LEVEMIR FLEXPEN 100U/ML Injekční roztok v předplněném peru

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Inzuliny a analoga pro injekci, dlouhodobě působící: ATC kód: A10AE05. Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Levemir je rozpustný dlouhodobě působící inzulinový analog s prodlouženým trváním účinku, který se používá jako bazální inzulin. Účinek přípravku Levemir na snížení hladiny glukózy v krvi je způsoben usnadněným vychytáváním glukózy, které následuje po navázání inzulinu na receptory svalových a tukových buněk, a současnou inhibicí výdeje glukózy z jater. Profil působení přípravku Levemir v čase je statisticky významně méně variabilní, a proto lépe předvídatelný, než u inzulinu NPH (Neutral Protamine Hagedorn), jak je patrné z koeficientů intraindividuální variability (CV) u pacienta pro celkový a maximální farmakodynamický účinek (v tabulce 1). Tabulka 1. Intraindividuální variabilita profilu působení přípravku Levemir a NPH u pacienta v čase Farmakodynamický bod obratu LevemirCV (%) Inzulin NPH CV (%) AUC GIR,0-24h* 27 68 GIRmax** 23 46 *Plocha pod křivkou **Pro rychlost infúze glukózy p<0,001 pro všechna srovnání s přípravkem Levemir Prodloužený účinek přípravku Levemir je zprostředkován silným sdružováním molekul inzulinu detemir v místě vpichu a vazbou na albumin prostřednictvím postranních řetězců mastných kyselin. Inzulin detemir je ve srovnání s inzulinem NPH distribuován do periferních cílových tkání pomaleji. Tyto kombinované mechanismy prodloužení délky účinku poskytují lépe reprodukovatelný profil absorpce a účinku u inzulinu detemir ve srovnání s inzulinem NPH. Farmakodynamické parametry pro Levemir a NPH Rychlost infuze glukózy (mg/kg/min) Doba působení (hod) GIRmax (mg/kg/min) †odhadované hodnoty j./kg j./kg j./kg m.j./kg Čas od okamžiku vpíchnutí inzulinu (v hodinách) Levemir ….. 0,2 j./kg 0,3 j./kg . . . .0,4 j./kg Obrázek 1 Profily účinku přípravku Levemir u pacientů s diabetem 1. typu Trvání účinku je až 24 hodin v závislosti na dávce, což umožňuje podávání jednou až dvakrát denně. Pokud se podává dvakrát denně, nastane ustálený stav po podání 2–3 dávek. U dávek v intervalu 0,2– 0,4 jednotky/kg (U/kg) dosáhne Levemir více než 50% svého maximálního účinku od 3–4 hodin do zhruba 14 hodin po podání dávky. Proporcionalita dávky ve farmakodynamické odezvě (maximální účinek, trvání účinku, celkový účinek) je pozorována po subkutánním podání. V dlouhodobých klinických studiích byla prokázána nižší variabilita hladin plazmatické glukózy nalačno mezi jednotlivými dny při léčbě přípravkem Levemir ve srovnání s inzulinem NPH. Studie u pacientů s diabetem 2. typu léčených bazálním inzulinem v kombinaci s perorálními antidiabetiky prokázaly, že glykemická kontrola (HbA1c ) přípravkem Levemir je srovnatelná s inzulinem NPH a inzulinem glargin a je spojená s menším hmotnostním přírůstkem (viz tabulka 2 níže). Ve srovnávací studii s inzulinem glargin bylo možno podávat Levemir jednou nebo dvakrát denně, zatímco inzulin glargin byl podáván jednou denně. 