zařazeno celkem 670 pediatrických chirurgických pacientů ve věku 30 dnů až 16,9 let. Primárního cílového parametru účinnosti, úplné odpovědi (ÚO: stav bez zvracení, bez dávení, a bez nutnosti podání záchranné antiemetické medikace) během prvních 24 hodin po operaci, bylo dosaženo u 78,2 % pacientů ve skupině s palonosetronem a u 82,7 % pacientů ve skupině s ondansetronem. Předem stanovená mez pro splnění non-inferiority byla -10 %, hodnota upravená Mantel-Haenszelovým statistickým non-inferioritním intervalem spolehlivosti pro rozdíl v primárním cíli, úplné odpovědi (ÚO), byla [-10,5, 1,7 %], a proto nebyla non-inferiorita prokázána. V žádné z léčebných skupin nebyly vzneseny žádné nové obavy týkající se bezpečnosti. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 .