AIRFLUSAN FORSPIRO 50MCG/250MCG Dávkovaný prášek k inhalaci

Farmakoterapeutická skupina: Sympatomimetika v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými léky, s výjimkou anticholinergik, salmeterol a flutikason. ATC kód: R03AK06 Mechanismus účinku: Airflusan Forspiro obsahuje salmeterol a flutikason-propionát, jež mají rozdílné mechanismy účinku.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Příslušné mechanismy účinku obou přípravku jsou následující: Salmeterol: Salmeterol je selektivní dlouhodobě (12 hodin) působící β2-agonista adrenoreceptorů s dlouhým postranním řetězcem, který se váže na zevní místo receptoru. Salmeterol navozuje dlouhodobější bronchodilataci (trvající nejméně 12 hodin) než doporučené dávky konvenčních krátkodobě účinných β2-agonistů. Flutikason-propionát: Flutikason-propionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách má glukokortikoidní protizánětlivý účinek uvnitř plic, který vede k redukci příznaků a exacerbací astmatu, s méně nežádoucími účinky, než které jsou pozorované při systémovém podávání kortikosteroidů. Klinická účinnost a bezpečnost: Klinické studie u pacientů s bronchiálním astmatem Dvanáctiměsíční studie (Gaining Optimal Asthma Control - GOAL) na 3416 dospělých a dospívajících astmatických pacientech srovnávala účinnost a bezpečnost kombinace salmeterol/flutikason-propionát (FP) oproti samostatnému inhalačnímu kortikosteroidu (FP), aby se zjistilo, zda jsou cíle léčby astmatu dosažitelné. Léčba byla stupňována každých 12 týdnů, dokud nebyla dosažena ** „totální kontrola“ nebo nebyla dosažena nejvyšší dávka zkoumaného přípravku. Ve studiích GOAL bylo prokázáno, že více pacientů léčených kombinací salmeterol/FP dosáhlo kontroly astmatu než pacientů léčených samotným inhalačním kortikosteroidem (IKS). Obecně byl efekt léčby pozorován dříve u kombinace salmeterol/FP ve srovnání se samotným IKS a při nižší dávce IKS. Mnohem rychleji bylo dosaženo úrovně „dobré kontroly“ astmatu s kombinací salmeterol/FP, než se samotným inhalačním kortikosteroidem. Doba trvání léčby k dosažení prvního individuálního týdne „dobré kontroly“ astmatu u 50 % léčených byla u kombinace salmeterol/FP 16 dnů ve srovnání s 37 dny u skupiny léčené samotným I K S . Ve skupině jedinců s astmatem, kteří ještě nebyli léčeni steroidy, byla doba trvání léčby nutná k dosažení prvního individuálního týdne „dobré kontroly“ astmatu 16 dní u pacientů s kombinací salmeterol/FP a 23 dní u pacientů léčených samotným IKS. Závěry studie ukázaly: Procentuální dosažení *„dobré kontroly (DK)“ a **„totální kontroly (TK)“ u astmatických pacientů po dobu 12 měsíců Léčba před zahájením studie Salmeterol/FP FP DK TK DK TK Bez IKS (samostatné SABA) 78 % 50 % 70 % 40 % Nízké dávky IKS (≤500 μgBDP nebo ekvivalent/den) 75 % 44 % 60 % 28 % Průměrná dávka IKS (>500– 1000 μg BDP nebo ekvivalent/den) 62 % 29 % 47 % 16 % Shrnutí výsledků ze 3léčebných úrovní 71 % 41 % 59 % 28 % * Dobře kontrolované astma: méně než nebo rovnající se 2 dnům se skóre příznaku větším než 1 (skóre příznaku 1 je definováno jako „příznaky po jednu krátkou dobu v průběhu dne“), SABA použity u méně než nebo rovno 2 dnům a v méně než nebo rovno 4 případům na týden, náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti větší nebo rovnající se 80%, bez nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby. ** Totální kontrola astmatu: bez příznaků, bez krátkodobě působících beta-2-agonistů (SABA), více než nebo odpovídající 80 % náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti, bez nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby. Výsledky této studie ukazují, že kombinace salmeterol/flutikason 50/100 