DOCETAXEL ACCORD 160MG/8ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, rostlinné alkaloidy a jiná přírodní léčiva, taxany, ATC kód: L01CD02. Mechanismus účinku Docetaxel je cytostatikum podporující zabudovávání tubulinu do stabilních mikrotubulů a zabraňující jejich depolymerizaci, což vede k výraznému poklesu volného tubulinu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Vazba docetaxelu na mikrotubuly nemění počet protofilament. Bylo prokázáno, že docetaxel in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná pro vitální mitotické a interfázové buněčné funkce. Farmakodynamické účinky In vitro byla u docetaxelu v klonovacích testech zjištěna cytotoxicita vůči různým myším a lidským nádorovým buněčným liniím a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxel dosahuje vysokých nitrobuněčných koncentrací s dlouhým buněčným residenčním časem. Navíc bylo zjištěno, že docetaxel působí na některé, ale ne všechny, buněčné linie produkující nadměrné množství p-glykoproteinu kódovaného genem pro rezistenci více léků ("multidrug" resistence). In vivo je docetaxel nezávislý na dávkovacím režimu a má široké spektrum experimentální protinádorové aktivity u pokročilých myších a lidských transplantovaných tumorů. Klinická účinnost a bezpečnost Karcinom prsu Docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčba Pacientky s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAX 316) Údaje z multicentrické otevřené randomizované studie podporují užití docetaxelu v adjuvantní léčbě nemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a celkovým stavem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) ≥ 80 %, ve věku mezi 18 a 70 lety. Po stratifikaci dle počtu pozitivních uzlin (1-3, 4+) bylo randomizováno 1491 pacientek, které byly léčeny buď docetaxelem 75 mg/m 2 v jednohodinové infuzi po doxorubicinu 50 mg/m 2 a cyklofosfamidu 500 mg/m 2 (rameno TAC), nebo doxorubicinem 50 mg/m 2 následovaným fluorouracilem 500 mg/m 2 a cyklofosfamidem 500 mg/m 2 (rameno FAC). Oba režimy byly aplikovány jednou za 3 týdny, celkem v 6 cyklech. Docetaxel se aplikovaln v jednohodinové infuzi, ostatní léčivé přípravky byly podávány jako intravenozní bolus v den 1. G-CSF se podával jako sekundární profylaxe u nemocných s komplikovanou neutropenií (febrilní neutropenie, protrahovaná neutropenie nebo infekce). Nemocné v rameni TAC dostávaly antibiotickou profylaxi – ciprofloxacin 500 mg p.o dvakrát denně (nebo ekvivalent), po dobu deseti dní od pátého dne každého cyklu. V obou ramenech po ukončení chemoterapie nemocné s pozitivitou estrogenních a/nebo progesteronových receptorů dostávaly tamoxifen 20 mg denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla zařazena dle směrnic příslušné instituce a byla provedena u 69 % nemocných v rameni TAC a 72 % nemocných v rameni FAC. Byly provedeny dvě průběžné a jedna finální analýza. První průběžná analýza byla naplánována 3 roky poté, co byla do studie zařazena polovina pacientek. Druhá průběžná analýza se uskutečnila po zaznamenání celkem 400 DFS případů, což znamenalo medián sledování 55 měsíců. Finální analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování (pokud u nich nedošlo k DFS příhodě anebo nebylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním koncovým parametrem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním koncovým parametrem studie z hlediska účinnosti. Finální analýza byla provedena při aktuálním mediánu sledování v délce 96 měsíců. Významně delší beznádorové přežití bylo prokázáno v rameni TAC ve srovnání s ramenem FAC. Incidence relapsů během 10 let byla nižší u nemocných, které dostávaly TAC ve srovnání s těmi, které měly FAC (39 % versus 45 %), to znamená snížení absolutního rizika o 6 % (p = 0,0043). Celkové přežití 10 let bylo rovněž významně vyšší v rameni TAC ve srovnání s FAC (76 versus 69 %), to znamená snížení absolutního rizika úmrtí o 7 % (p = 0,002). Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska DFS a OS, nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami. Výsledky studie celkově prokázaly pozitivní poměr prospěchu a rizika režimu TAC ve srovnání s režimem FAC. Byly analyzovány podskupiny nemocných v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů: Beznádorové přežití Celkové přežití Podskupinanemocných Početnemocných Poměrrizik* 95% CI p = Poměrrizik* 95% CI p = Počet pozitivníchuzlin Celkem 745 0,80 0,68-0,93 0,0043 0,74 0,61-0,90 0,0020 1-3 467 0,72 0,58-0,91 0,0047 0,62 0,46-0,82 0,0008 4+ 278 0,87 0,70-1,09 0,2290 0,87 0,67-1,12 0,2746 *poměr rizik menší než 1 znamená, že TAC je spojen s delším beznádorovým a celkovým přežitím ve srovnání s FAC. Pacientky s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami