AGOMELATINE GLENMARK 25MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, jiná antidepresiva, ATC kód: N06AX22 Mechanismus účinku Agomelatin je melatoninergní agonista (receptorů MT1 a MT2) a antagonista 5-HT2C receptorů. Studie zjišťující vazbu na receptory ukazují, že agomelatin nemá účinek na vychytávání monoaminů a nemá afinitu vůči α, β adrenergním, histaminergním, cholinergním, dopaminergním a benzodiazepinovým receptorům. Agomelatin resynchronizuje cirkadiánní rytmy u zvířecích modelů s narušením cirkadiánní rytmicity.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Agomelatin zvyšuje uvolňování noradrenalinu a dopaminu specificky ve frontální kůře a nemá žádný vliv na extracelulární hladiny serotoninu. Farmakodynamické účinky Agomelatin prokázal antidepresivům podobný účinek na zvířecích modelech deprese (test naučené bezmocnosti, test beznaděje, chronický mírný stres) i na modelech s desynchronizací cirkadiánního rytmu a na modelech souvisejících se stresem a úzkostí. U lidí má agomelatin pozitivní vliv na posun fází; vyvolává předsunutí fáze spánku, pokles tělesné teploty a uvolňování melatoninu. Klinická účinnost a bezpečnost u dospělých Účinnost a bezpečnost agomelatinu u depresivních epizod byla testována v klinickém programu zahrnujícím 7 900 pacientů léčených agomelatinem. Bylo provedeno deset placebem kontrolovaných studií ke zhodnocení krátkodobé účinnosti agomelatinu u depresivních poruch u dospělých, s fixní dávkou a/nebo zvýšením dávky. Na konci léčby (6 nebo 8 týdnů) byla v šesti z deseti krátkodobých, dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studií prokázána signifikantní účinnost agomelatinu v dávce 25-50 mg. Primární cílový parametr byl změna v HAMD-17 skóre oproti vstupním hodnotám. Ve dvou studiích agomelatin neprokázal rozdíl proti placebu, v těchto dvou studiích prokázal aktivní komparátor paroxetin a fluoxetin citlivost vůči testu. Agomelatin nebyl přímo porovnán s paroxetinem a fluoxetinem, protože tyto komparátory byly přidány, aby zajistily zkoušku senzitivity ve studii. V dalších dvou studiích nebylo možno dospět k žádnému závěru, jelikož aktivní komparátory, paroxetin a fluoxetin, neprokázaly rozdíl oproti placebu. Nicméně v těchto studiích nebylo povoleno zvýšit počáteční dávku agomelatinu, paroxetinu nebo fluoxetinu, i když odpověď nebyla adekvátní. Účinnost byla také prokázána u pacientů s depresivními epizodami (vstupní HAM-D ≥ 25) ve všech pozitivních, placebem kontrolovaných studiích. Procenta terapeutických odpovědí byla statisticky signifikantně vyšší u agomelatinu v porovnání s placebem. Superiorita (2 studie) nebo noninferiorita (4 studie) byly prokázány v šesti ze sedmi studií účinnosti u heterogenní populace depresivních dospělých pacientů versus SSRI/SNRI (sertralin, escitalopram, fluoxetin, venlafaxin nebo duloxetin). Antidepresivní účinek byl zhodnocen pomocí HAMD-17 skóre jako primární nebo sekundární cílový parametr. Zachování antidepresivní účinnosti bylo prokázáno ve studii prevence relapsu. Pacienti odpovídající na akutní otevřenou léčbu agomelatinem v dávce 25-50 mg jednou denně během 8/10 týdnů byli randomizováni k léčbě agomelatinem v dávce 25-50 mg jednou denně nebo placebem po dobu dalších 6 měsíců. Agomelatin v dávce 25-50 mg jednou denně prokázal statisticky signifikantní superioritu ve srovnání s placebem (p= 0,0001) v primárním parametru účinnosti v prevenci relapsu deprese, hodnoceným na základě doby do relapsu. Výskyt relapsu během šestiměsíčního dvojitě zaslepeného období