55 % pacientů léčených přípravkem Levemir dokončilo léčbu trvající 52 týdnů v režimu dvou podání denně. Tabulka 2. Změny v tělesné hmotnosti po inzulinové léčbě Trvání studie Levemir jednou denně Levemirdvakrát denně NPH inzulin Inzulin glargin 20 týdnů +0,7 kg +1,6 kg 26 týdnů +1,2 kg +2,8 kg 52 týdnů +2,3 kg +3,7 kg +4,0 kg Ze studií hodnotících užívání perorálních antidiabetik vyplynulo, že při kombinované léčbě s přípravkem Levemir existuje nižší riziko lehkých nočních hypoglykémií ve srovnání s inzulinem NPH a to o 61-65 %. Byla provedena otevřená randomizovaná klinická studie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu, kteří nedosáhli cílových hodnot perorálními antidiabetiky. Klinická studie byla zahájena 12týdenním přípravným obdobím s kombinací liraglutidu s metforminem, během něhož 61 % pacientů dosáhlo HbA1c<7 %. U 39 % pacientů, kteří cílových hodnot nedosáhli, byla provedena randomizace tak, že jim buď byla přidána léčba přípravkem Levemir podávaným 1x denně nebo pokračovali s léčbou liraglutidem s metforminem po dobu 52 týdnů. Přidání přípravku Levemir se po 52 týdnech projevilo dalším snížením HbA1c z 7,6 % na 7,1 %. Nedošlo k závažným hypoglykemickým příhodám. Závažná hypoglykemická příhoda je definována jako příhoda, kde pacient nebyl schopen zvládnout léčbu hypoglykemie sám a jestliže bylo nutno podat glukagon nebo intravenózně glukózu. Viz tabulka 3. Tabulka 3. Data získaná z klinické studie - Levemir přidán k liraglutidu+metforminu Týden studie Větev Levemir + liraglutid + metformin n=160 Větev liraglutid + metformin n=149 P-hodnota Průměrná změna HbA1c oproti výchozímu stavu (%) Týdny 0–26 -0,51 +0,02 <0,0001 Týdny 0–52 -0,50 0,01 <0,0001 Podíl pacientů, kteří dosáhli cílové hodnoty HbA 1c<7% (%) Týdny 0–26 43,1 16,8 <0,0001 Týdny 0–52 51,9 21,5 <0,0001 Změna tělesné hmotnosti oproti výchozímu stavu (kg) Týdny 0–26 -0,16 -0,95 0,0283 Týdny 0–52 -0,05 -1,02 0,0416 Lehké hypoglykemické příhody (na pacienta a rok) Týdny 0–26 0,286 0,029 0,0037 Týdny 0–52 0,228 0,034 0,0011 Byla prováděna 26týdenní, dvojitě zaslepená, randomizovaná klinická studie u pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaných léčbou bazálním inzulinem s nebo bez metforminu za účelem stanovení účinnosti a bezpečnosti při přidání liraglutidu (v dávce 1,8 mg) oproti placebu. U pacientů s výchozí hodnotou HbA1c≤8,0 % byla dávka inzulinu snížena o 20 %, aby se minimalizovalo riziko hypoglykemie. Následně si pacienti mohli titrovat dávku inzulinu až k dávkám nepřevyšujícím dávku před randomizací. Levemir byl použit jako bazální inzulin u 33 % pacientů (n=147) (97,3 % užívalo metformin). Přidání liraglutidu u těchto pacientů vedlo k většímu poklesu HbA1c ve srovnání s přidáním placeba (na 6,93 % oproti 8,24 %), k výraznějšímu snížení plazmatické hladiny glukózy nalačno (na 7,20 mmol/l oproti 8,13 mmol/l) a k většímu hmotnostnímu úbytku (-3,47 kg oproti - 0,43 kg). Výchozí hodnoty pro tyto parametry byly podobné u obou skupin. V obou skupinách byl pozorovaný počet lehkých hypoglykemických příhod podobný. V žádné skupině nebyly pozorovány závažné hypoglykemické příhody. V dlouhodobých studiích u pacientů s diabetem 1. typu se při inzulinové terapii bazál-bolus přípravkem Levemir plazmatická hladina glukózy nalačno zlepšila ve srovnání s pacienty léčenými inzulinem NPH. Kontrola glykemie (HbA1c ) s přípravkem Levemir byla srovnatelná s inzulinem NPH, s menším rizikem nočních hypoglykemií a bez přidruženého přírůstku tělesné hmotnosti. V klinických studiích užívajících inzulinovou terapii bazál-bolus byla celková míra hypoglykemie při aplikaci přípravku Levemir