splňující kritéria pro chemoterapii (GEICAM 9805) Údaje z multicentrické otevřené randomizované klinické studie podporují použití docetaxelu v adjuvantní léčbě pacientek s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, pro které je vhodná chemoterapie. Celkem 1060 pacientek bylo randomizováno buď do skupiny léčené docetaxelem 75 mg/m 2 podávaným 1 hodinu po doxorubicinu 50 mg/m 2 a cyklofosfamidu 500 mg/m 2 (539 pacientek v léčebné skupině TAC), nebo do skupiny léčené doxorubicinem 50 mg/m 2 a následně fluorouracilem 500 mg/m 2 a cyklofosfamidem 500 mg/m 2 (521 pacientek v léčebné skupině FAC), v rámci adjuvantní léčby operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami a vysokým rizikem relapsu podle kritérií St. Gallen 1998 (velikost nádoru > 2 cm a/nebo negativní ER a PR a/nebo vysoký histologický/jaderný stupeň (stupeň 2 až 3) a/nebo věk < 35 let). Oba léčebné režimy byly podávány jednou za 3 týdny celkem v 6 cyklech. Docetaxel byl podáván v 1-hodinové infuzi, všechny ostatní léčivé přípravky byly podávány intravenózně v den 1 jednou za 3 týdny. Primární profylaxe G- CSF byla povinná v léčebné skupině TAC po randomizaci 230 pacientek. U pacientek, které dostávaly primární profylaxi G-CSF, se snížila incidence neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce (viz bod 4.8 ). V obou léčebných skupinách po posledním cyklu chemoterapie dostávaly pacientky s nádory ER+ a/nebo PgR+ tamoxifen 20 mg jednou denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla podávána podle postupů zavedených ve zúčastněných zdravotnických zařízeních a byla podávána u 57,3 % pacientek, které dostávaly TAC a u 51,2 % pacientek, které dostávaly FAC. Byla provedena jedna primární analýza a jedna aktualizovaná analýza. Primární analýza byla provedena poté, co všechny pacientky dosáhly více než 5 let sledování po léčbě (medián sledování 77 měsíců). Aktualizovaná analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování (medián sledování 10 let a 5 měsíců) (pokud se nevyskytla DFS příhoda nebo nebylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním cílovým parametrem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním cílovým parametrem studie z hlediska účinnosti. Při mediánu sledování po léčbě 77 měsíců byla ve skupině TAC prokázána signifikantně delší doba přežití bez onemocněnínež ve skupině FAC. U pacientek ve skupině TAC bylo zjištěno 32% snížení rizika relapsu ve srovnání s léčbou FAC (poměr rizika = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Při mediánu sledování po léčbě 10 let a 5 měsíců měly pacientky ve skupině TAC o 16,5 % nižší riziko relapsu v porovnání s pacientkami ve skupině FAC (poměr rizika = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), (p=0,1646). Mezi údaji o době přežití bez onemocnění nebyl shledán statisticky významný rozdíl, ale byl patrný pozitivní trend ve prospěch TAC. Při mediánu sledování 77 měsíců byla celková doba přežití (OS) delší ve skupině TAC, kde u pacientek s režimem TAC došlo ke 24% snížení rizika úmrtí v porovnání s FAC (poměr rizika = 0,76, 95% CI (0,46-1,26), p = 0,29). Distribuce OS mezi 2 léčebnými skupinami se však významně nelišila. Při mediánu sledování 10 let a 5 měsíců bylo u pacientek léčených TAC bylo zjištěno 9% snížení rizika úmrtí v porovnání s pacientkami léčenými FAC (poměr rizika = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Míra přežití byla 93,7 % ve skupině TAC a 91,4 % ve skupině FAC při dovršení 8 let sledování, a 91,3 % ve skupině TAC a 89 % ve skupině FAC při dovršení 10 let sledování po léčbě. Pozitivní poměr přínosů a rizik pro TAC v porovnání s FAC zůstal zachován. Na základě prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů byly analyzovány podskupiny pacientek léčených TAC v primární analýze (s mediánem sledování 77 měsíců) (viz tabulka níže): Analýza podskupin - adjuvantní léčba pacientek s karcinomem prsu s negativními uzlinami (analýza populace Intent-to-Treat) Doba přežití bez onemocnění Podskupina pacientek Počet pacientek ve skupině TAC Poměr rizika* 95% CI Celkem 539 0,68 0,49-0,93 Věková kategorie 1 <50 let 260 0,67 0,43-1,05 ≥50 let 279 0,67 0,43-1,05 Věková kategorie 2 <35 let 42 0,31 0,11-0,89 ≥35 let 497 0,73 0,52-1,01 Stav hormonálních receptorů Negativní 195 0,7 0,45-1,1 Pozitivní 344 0,62 0,4-0,97 Velikost nádoru ≤2 cm 285 0,69 0,43-1,1 >2 cm 254 0,68 0,45-1,04 Histologický stupeň Stupeň 1 (včetně stupně “nehodnoceno”) 64 0,79 0,24-2,6 Stupeň 2 216 0,77 0,46-1,3 Stupeň 3 259 0,59 0,39-0,9 Stav menopauzy Premenopauzální 285 0,64 0,40-1 Postmenopauzální 254 0,72 0,47-1,12 * poměr rizika (TAC/FAC) menší než 1 značí, že léčba TAC je spojena s delší dobou přežití bez onemocnění ve srovnání