následného sledování byl 22 % ve skupině léčené agomelatinem a 47 % u placeba. Agomelatin nemění bdělost během dne a paměť u zdravých dobrovolníků. U pacientů s depresí léčba agomelatinem v dávce 25 mg zvýšila podíl spánku pomalých vln bez ovlivnění zastoupení a latence REM spánku (Rapid Eye Movement). Agomelatin v dávce 25 mg také vyvolal zvýšení rychlosti nástupu spánku a v minimální míře zvýšení srdeční frekvence. Na základě hodnocení pacientů agomelatin od prvního týdne léčby významně zkrátil spánkovou latenci, zlepšil kvalitu spánku, a to bez výskytu ospalosti během dne. Ve specifické srovnávací studii sexuálních dysfunkcí, kde bylo porovnáváno skóre navození vzrušení nebo orgasmu pomocí stupnice SEXFX (Sex Effects Scale), byl u pacientů v remisi deprese léčených agomelatinem zjištěn numerický trend (ne statisticky signifikantní) k nižšímu výskytu sexuálních dysfunkcí oproti pacientům léčeným venlafaxinem. Souhrnná analýza studií pomocí stupnice ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) prokázala, že agomelatin nezpůsoboval sexuální dysfunkce. U zdravých dobrovolníků agomelatin zachovával sexuální funkce ve srovnání s paroxetinem. Agomelatin měl v klinických studiích neutrální účinek na srdeční frekvenci a krevní tlak. Ve studii navržené ke zhodnocení symptomů z vysazení pomocí seznamu Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u pacientů v remisi deprese agomelatin nevyvolal syndrom z vysazení po náhlém ukončení léčby. Na základě hodnocení studií na zdravých dobrovolnících pomocí zvláštní vizuální analogové stupnice nebo podle dotazníku ARCI (Addiction Research Center Inventory 49 check-list) nemá agomelatin potenciál k tomu, aby byl zneužíván. Placebem kontrolovaná 8týdenní studie s agomelatinem v dávce 25-50 mg/den u starších depresivních pacientů (≥ 65 let, n= 222, z toho 151 pacientů léčených agomelatinem) prokázala statisticky signifikantní rozdíl 2,67 bodů celkového skóre HAM-D, primárního sledovaného ukazatele. Analýza poměru respondérů byla ve prospěch agomelatinu. Žádné zlepšení nebylo pozorováno u velmi starých pacientů (≥ 75 let, n= 69, z toho 48 pacientů léčených agomelatinem). Tolerance agomelatinu u starších pacientů byla srovnatelná s tolerancí u mladších dospělých. Specifická, kontrolovaná, 3týdenní studie byla provedena u pacientů trpících depresivním onemocněním, u nichž nedošlo k dostatečnému zlepšení při léčbě paroxetinem (SSRI) nebo venlafaxinem (SNRI). Pokud byla léčba převedena z těchto antidepresiv na agomelatin, po ukončení léčby SSRI nebo SNRI se objevují příznaky z vysazení, a to po náhlém ukončení nebo postupném vysazování předchozí léčby. Tyto příznaky z vysazení mohou být zaměněny s nedostatečnou ranou účinností agomelatinu. Procento pacientů s nejméně jedním příznakem z vysazení za jeden týden po ukončení léčby SSRI/SNRI bylo nižší ve skupině s dlouhým vysazováním (postupné vysazování předchozího SSRI/SNRI během 2 týdnů) než ve skupině s krátkým vysazováním (postupné vysazování předchozího SSRI/SNRI během 1 týdne) a ve skupině s náhlou změnou léčby (náhlé vysazení): 56,1 %, 62,6 % a 79,8 %, v daném pořadí. Pediatrická populace Účinnost a bezpečnost dvou dávek (10 mg a 25 mg) agomelatinu v léčbě středně těžkých až těžkých depresivních epizod, pokud deprese nereaguje na samotnou psychologickou terapii, byla hodnocena ve 12týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii s paralelními skupinami (viz bod 4.2 ). K zajištění senzitivity testu byl přidán fluoxetin (10 mg/den s možnou úpravou na 20 