mikrogramů podávaná dvakrát denně může být zvažována v úvodní udržovací léčbě u pacientů se středně těžkou, perzistující formou astmatu, u kterých je rychlá kontrola astmatu považována za nezbytnou (viz bod 4.2 ). Ve dvojitě zaslepené, randomizované, souběžné skupině klinické studie na 318 dospělých pacientech ≥18 let s perzistujícím astmatem byla hodnocena bezpečnost a tolerance kombinace salmeterol/FP podávané ve dvou inhalacích dvakrát denně po dobu dvou týdnů. Studie prokázala, že zdvojnásobení inhalací každé sily salmeterolu/FP až po dobu 14 dní mírně zvyšuje výskyt nežádoucích příhod způsobených β -agonisty (třes; 1 pacient [1%] versus 0, palpitace; 6 [3%] versus 1 [<1%], svalové křeče; 6[3%] versus 1 [<1%]) a vyvolává podobný výskyt nežádoucích příhod spojených s podáváním inhalačních kortikosteroidů (např. moučnivka dutiny ústní; 6 [6%] versus 16 [8%], chrapot; 2 [2%] versus 4 [2%]) ve srovnání s pravidelným dávkováním dvakrát denně. S mírným zvýšením výskytu nežádoucích příhod způsobených β -agonisty má lékař počítat v případě, že zvažuje zdvojnásobení dávky přípravku Airflusan Forspiro u pacientů vyžadujících přídatnou krátkodobou (až 14 dnů trvající) léčbu inhalačními kortikosteroidy. V klinické studii SAM101667 u 158 dětí ve věku 6 až 16 let se symptomatickým astmatem je prokázána stejná účinnost kombinace salmeterol/flutikason-propionátu v porovnání s dvojnásobnou dávkou flutikason-propionátu týkající se kontroly příznaků a plicních funkcí. Tato studie nebyla navržena ke sledování účinků na exacerbace. Klinické studie u pacientů s CHOPN TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) byla 3 roky probíhající klinickou studii hodnotící účinek léčby salmeterolem/FP 50/500 mikrogramů podávaného dvakrát denně, salmeterolem 50 mikrogramů dvakrát denně, FP 500 mikrogramů dvakrát denně nebo placeba na úmrtnost z jakékoliv příčiny u pacientů s CHOPN. Pacienti s CHOPN s úvodní (prebronchodilatační) FEV 1 < 60 % náležité hodnoty byli randomizováni k dvojitě zaslepené medikaci. V průběhu studie byla pacientům povolena obvyklá léčba CHOPN s výjimkou jiných inhalačních kortikosteroidů, bronchodilatancií s dlouhodobým účinkem a dlouhodobé podávání systémových kortikosteroidů. Přežití bylo určeno po 3 letech u všech pacientů bez ohledu na ukončení léčby zahrnuté do studie. Primárním výsledkem byla redukce úmrtnosti z jakékoliv příčiny po 3 letech u salmeterolu/FP vs. placebo. Placebo N = 1524 Salmeterol 50N = 1521 FPN = 1534 Salmeterol/FP 50/500N = 1533 Úmrtnost z jakékoliv příčiny po 3 letech Počet úmrtí (%) 231 205 246 193 (15,2 %) (13,5 %) (16,0 %) (12,6 %) Poměrné riziko Neuplatňuje se 0,879 1,060 0,825 proti placebu (0,73; 1,06) (0,89; 1,27) (0,68; 1,00) (kortikosteroidy) 0,180 0,525 0,052 1 p hodnota Poměrné riziko Neuplatňuje se 0,932 0,774 Neuplatňuje se Salmeterol/FP (0,77; 1,13) (0,64; 0,93) 50/500 vs. složky 0,481 0,007 (kortikosteroidy) p- hodnota 1. Nesignifikantní p-hodnota byla přizpůsobená pro dvě průběžné analýzy srovnání primární účinnosti z long-rank analýzy stratifikované podle kuřáctví. Byl trend ke zlepšení přežití pacientů léčených salmeterolem/FP ve srovnání s placebem po dobu 3 let, avšak nebylo dosaženo hladiny statistické významnosti p ≤ 0,05. Procento pacientů, kteří zemřeli během 3 let z důvodů vztahujících se k CHOPN, bylo 6 % u placeba a 6,1 % u salmeterolu, 6,9 % flutikason-propionátu a 4,7 % u salmeterolu/FP. Průměrný počet středních až těžkých exacerbací za rok byl významně snížen u salmeterolu/ F P v porovnání s léčbou se salmeterolem, flutikason-propionátem a placebem (průměrná hodnota ve skupině salmeterol/FP byla 0,85 ve srovnání s 0,97 ve skupině salmeterolové, 