s FAC Explorativní analýzy podskupin z hlediska doby přežití bez onemocnění u pacientek, které splnily kritéria pro chemoterapii dle St. Gallen 2009 (ITT populace) jsou uvedeny níže: TAC FAC Poměr rizika (TAC/FAC) Podskupiny (n=539) (n=521) (95% CI) hodnota p Vyhovuje relativní indikaci pro chemoterapii a Ne 18/214 (8,4%) 26/227 (11,5%) 0,796 (0,434 – 1,459) 0,4593 Ano 48/325 (14,8%) 69/294 (23,5%) 0,606 (0,42 – 0,877) 0,0072 TAC = docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid FAC = fluoruracil, doxorubicin a cyklofosfamid CI = interval spolehlivosti; ER = receptor pro estrogen PR = receptor pro progesteron a ER/PR-negativní nebo stupeň 3 nebo velikost nádoru >5 cm Odhadovaný poměr rizik byl stanoven s využitím Coxova modelu proporcionálního rizika s léčebnou skupinou jako faktorem. Docetaxel v monoterapii Byly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III, do nichž bylo zařazeno celkem 326 pacientek po selhání alkylačních látek a 392 pacientek po selhání antracyklinů v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Docetaxel byl aplikován v doporučené dávce a schématu 100 mg/m 2 každé 3 týdny. U nemocných po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem (75 mg/m 2 každé 3 týdny). Docetaxel neovlivnil celkovou dobu přežití (docetaxel 15 měsíců, doxorubicin 14 měsíců, p = 0,38) ani dobu do progrese (docetaxel 27 týdnů, doxorubicin 23 týdnů, p = 0,54), zvýšil však procento odpovědi (52 % versus 37 %, p = 0,01) a zkrátil dobu do odpovědi (12 týdnů versus 23 týdnů, p = 0,007). U tří nemocných (2 %) byla ukončena léčba docetaxelem pro retenci tekutin, u 15 nemocných (9 %)byla ukončena léčba doxorubicinem pro kardiotoxicitu (tři případy fatálního městnavého srdečního selhání). U nemocných po selhání antracyklinů byl docetaxel porovnáván s kombinací mitomycin C a vinblastin (12 mg/m 2 každých 6 týdnů a 6 mg/m 2 každé 3 týdny). Docetaxel zvýšil procento odpovědi (33 % versus 12 %, p < 0,0001), prodloužil dobu do progrese (19 týdnů versus 11 týdnů, p = 0,0004) a prodloužil celkovou dobu přežití (11 měsíců versus 9 měsíců, p = 0,01). V těchto dvou studiích fáze III odpovídal bezpečnostní profil docetaxelu bezpečnostnímu profilu zaznamenanému ve studiích fáze II (viz bod 4.8 ). Otevřená, multicentrická randomizovaná studie fáze III srovnávala monoterapii docetaxelu s paklitaxelem v léčbě pokročilého karcinomu prsu. Před zahájením studie byli pacienti předléčeni antracykliny. Randomizováno bylo celkem 449 nemocných. Dostali buď docetaxel v monoterapii 100 mg/m 2 jako 1 hodinovou infuzi, nebo paklitaxel 175 mg/m 2 v 3hodinové infuzi. Oba režimy byly podávány každé 3 týdny. Třebaže primární cílový parametr, celkový výskyt odpovědi na léčbu, nebyl rozdílně ovlivněn (32 % vs. 25 %, p = 0;10), docetaxel prodloužil medián doby do progrese (24,6 týdne proti 15,6 týdne, p < 0,01) a medián přežití (15,3 měsíce vs. 12,7 měsíce, p = 0,03). Při monoterapii docetaxelem bylo pozorováno více nežádoucích účinků stupně 3/4 (55,4 %) ve srovnání s paklitaxelem (23,0 %). Docetaxel v kombinaci s doxorubicinem Byla provedena velká randomizovaná studie fáze III zahrnující 429 nemocných s dosud neléčeným metastazujícím onemocněním. Byla porovnávána kombinace doxorubicin (50 mg/m 2 ) a docetaxel (75 mg/m 2 ) (rameno AT) proti kombinaci doxorubicinu (60 mg/m 2 ) s cyklofosfamidem (600 mg/m 2 ) (rameno AC). Oba režimy byly podávány v den 1 každé 3 týdny. Doba do progrese (time to progression – TTP) byla signifikantně delší v rameni AT proti rameni AC, p = 0,0138. Střední hodnota TTP byla 37,3 týdne (95 %CI: 33,4 – 42,1) v rameni AT a 31,9 týdne (95 %CI 27,4 – 36,0) v rameni AC. Celkový výskyt odpovědí na léčbu (overall response rate – ORR) byl signifikantně vyšší v rameni AT než rameni AC, p = 0,009. ORR bylo 59,3 % (95 %CI: 52,8 – 65,9) v rameni AT a 46,5 % (95 %CI: 39,8 – 53,2) v rameni AC. V této studii byla v rameni AT pozorována vyšší incidence těžké neutropenie (90 % versus 68,6 %), febrilní neutropenie (33,3 % versus 10 %), infekce (8 % versus 2,4 %), průjmu (7,5 % versus 1,4 %) astenie (8,5 % versus 2,4 %) a bolesti (2,8 % versus 0 %) než v rameni AC. Naproti tomu v rameni AC byla vyšší incidence těžké anemie (15,8 % versus 8,5 %) než v rameni AT; rovněž byla vyšší incidence těžké kardiální toxicity: městnavé srdeční selhání (3,8 % versus 2,8 %), absolutní pokles ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF) o ≥ 20 % (13,1 % versus 6,1 %) absolutní pokles LVEF o ≥30 % (6,2 % versus 1,1 %). Toxické úmrtí bylo pozorováno u jedné nemocné v rameni AT (městnavé srdeční selhání) a u 4 nemocných v rameni AC (1 pro septický šok a 3 pro městnavé srdeční selhání). V obou ramenech byla sledována kvalita života dotazníkem EORTC a byla po dobu léčby a následného sledování porovnatelná a stabilní. Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl sledován při léčbě nemocných s karcinomem prsu s overexpresí HER2, které neměly předchozí léčbu chemoterapií pro metastatické onemocnění. Bylo randomizováno 186 nemocných, které dostávaly docetaxel 100 mg/m 2 s trastuzumabem nebo bez něj; 60 % nemocných dostávalo předchozí adjuvantní léčbu zahrnující antracykliny. Docetaxel s trastuzumabem byly u nemocných účinné bez ohledu na to, zda měly či neměly předchozí adjuvantní léčbu antracykliny. Hlavní testovací metodou určující pozitivitu HER 2 v této klíčové studii byla imunohistochemie (IHC). Menší část nemocných byla testována fluorescenční in situ hybridizací (FISH). V této studii bylo 87 % nemocných s nádorem IHC 3+ a 95 % nemocných s nádorem IHC 3+ a/nebo FISH pozitivním. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce: Parametr Docetaxel plus trastuzumab 1 n = 92 Docetaxel 1 n = 94 Výskyt odpovědi (95 % CI) 61 %(50-71) 34 %(25-45) Střední doba trvání odpovědi (měsíce) (95 % CI) 11,4(9,2-15,0) 5,1(4,4-6,2) Střední doba do progrese (TTP) (měsíce) (95 % CI) 10.6(7,6-12,9) 5.7(5,0-6,5) Střední doba přežití (měsíce) (95 % CI) 30.5 2 (26,8-ne) 22.1 2 (17,6-28,9) TTP = doba do progrese; “ne” – nestanoveno nebo dosud nedosaženo. 1 Analýza celého souboru (intent-to-treat) 2 Odhadovaná střední doba přežití Docetaxel v kombinaci s kapecitabinem Data jedné multicentrické mezinárodní kontrolované klinické studie fáze III podporují použití docetaxelu v kombinaci s kapecitabinem pro léčbu nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí léčby zahrnující antracyklin. Do studie bylo randomizováno 255 pacientek k léčbě docetaxelem (75 mg/m 2 v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny) a kapecitabinem (1250 mg/m 2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou pauzou 1 týden). 256 nemocných bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m 2 v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny). Přežití bylo vyšší v rameni kombinujícím docetaxel a kapecitabin (p = 0,0126). Střední doba přežití byla 442 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 352 dní (docetaxel samotný). Celkové procento odpovědi u všech randomizovaných nemocných (hodnoceno řešitelem) bylo 41,6 % (docetaxel + kapecitabin) versus 29,7 % (docetaxel samotný); p = 0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší u kombinace docetaxel + kapecitabin (p < 0,0001). Střední doba do progrese byla 186 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 128 dní (docetaxel samotný). Nemalobuněčný karcinom plic Nemocní dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapie Ve studii fáze III u dříve léčených nemocných byla doba do progrese (12,3 týdne versus 7 týdnů) a celkové přežití významně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m 2 než u nejlepší podpůrné léčby (best supportive care – BSC). Rovněž procento jednoletého přežití bylo signifikantně vyšší u docetaxelu (40 %) než u BSC (16 %). U nemocných léčených docetaxelem v dávce 75 mg/m 2 byla při porovnání s BSC nižší spotřeba morfinových analgetik (p < 0,01), analgetik nemorfinových (p < 0,01), jiné medikace ve vztahu k onemocnění (p = 0,06) a radioterapie (p < 0,01). Celkové procento odpovědi bylo 6,8 % u hodnotitelných nemocných a střední doba trvání odpovědi byla 26,1 týdne. Docetaxel v kombinaci s platinou u nemocných dříve chemoterapií neléčených Do studie fáze III bylo zařazeno 1218 nemocných s neresekovatelným NSCLC stádia IIIB nebo IV, s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) 70 % a více, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro toto onemocnění. Randomizováni byli buď k léčbě docetaxelem (T) 75 mg/m 2 v jednohodinové infuzi bezprostředně následované cisplatinou (Cis) 75 mg/m 2 podané během 30 – 60 minut každé tři týdny (TCis), nebo k léčbě docetaxelem 75 mg/m 2 v jednohodinové infuzi v kombinaci s karboplatinou (plocha pod křivkou – AUC 6 mg/ml.min) po dobu 30 – 60 minut každé tři týdny, nebo k léčbě vinorelbinem (V) 25 mg/m 2 aplikovaným po dobu 6 –10 minut v den 1, 8, 15, 22 s následnou aplikací cisplatiny 100 mg/m 2 v den 1 s opakováním každé 4 týdny (VCis). Data o přežití, střední doba do progrese avýskyt odpovědi v obou ramenech studie dokumentuje následující tabulka: TCis n = 408 VCis n = 404 Statistická analýza Celkové přežití (primární cílový parametr): Poměr rizika: 1,122 [97,2% CI: 0,937`; 1,342]* Střední doba přežití (měsíce) 11,3 10,1 Jednoleté přežití (%) 46 41 Léčebný rozdíl: 5,4 %[95 % CI: -1.1; 12,0] Dvouleté přežití (%) 21 14 Léčebný rozdíl: 6,2 %[95 % CI: 0,2; 12,3] Střední doba do progrese (týdny): 22,0 23,0 Poměr rizika: 