mg/den). Pacienti (n=400; z toho 80 dětí od 7 do méně než 12 let a 320 dospívajících od 12 do 17 let) se středně těžkou až těžkou depresí podle DSM IV byli randomizováni k podávání agomelatinu v dávce 10 mg (n=102, z toho 81 dospívajících), agomelatinu v dávce 25 mg (n=95, z toho 76 dospívajících), placeba (n=103, z toho 82 dospívajících) a fluoxetinu (n=100, z toho 81 dospívajících). Pacienti před zařazením do studie měli nereagovat na psychosociální terapii (non-respondéři). Během dvojitě zaslepeného období bylo jednou měsíčně (4., 8. a 12. týden) poskytováno psychosociální poradenství. Primárním cílovým ukazatelem byl upravený rozdíl mezi výchozím stavem a 12. týdnem v hrubém celkovém skóre na škále Children's Depression Rating Scale - Revised (CDRS-R) pomocí třícestné analýzy kovariance ANCOVA. Předpokladem pro zařazení do studie bylo hrubé skóre ≥ 45. Hodnocení CDRS-R bylo provedeno při výběrové návštěvě, při zařazení (týden 0), a poté při každé návštěvě (tj. v období dvojitého zaslepení: týden 1, týden 2, týden 4, týden 8 a týden 12). Hlavními sekundárními ukazateli účinnosti byly škály Clinical Global Impression - Severity of Illness (CGI-S), Improvement (CGI-I), a celkové skóre Adolescent Depression Rating Scale (ADRS). Většinu pacientů v celkové populaci tvořily dívky (62,5 %) s mediánem věku 14,0 let (rozmezí: 7, 17). U většiny pacientů se jednalo o první epizodu deprese (71,5 %). Podle kritérií DSM-IV-TR byla epizoda diagnostikována jako středně těžká u 61,8 % pacientů a těžká (bez psychotických rysů) u 38,3 % pacientů. Průměrná doba trvání aktuální epizody byla 143,4 ± 153,2 dne s mediánem 96,0 dne (rozmezí od 29 do 1463 dnů). Co se týče komorbidit, přibližně 6 % pacientů z celkové populace mělo generalizovanou úzkostnou poruchu, 7 % sociální úzkostnou poruchu a 2 % separační úzkostnou poruchu. Výsledky pro primární cílový ukazatel, hrubé skóre CDRS-R vyjádřené jako změna od výchozí hodnoty k poslední následné hodnotě v celé populaci, ukázaly u agomelatinu v dávce 25 mg ve srovnání s placebem rozdíl mezi skupinami 4,22; 95% CI [0,63; 7,82]. U podskupiny dospívajících byl odhadovaný rozdíl mezi skupinami 5,22 (95% CI [1,03; 9,40] pro agomelatin v dávce 25 mg oproti placebu. U sekundárních cílových ukazatelů, škály Clinical Global Impression - Severity of Illness (CGI-S) a Improvement (CGI-I), nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly mezi žádným z ramen. Průměrný rozdíl mezi skupinou s agomelatinem v dávce 25 mg oproti skupině s placebem v ADRS skóre byl 4,07; 95% CI [0,68; 7,46]. Po skončení 12týdenního dvojitě zaslepeného období mohli pacienti pokračovat v nepovinném otevřeném 21měsíčním prodloužení s dávkou agomelatinu 10 mg nebo 25 mg. Toto období však nebylo koncipováno jako studie prevence relapsu a všichni pacienti dostávali flexibilní dávky agomelatinu. Užitečné údaje o účinnosti a bezpečnosti po 12 týdnech jsou proto omezené. Stav tělesného vývoje byl hodnocen podle Tannerovy stupnice. Ačkoli jsou údaje omezené, nenaznačují vliv agomelatinu na tělesný vývoj dle Tannerovy stupnice (viz bod 4.8 ). Další informace o bezpečnosti jsou uvedeny v bodech 4.4 a 4.8. Údaje o bezpečnosti a účinnosti v podskupině dětí (věkové rozmezí 7-11 let; celkem 80 pacientů) jsou vzhledem k velmi omezenému počtu pacientů pouze omezené (viz bod 4.2 ). U dětí byla změna průměrného celkového hrubého skóre CDRS-R na konci krátkodobé fáze v absolutní hodnotě nižší ve skupině s agomelatinem v dávce 25 mg (-17,1 ± 13,3) než ve skupině s placebem (-19,0 ± 18,3).