a inzulinu NPH podobná. Analýzy nočních hypoglykemií u pacientů s diabetem 1. typu prokázaly signifikantně nižší riziko méně závažné noční hypoglykemie (se schopností samoléčby potvrzené glukózou v kapilárách nižší než 2,8 nebo 3,1 mmol/l, pokud je vyjádřena jako glukóza v plazmě) oproti inzulinu NPH, přičemž u diabetu 2. typu nebyly pozorovány žádné rozdíly. Při použití přípravku Levemir byl pozorován vznik protilátek. Neukázalo se však, že by tato skutečnost měla vliv na glykemickou kontrolu. Těhotenství V prospektivní neintervenční poregistrační studii bezpečnosti byly sledovány výsledky těhotenství u těhotných žen s diabetem 1. nebo 2. typu, které byly vystaveny působení přípravku Levemir (n = 727, 680 živě narozených dětí) nebo jiných bazálních inzulínů (n = 730, 668 živě narozených dětí). Mezi přípravkem Levemir a jinými bazálními inzuliny nebyl u cílových parametrů malformace (indukovaný potrat v důsledku závažných vrozených vad, závažné vrozené vady nebo malé vrozené vady) pozorován statisticky významný rozdíl. Výsledky studie ukázaly, že přípravek Levemir není spojen s nadměrným rizikem nežádoucích výsledků těhotenství ve srovnání s jinými bazálními inzulíny u žen s již existujícím diabetem. Levemir byl studován v otevřené randomizované kontrolované klinické studii, ve které byly těhotné ženy s diabetem 1. typu (n = 310) léčeny v režimu bazál-bolus buď přípravkem Levemir (n = 152) nebo inzulinem NPH (n = 158) jako bazálním inzulinem, v obou případech v kombinaci s přípravkem NovoRapid. Ve 36. týdnu těhotenství (GW) byly výsledky u přípravku Levemir a inzulinu NPH srovnatelné (měřeno hodnotou HbA1c ) a snížení průměrného HbA1c během těhotenství bylo podobné. Pediatrická populace Účinnost a bezpečnost přípravku Levemir byly studovány po dobu 12 měsíců ve třech randomizovaných kontrolovaných klinických studiích u dospívajících a dětí (n= celkem 1 045). Studie zahrnovaly celkem 167 dětí ve věku 1–5 let. Studie prokázaly, že kontrola glykemie (HbA1c ) při léčbě přípravkem Levemir je srovnatelná s inzulinem NPH a inzulinem degludek, pokud je Levemir podáván formou bazál-bolus terapie, při toleranci 0,4 %. Ve studii srovnávající Levemir s inzulinem degludek byl výskyt hyperglykemických příhod s ketoacidózou u přípravku Levemir významně vyšší (1,09 oproti 0,68 příhod na pacientorok léčby). Při léčbě přípravkem Levemir byl pozorován nižší hmotnostní přírůstek (SD skóre, hmotnost korigována na pohlaví a věk) v porovnání s inzulinem NPH. Klinická studie zahrnující děti starší dvou let byla prodloužena o dalších 12 měsíců (byla získána data za celkem 24 měsíců) za účelem posoudit tvorbu protilátek po dlouhodobé léčbě přípravkem Levemir. Po počátečním nárůstu protilátek vůči inzulinu v průběhu prvního roku hladina protilátek vůči inzulinu během druhého roku poklesla na úroveň mírně vyšší, než byla před začátkem studie. Výsledky naznačují, že tvorba protilátek nemá negativní vliv na kontrolu glykémie a dávku přípravku Levemir. Údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti pro dospívající pacienty s diabetes mellitus 2. typu byly extrapolovány z údajů pro děti, dospívající a dospělé pacienty s diabetes mellitus 1. typu a pro dospělé pacienty s diabetes mellitus 2. typu. Výsledky podporují použití přípravku Levemir u dospívajících pacientů s diabetes mellitus 2. typu.