1,032[95 % CI: 0,876; 1,216] Celkový výskyt odpovědí (%): 31,6 24,5 Léčebný rozdíl: 7,1 %[95 % CI: 0,7; 13,5] *: Korigováno pro vícenásobné porovnávání a upraveno pro stratifikační faktory (stadium onemocnění a oblast, kde probíhala léčba) na základě populace hodnotitelných pacientů. Sekundární cíle zahrnovaly: změnu bolesti, celkové hodnocení kvality života pomocí dotazníků EuroQoL-5D, LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) a změny koeficientu celkové výkonnosti dle Karnovského (KPS). Výsledky těchto cílových parametrů podporovaly výsledky primárního cílového parametru. Pro kombinaci docetaxel/karboplatina nebyla ve srovnání s referenční léčbou VCis prokázána ani ekvivalence, ani noninferiorita. Karcinom prostaty Metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty Bezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem u nemocných s kastračně rezistentním karcinomem prostaty byla hodnocena v randomizované multicentrické studii fáze III (TAX 327). Ve studii bylo randomizováno 1006 nemocných s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) ≥ 60 % do následujících léčebných skupin: Docetaxel 75 mg/m 2 každé 3 týdny, celkem 10 cyklů. Docetaxel 30 mg/m 2 týdně, prvních pět týdnů v šestitýdenním cyklu, celkem 5 cyklů. Mitoxantron 12 mg/m 2 každé 3 týdny, celkem 10 cyklů. Ve všech třech režimech byla léčba kombinována s prednisonem nebo prednisolonem 5 mg dvakrát denně podávaným kontinuálně. U nemocných, kteří byli léčeni docetaxelem každé tři týdny, bylo zaznamenáno signifikantně delší celkové přežití ve srovnání s nemocnými léčenými mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované v rameni s týdenním docetaxelem nebylo statisticky významné při srovnání s kontrolním ramenem s mitoxantronem. Cílové parametry účinnosti docetaxelu versus kontrolní rameno jsou shrnuty v následující tabulce: Cílový paramet Docetaxel každé 3 týdny Docetaxel každý týden Mitoxantron každé 3 týdny Počet pacientůStřední doba přežití (měsíce) 95% CIPoměr rizik 95% CIHodnota p † * 33518,9(17,0-21,2)0,761(0,619-0,936)0,0094 33417,4(15,7-19,0)0,912(0,747-1,113)0,3624 33716,5(14,4-18,6)------ Počet pacientůProcento PSA** odpovědi 95% CIHodnota p* 29145,4(39,5-51,3)0,0005 28247,9(41,9-53,9)< 0,0001 30031,7(26,4-37,3)-- Počet pacientůProcento snížení bolesti (%) 95% CIHodnota p* 15334,6(27,1-42,7)0,0107 15431,2(24,0-39,1)0,0798 15721,7(15,5-28,9)-- Počet pacientůProcento odpovědi nádoru (%) 95% CIHodnota p* 14112,1(7,2-18,6)0,1112 1348,2(4,2-14,2)0,5853 1376,6(3,0-12,1)-- †Stratifikovaný log rank test *Práh statistické významnosti = 0,0175 **PSA: Prostatický specifický antigen Vzhledem k tomu, že při podávání docetaxelu každý týden byl zaznamenán mírně lepší bezpečnostní profil než při podávání docetaxelu jedenkrát za 3 týdny, je možné, že pro některé nemocné bude podávání docetaxelu každý týden přínosnější. V celkové kvalitě života nebyly mezi léčebnými rameny pozorovány statisticky významné rozdíly. Metastatický hormonálně senzitivní karcinom prostaty studie STAMPEDE Bezpečnost a účinnost docetaxelu podávaného současně se standardní léčbou (ADT) u pacientů s vysoce rizikovým lokálně pokročilým nebo metastatickým hormonálně senzitivním karcinomem prostaty byly hodnoceny v randomizované multicentrické, multiramenné multistupňové studii (MAMS) s fází II/III bez přerušení (STAMPEDE – MRC PR08). Celkem 1776 mužských pacientů bylo zařazeno do zkoumaných léčebných skupin: Standardní léčba + docetaxel 75 mg/m², podávaný každé 3 týdny v 6 cyklech Pouze standardní léčba Docetaxelová léčba byla podávána nepřetržitě spolu s prednizonem nebo prednizolonem 5 mg dvakrát denně. Mezi 1776 randomizovanými pacienty mělo 1086 (61%) metastázy, 362 bylo randomizováno do skupiny s docetaxelem v kombinaci se standardní léčbou, 724 dostávalo pouze standardní léčbu. U těchto pacientů s metastatickým karcinomem prostaty byl medián celkového přežití významně delší ve skupině léčené docetaxelem než ve skupině s pouze standardní léčbou, s mediánem celkového přežití o 19 měsíců delším při přidání docetaxelu ke standardní léčbě (HR = 0,76: 95 % CI = 0,62- 0,92, p=0,005). Výsledky účinnosti v docetaxelové skupině v porovnání s kontrolní skupinou u pacientů s metastatickým karcinomem prostaty jsou uvedeny v následující tabulce: Účinnost docetaxelu v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem a standardní léčbou při léčbě pacientů s metastatickým hormonálně senzitivním karcinomem prostaty (STAMPEDE) Cílový parametr Docetaxel + standardní léčba Pouze standardní léčba Počet pacientů s metastatickým karcinomem prostatyMedián celkového přežití (měsíce)95 % CI 3626251-73 7244340-48 Upravený poměr rizik 0,76 95 % CIp-hodnotaa (0,62-0,92)0,005 Medián