0,93 ve skupině flutikason- propionátové a 1,13 ve skupině s placebem). Salmeterol/FP tak snížil výskyt středních až těžkých exacerbací o 25 % (95 % Cl: 19 % až 31 %; p<0,001) ve srovnání s placebem, o 12 % ve srovnání se salmeterolem (95 % Cl: 5 % až 19 %, p=0,002) a o 9 % ve srovnání s flutikason- propionátem (95 % Cl: 1 % až 16 %, p=0,024). Salmeterol a flutikason-propionát významně snížily výskyt exacerbací ve srovnání s placebem o 15 % (95 % Cl: 7 % až 22 %; p<0,001) a o 18 % (95 % Cl: 11 % až 24 %; p<0,001). Kvalita života vztahující se k zdravotnímu stavu měřená podle standardizovaného specifického dotazníku SGRQ se zlepšila u všech aktivních léčebných postupů ve srovnání s placebem. Průměrné zlepšení za 3 roky bylo pro salmeterol/ FP srovnávaného s placebem -3,1 jednotek (95 % Cl: - 4,1 až -2,1; p<0,001), ve srovnání se salmeterolem -2,2 jednotek (p<0,001) a ve srovnání s flutikason- propionátem bylo -1,2 jednotek (p=0,017). Pokles o 4 jednotky je považován za klinicky významný. Odhadovaná tříletá pravděpodobnost výskytu pneumonie hlášená jako nežádoucí příhoda byla 12,3% u placeba, 13,3 % u salmeterolu, 18,3 % u flutikason-propionátu, 19,6 % u salmeterolu/FP (poměrné riziko pro salmeterol/FP versus placebo: 1,64; 95 % Cl: 1,33 až 2,01, p<0,001). Nedošlo ke zvýšení úmrtí v souvislosti s pneumonií. Úmrtí během léčby, která byla posuzována jako primární zapříčiněná pneumonií, byla v 7 případech u placeba, 9 u salmeterolu, 13 u flutikason-propionátu a 8 u salmeterolu/FP. Nebyl významný rozdíl v pravděpodobnosti výskytu kostních zlomenin (5,1 % u placeba, 5,1 % u salmeterolu, 5,4 % u flutikason-propionátu a 6,3 % u salmeterolu/FP; poměrné riziko pro salmeterol/FP versus placebo: 1,22; 95 % Cl: 0,87 až 1,72, p=0,248). Placebem kontrolované klinické studie trvající 6 až 12 měsíců ukázaly, že pravidelné podávání salmeterolu/FP 50/500 mikrogramů zlepšily plicní funkce a snížily projevy zhoršující se dušnosti a snížily nutnost dalšího podávání záchranné medikace. Studie SCO40043 a SCO100250 byly randomizované, dvojitě zaslepené, opakované studie paralelních skupin porovnávající účinek salmeterolu/FP 50/250 mikrogramů dvakrát denně (dávka, která není schválená pro léčbu CHOPN v EU) spolu se salmeterolem 50 mikrogramů dvakrát denně v ročních hlášeních o středně těžkých/těžkých exacerbacích u subjektů s CHOPN s FEV 1 nižší než 50 % předpovězené hodnoty a exacerbacemi v anamnéze. Středně těžké/těžké exacerbace byly definovány jako zhoršení příznaků, které vyžadovalo léčbu perorálními kortikoidy a/nebo antibiotiky nebo hospitalizaci pacienta. Klinické studie měly 4-týdenní run-in periodu, v průběhu které všechny subjekty dostávaly otevřeně salmeterol/FP 50/250 ke standardizaci farmakoterapie CHOPN a stabilizaci onemocnění před randomizací do zaslepené studijní medikace na dobu 52 týdnů. Subjekty byly randomizovány v poměru 1:1 do skupiny užívající salmeterol/FP 50/250 (celkem ITT n=776) nebo salmeterol (celkem ITT n=778). Před run-in periodou ukončily subjekty předchozí medikaci CHOPN s výjimkou krátkodobě-působících bronchodilatancií. Užívání dalších inhalačních dlouhodobě-působících bronchodilatancií (β2 -agonistů a anticholinergik), kombinovaných přípravků s ipratropium/salbutamolem, perorálních β2 -agonistů a theofylinových přípravků nebylo v průběhu období studijní léčby dovoleno. Perorální kortikosteroidy a antibiotika byla dovolena k akutní léčbě exacerbací CHOPN, se specifickými pokyny pro jejich použití. Subjekty užívaly v průběhu studií salbutamol podle potřeby. Výsledky obou studií ukazují, že léčba salmeterolem/FP 50/250 vedla k významně nižšímu počtu ročních hlášení středně těžkých/těžkých