přežití bez selháníb (měsíce) 20,4 12 95 % CI 16,8-25,2 9,6-12 Upravený poměr rizik 0,66 95 % CIp-hodnotaa (0,57-0,76)< 0,001 a p-hodnota počítaná z testu poměru pravděpodobnosti a upravená pro všechny faktory stratifikace (s výjimkou center a plánované hormonální terapie) a stratifikovaná zkušebním obdobím b Přežití bez selhání: doba od první randomizace do prvního výskytu minimálně jednoho z následujících: biochemická porucha (definovaná jako o 50% vyšší nárůst PSA než jsou nejnižší hodnoty ve 24-týdnu a vyšší než 4 ng/ml a potvrzený opakováním testu nebo léčby); progrese buď lokální v lymfatických uzlinách nebo u vzdálených metastáz; kostní příhoda; nebo úmrtí způsobené karcinomem prostaty. Studie CHAARTED Bezpečnost a účinnost docetaxelu podávaného na počátku androgen-deprivační terapie (ADT) u pacientů s metastatickým hormonálně senzitivním karcinomem prostaty byla hodnocena v randomizované Fázi III multicentrické studie (CHAARTED). Celkem 790 mužských pacientů bylo zařazeno do zkoumaných léčebných skupin: ADT + docetaxel 75 mg/m² podaný na začátku ADT, podávaný každé 3 týdny v 6 cyklech Samotná ADT Medián celkového přežití byl významně delší v léčebné skupině s docetaxelem než ve skupině se samotnou ADT, s mediánem celkového přežití o 13,6 měsíců delším při přidání docetaxelu k ADT (poměr rizik (HR) = 0,61; 95 % interval spolehlivosti (CI) = 0,47-0,80, p=0,0003). Výsledky účinnosti v docetaxelové skupině v porovnání s kontrolní skupinou jsou uvedeny v následující tabulce: Účinnost docetaxelu a ADT při léčbě pacientů s metastatickým hormonálně senzitivním karcinomem prostaty (CHAARTED) Cílový parametr Docetaxel +ADT Pouze ADT Počet pacientůMedián celkového přežití všech pacientů (měsíce)95 % CIUpravený poměr rizik 95% CI 39757,649,1-72,80,61(0,47-0,80) 39344,034,4-49,1---- p-hodnotaa 0,0003 -- Medián přežití bez známek progrese (měsíce) 95% CIUpravený poměr rizik 95% CIp-hodnota* 19,816,7-22.80,600,51-0,72P<0,0001 11,610,8-14,3------ PSA odpověď** po 6 měsících – N(%)p-hodnotaa* 127 (32,0)<0,0001 77 (19,6)-- PSA odpověď** po 12 měsících – N(%)p-hodnotaa* 110 (27,7)<0,0001 66 (16,8)-- Medián doby do kastračně rezistentního karcinomu prostatyb(měsíce) 20,2 11,7 95% CIUpravený poměr rizik 95% CI (17,2-23,6)0,61(0,51-0,72) (10,8-14,7)---- p-hodnotaa* <0,0001 -- Medián doby do klinické progresec (měsíce) 33,0 19,8 95% CI (27,3-41,2) (17,9-22,8) Upravený poměr rizik 0,61 -- 95% CI (0,50-0,75) -- p-hodnotaa* <0,0001 -- a Doba do proměnné události: Stratifikovaný log rank test. Proměnné rychlosti odpovědi: Fisherův exaktní test * p-hodnota k popisnému účelu. ** PSA odpověď: Odpověď prostaticky specifického antigenu: PSA hladina <0,2 ng/ml měřená pro dvě následná, minimálně 4 týdny oddělená měření. b Doba do kastračně rezistentního karcinomu prostaty = doba od randomizace do PSA progrese nebo klinické progrese (t.j. narůstající počet symptomatických kostních metastáz, progrese dle kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů (RECIST) nebo klinické zhoršení vlivem karcinomu podle názoru vyšetřujícího), podle toho, co nastane dříve. c Doba do klinické progrese = doba od randomizace do klinické progrese (t.j. narůstající počet symptomatických kostních metastáz; progrese podle kritérií RECIST nebo klinické zhoršení vlivem karcinomu podle názoru vyšetřujícího). Adenokarcinom žaludku Ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v léčbě pacientů s metastazujícím adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří nebyli předléčeni chemoterapií pro metastazující onemocnění, byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie. Celkem bylo léčeno 445 pacientů s KPS > 70, a to buď docetaxelem (T) (75 mg/m 2 v den 1) v kombinaci s cisplatinou (C) (75 mg/m 2 v den 1) a fluoruracilem (F) (750 mg/m 2 denně po dobu 5 dní) nebo cisplatinou(100 mg/m 2 v den 1) a fluoruracilem (1000 mg/m 2 denně po dobu 5 dní). Délka cyklu léčby byla 3 týdny v rámci TCF a 4 týdny v rámci CF. Medián počtu léčebných cyklů na 1 pacienta byl 6 (v rozmezí 1-16) v rámci TCF a 4 (v rozmezí 1-12) v CF rameni. Doba do progrese (TTP) byla primárním cílovým parametrem. Snížení rizika u progrese bylo 32,1 % a bylo spojeno s výrazně delším TTP (p = 0,0004) ve prospěch TCF ramene. Celková doba přežití byla také výrazně delší (p = 0,0201) ve prospěch TCF ramene se snížením rizika mortality o 22,7 %. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce: Účinnost docetaxelu v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku Cílová hodnota TCFn= 221 CFn = 224 Medián TTP (měsíce) 5,6 3,7 (95%CI) (4,86-5,91) (3,45-4,47) Poměr rizik 1,473 (95%CI) (1,189-1,825) *p-hodnota 0,0004 Medián přežití (měsíce) 9,2 8,6 (95%CI) (8,38-10,58) (7,16-9,46) 2letý předodhad (%) 18,4 8,8 Poměr rizik 1,293 (95%CI) (1,041-1,606) *p-hodnota 0,0201 Poměr celkové odpovědi (CR+PR) (%) 36,7 25,4 *p-hodnota 0,0106 Progresivní onemocnění jako nejlepší celková odpověď (%) 16,7 25,9 * Nestratifikovaný log rank test Analýzy podskupin podle věku, pohlaví a rasy jsou vždy ve prospěch TCF ramene v porovnání s CF ramenem. Analýza aktualizace doby přežití provedená a sledování po léčbě s mediánem doby 41,6 měsíců dále neprokázala žádný statisticky významný rozdíl, přesto byl jasně prokázán benefit ve prospěch TCF režimu, a ukázala, že benefit TCF oproti CF byl zřetelný mezi 18 a 30 měsícem sledování. Celková kvalita života (QoL) a výsledky klinického zlepšení soustavně ukazují zlepšení ve prospěch TCF ramene. U pacientů léčených TCF byla prodloužena doba do dosažení 5 % konečné deteriorace celkového zdravotního stavu v dotazníku QLQ-C30 (p = 0,0121) a prodloužena doba k definitivnímu zhoršení KPS (p = 0,0088) ve srovnání s pacienty léčenými CF. Karcinom hlavy a krku Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX323) Účinnost a bezpečnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN) byly hodnoceny v multicentrické, otevřené, randomizované studii fáze III (TAX323). V této studii bylo 358 pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN a WHO výkonnostním stavem 0 nebo 1 randomizováno do dvou léčebných ramen. Pacienti v rameni s docetaxelem byli léčeni docetaxelem (T) 75 mg/m 2 následovaným cisplatinou (P) 75 mg/m 2 následovanou fuoruracilem (F) 750 mg/m 2 na den ve formě 5 dní trvající kontinuální infuze. Toto schéma bylo aplikováno každé 3 týdny ve 4 cyklech, pokud byla po 2. cyklu zjištěna alespoň malá odpověď (≥ 25% redukce v dvojrozměrné měřené velikosti nádoru). Po skončení chemoterapie, s odstupem nejméně 4 týdny a nejvíce 7 týdnů, byli pacienti, u nichž nemoc neprogredovala, podstoupili radioterapii. Radioterapie (RT) byla provedena podle místních postupů v průběhu 7 týdnů (TPF/RT). Pacienti v kontrolním rameni dostali 1. den cisplatinu (P) 100 mg/m 2 následovanou 5-fuorouracilem (F) 1000 mg/m 2 na den po dobu 5 dní. Tyto režimy byly podávány každé tři týdny ve 4 cyklech v případě, že byla po 2 cyklech pozorována alespoň minimální odpověď (≥ 25 % redukce velikosti dvojrozměrně měřeného nádoru). Na konci chemoterapie, po minimální přestávce 4 týdnů a maximální přestávce 7 týdnů, podstoupili pacienti, jejichž onemocnění neprogredovalo, po dobu 7 týdnů radioterapii (RT) podle postupů pracoviště (PF/RT). Lokální radiační terapie byla provedena buď s konvenční frakcí (1,8 Gy-2 Gy jednou denně, 5 dní v týdnu s celkovou dávkou 66 – 70 Gy) nebo akcelerovaným/hyperfrakcionovaným režimem radiační terapie (dvakrát denně s minimálním interfrakčním intervalem 6 hodin, 5 dní v týdnu). Pro akcelerovaný režim byla doporučena celková dávka 70 Gy a pro hyperfrakcionované schéma 74 Gy. Chirurgická resekce byla povolena po chemoterapii, před nebo po radioterapii. Pacienti v TPF větvi dostali antibiotickou profylaxi ciprofloxacinem 500 mg perorálně dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu 10 dní počínaje dnem 5 každého cyklu. Primární cílový parametr této studie, přežití pacientů bez další progrese (PFS), byl signifikantně delší v TPF větvi v porovnání s PF větví, p = 0,0042 (medián PFS: 11,4 vs. 8,3 měsíců) s celkovým mediánem doby sledování 33,7 měsíců. Medián celkového přežití byl také signifikantně delší ve prospěch TPF větve v porovnání s PF větví (medián OS: 18,6 vs. 14,5 měsíců) s 28 % snížením rizika mortality, p = 0,0128. Výsledky účinnosti jsou popsány v následující tabulce: Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN (Intent-to-treat analýza) Cílový parametr Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177 Cis + 5-FUn = 181 Medián přežití bez další progrese (měsíce) (95 %CI) 11,4(10,1-14,0) 8,3(7,4-9,1) Upravený poměr rizika (95 %CI)*p- hodnota 0,70(0,55-0,89)0,0042 Medián přežití (měsíce) (95 %CI) 18,6(15,7-24,0) 14,5(11,6-18,7) Poměr rizika (95 %CI)**p- hodnota 0,72(0,56-0,93)0,0128 Nejlepší celková odpověď na chemoterapii (%) (95 %CI) 67,8(60,4-74,6) 53,6(46,0-61,0) ***p- hodnota 0,006 Nejlepší celková odpověď po léčbě ve studii[chemoterapie +/- radioterapie] (%) (95%CI) 72,3(65,1-78,8) 58,6(51,0-65,8) ***p- hodnota 0,006 Medián doby trvání odpovědi na chemoterapii ±radioterapii (měsíce) (95 %CI) n = 12815,7(13,4-24,6) n = 10611,7(10,2-17,4) Poměr rizika (95 %CI)**p-hodnota 0,72(0,52-0,99)0,0457 Poměr rizika menší než 1 je ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + 5-FU *Coxův model (s ohledem na lokalizaci primárního nádoru, klinická stadia T a N a výkonnostní stav (PS) WHO) **Logrank test *** Chí-kvadrát test Parametry kvality života U nemocných, léčených TPF, se jejich Celkové zdravotní skóre signifikantně méně zhoršilo, v porovnání s pacienty léčenými PF (p = 0,01, použita EORTC QLQ-C30 hodnotící škála). Parametry klinického přínosu Hodnotící škála pro karcinom hlavy a krku s podskupinami, navržená tak, aby měřila srozumitelnost řeči, schopnost jíst na veřejnosti a stav potřebné diety, dopadla jednoznačně ve prospěch TPF v porovnání s PF. Medián času do prvního zhoršení výkonnostního stavu podle WHO byl signifikantně delší v TPF větvi v porovnání s PF větví. Skóre intenzity bolesti se během léčby zlepšilo u obou skupin a vykazovalo adekvátní zvládnutí bolesti. Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX324) V randomizované, multicentrické, otevřené studii III. fáze (TAX324) byla sledována bezpečnost a účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku. V této studii bylo 501 pacientů s lokálně pokročilým nádorem (SCCHN) a výkonnostním stavem podle WHO 0 až 1 randomizováno do dvou ramen. Populace pacientů se skládala z pacientů, jejichž onemocnění bylo technicky neresekovatelné, pacientů s nízkou pravděpodobností, že budou operací vyléčeni a pacientů, u nichž byl záměr zachovat orgán. Při sledování účinnosti a bezpečnosti bylo výhradně sledováno přežití a úspěchy v zachování orgánu nebyly hlavním cílem. Pacienti v rameni s docetaxelem dostali docetaxel (T) 75 mg/m² 1. den v intravenózní infúzi, následovaný cisplatinou (P) 100 mg/m², podanou jako 30minutová až tříhodinová infúze, následovanou kontinuální intravenózní infúzí fluoruracilu (F) 1000 mg/m²/den od 1. dne do 4. dne. Cykly se opakovaly každé 3 týdny do celkem 3 cyklů. Všichni pacienti, u nichž nemoc neprogradovala, dostali chemoradioterapii (CRT) podle protokolu (TPF/CRT). Pacienti v kontrolním rameni dostali cisplatinu (P) 100 mg/m² v 30minutové až tříhodinové infúzi 1. den, následovanou kontinuální intravenózní infúzí 5- fluorouracilu (F) 1000 mg/m²/den od 1. dne do 5. dne. Cykly byly opakovány každé 3 týdny celkem třikrát. Všichni nemocní, u nichž nemoc neprogredovala, byli podle protokolu (PF/CRT) léčeni chemoradioterapií. Pacienti v obou léčebných ramenech dostali po úvodní chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdny a ne později než 8 týdnů (den 22 až den 56 posledního cyklu indukční chemoterapie) 7-týdenní chemoradioterapii. Během radioterapie byla podávána karboplatina (AUC 1,5) formou jednohodinové infúze do maximálního počtu 7 dávek. Radioterapie byla provedena megavoltážním přístrojem s použitím denní frakcionace (2 Gy denně, 5 dní v týdnu, 7 týdnů, do celkové dávky 70-72 Gy). Kdykoliv po ukončení chemoradioterapie (CRT) bylo možno zvážit operaci primárního nádoru a/nebo krční dissekci. Všichni pacienti ve studii v rameni s docetaxelem dostávali profylakticky antibiotika. Primární cílový parametr studie, celkové přežití,(OS), byl významně delší (log-rank test, p = 0,0058)v rameni s docetaxelem než v rameni PF (medián OS: 70,6 versus 30,1 měsíců), s 30 % redukcí rizika úmrtí v porovnání s PF (hazard ratio (HR) = 0,70, 95% confidence interval (CI) = 0,54-0,90) v celkovém mediánu doby sledování 41,9 měsíců. Sekundární cílový parametr, doba do progrese (PFS), prokázal 29 % redukci rizika progrese nebo smrti a 22 měsíční prodloužení mediánu doby do progrese (PFS) (35,5 měsíců po TPF a 13,1 po PF). Toto bylo opět statisticky významné, HR 0,71; 95 % CI 0,56-0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce. Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku, SCCHN (Intent-to-Treat Analýza) Cílový parametr Docetaxel + Cis + 5-FUn = 255 Cis + 5-FUn = 246 Medián celkového přežití (měsíce) 70,6 30,1 (95% CI) (49,0-NA) (20,9-51,5) Poměr rizika: 0,70 (95% CI) (0,54-0,90) *p - hodnota 0,0058 Medián PFS (měsíce) 35,5 13,1 (95% CI) (19,3-NA) (10,6 - 20,2) Poměr rizika: 0,71 (95% CI) (0,56 – 0,90) **p - hodnota 0,004 Nejlepší celková odpověď (CR + PR) 71,8 64,2 na chemoterapii (%) (65,8-77,2) (57,9-70,2) (95% CI) ***p -hodnota 0,070 Nejlepší celková odpověď (CR + PR) 76,5 71,5 na léčbu ve studii [chemoterapie +/- (70,8-81,5) (65,5-77,1) chemoradioterapie] (%) (95%CI) ***p - hodnota 0,209 Poměr rizika menší než 1 hovoří ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + fluoruracil * nepřizpůsobený log-rank test ** nepřizpůsobený log-rank test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání ***Chí kvadrát test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání NA-neuvádí se Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s docetaxelem u všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom prostaty, karcinom žaludku a karcinom hlavy a krku, nezahrnující nasofaryngeální karcinom typu II a III méně diferencovaný (viz bod 4.2 pro informace o použití u dětí).