exacerbací CHOPN v porovnání se skupinou se salmeterolem (CSO40043: 1,06 resp. 1,53 na subjekt a rok, poměr hlášení 0,70, 95 % CI: 0,58 až 0,83, p<0,001; SCO100250: 1,10 resp. 1,59 na subjekt a rok, poměr hlášení 0,70, 95 % CI: 0,58 až 0,83, p<0,001). Výsledky sekundárních parametrů účinnosti (doba do objevení se první středně těžké/těžké exacerbace, roční hlášení exacerbací vyžadujících perorální kortikosteroidy a (AM) FEV 1 před první ranní dávkou) byly významně příznivější ve prospěch salmeterolu/FP 50/250 mikrogramů dvakrát v porovnání se salmeterolem. Profily nežádoucích účinků byly podobné vyjma vyššího výskytu pneumonií a známých lokálních nežádoucích účinků (kandidózy a dysfonie) u skupiny se salmeterolem/FP50/250 mikrogramů dvakrát denně ve srovnání se salmeterolem. Nežádoucí účinky související s pneumonií byly zaznamenány u 55 (7 %) subjektů ve skupině se salmeterolem/FP 50/250 mikrogramů dvakrát denně a 25 (3 %) subjektů ve skupině se salmeterolem. Zvýšení incidence zaznamenaných pneumonií se salmeterolem/FP 50/250 mikrogramů dvakrát denně se zdálo podobného rozsahu jako incidence zaznamenaná při léčbě salmeterolem/FP 50/500 mikrogramů dvakrát denně ve studii TORCH. Salmeterol v multicentrické studii léčby astmatu (SMART) SMART byla multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou klinickou studií trvající 28 týdnů v souběžných skupinách v USA. Randomizováno bylo 13 176 pacientů v salmeterolové skupině (50 μg dvakrát denně) a 13 179 pacientů v placebové skupině při jejich obvyklé léčbě astmatu. Pacienti byli zahrnuti do studie, pokud byli starší než 12 let věku, trpěli astmatem nebo užívali medikaci pro léčbu astmatu (ale ne LABA). Užívání IKS při vstupu do studie bylo zaznamenáno, ale nebylo požadováno během studie. Primárním cílem studie SMART byl počet úmrtí spojených s poruchou respiračního systému a život ohrožující stavy spojené s poruchou respiračního systému. Klíčové výsledky ze studie SMART: primární ukazatel Skupina pacientů Počet příhod primárního cíle/počet pacientů Relativní riziko (CI 95%) salmeterol placebo Všichni pacienti 50/13,176 36/12,179 1.40 (0.91, 2.14) Pacienti užívající inhalační kortikosteroidy 23/6,127 19/6,138 1.21 (0.66, 2.23) Pacienti neužívající inhalační kortikosteroidy 27/7,049 17/7,041 1.60 (087, 2.93) Afro-američtí pacienti 20/2,366 5/2,319 4.10 (1.54, 10.90) (Riziko vyznačené tučně je statisticky významné na 95% hladině významnosti). Klíčové výsledky ze studie SMART podle užití inhalačních kortikosteroidů na počátku: sekundární cíle Počet příhod sekundárníchcílů/počet pacientů Relativní riziko (CI 95%) salmeterol placebo Úmrtí související s respiračním systémem Pacienti užívající inhalační kortikosteroidy 10/6127 5/6138 2.01 (0.69, 5.86) Pacienti neužívající inhalační kortikosteroidy 14/7049 6/7041 2.28 (0.88, 5.94) Úmrtí související s astmatem nebo život ohrožující stavy Pacienti užívající inhalační kortikosteroidy 16/6127 13/6138 1.24 (0.60, 2.58) Pacienti neužívající inhalační kortikosteroidy 21/7049 9/7041 2.39 (1.10, 5.22) Úmrtí související s astmatem Pacienti užívající inhalační kortikosteroidy 4/6127 3/6138 1.35 (0.30, 6.04) Pacienti neužívající inhalační kortikosteroidy 9/7049 0/7041 * (*= nebylo možné spočítat, jelikož v placebové skupině nedošlo k vývoji žádných nežádoucích příhod. Zvýrazněné hodnoty jsou statisticky významné na 95% hladině. V tabulce výše uvedené druhotné ukazatele dosahovaly statistické významnosti v celé populaci). Sekundární cíle z jakékoliv příčiny všech kombinovaných příčin úmrtí nebo život ohrožujících stavů, všech příčin úmrtí nebo všech příčin hospitalizací nedosáhly statistické významnosti v celé populaci.