GLIVEC 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, tyrosinkinázové inhibitory BCR-ABL, ATC kód: L01EA01 Mechanismus účinku Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu BCR-ABL tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: Kit, receptor pro růstový faktor kmenových buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory diskoidinové domény (DDR1 and DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro trombocytární růstový faktor alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Imatinib také může inhibovat buněčné procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí. Farmakodynamické účinky Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL). In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii pozorován protinádorový účinek této látky. Imatinib je také inhibitor receptorových tyrosinkináz pro růstový faktor destiček - platelet-derived growth factor (PDGF), PDGF-R, růstový faktor kmenových buněk - stem cell factor (SCF), c-Kit, a inhibuje buněčné pochody zprostředkované PDGF a SCF. In vitro, imatinib inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu v gastrointestinálních stromálních nádorových buňkách (GIST), které mají schopnost aktivovat kit mutaci. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl proteinu tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy. Klinické studie u chronické myeloidní leukemie Účinnost Glivecu je založena na výskytu celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby přežití bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení projevů onemocnění nebo prodloužení doby přežití. Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+) s pokročilou CML, blastickou nebo akcelerovanou fází onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, ale kde selhala předchozí léčba interferonem-alpha (IFN). Jedna velká, otevřená, multicentrická, mezinárodní randomizovaná studie fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti byly léčeny ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II. Ve všech klinických studiích bylo 38–40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10–12 % pacientů bylo ve věku ≥ 70 let. Chronická fáze, nově diagnostikovaná Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu Glivecem v monoterapii s kombinovanou léčbou interferonem-alfa (IFN) a cytarabinem (Ara-C). Bylo dovoleno, aby pacienti, u kterých nebylo dosaženo léčebné odpovědi (chybění kompletní hematologické odpovědi (CHR) v 6. měsíci, zvýšení počtu leukocytů, bez velké cytogenetické odpovědi (MCyR) ve 24. měsíci), se ztrátou odpovědi (CHR nebo MCyR) nebo se závažnou intolerancí léčby, byli převedeni do alternativního ramene léčby. V rameni s Glivecem byli pacienti léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni s cílovou dávkou IFN 5 MIU/m 2 /den subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara-C 20 mg/m 2 /den po 10 dnů/měsíc. Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let (rozmezí 18–70 let), 21,9 % pacientů bylo ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7% černé pleti. Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 82 měsíců v rameni s Glivecem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl 64 měsíců v rameni s Glivecem. Souhrnně u pacientů léčených Glivecem v první linii byla průměrná podávaná denní dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří nedosáhli CHR, zvýšení počtu leukocytů navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď, hematologická odpověď, molekulární odpověď (hodnocení minimálního reziduálního onemocnění) doba do akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání jsou hlavními sekundárními cílovými parametry. Údaje o odpovědích jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2 Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML (84měsíční data) (Nejlepší míra odpovědi) Glivecn=553 IFN+Ara-Cn=553 Hematologická odpověď Míra CHR n (%) 534 (96,6 %)* 313 (56,6 %)* [95% CI] [94,7 %, 97,9 %] [52,4%, 60,8 %] Cytogenetická odpověď Velká odpověď n (%) 490 (88,6 %)* 129 (23,3 %)* [95% CI] [85,7%, 91,1 %] [19,9%, 27,1 %] Kompletní CyR n (%) 456 (82,5 %)* 64 (11,6 %)* Parciální CyR n (%) 34 (6,1 %) 65 (11,8 %) Molekulární odpověď** Velká odpověď ve 12. měsíci (%) 153/305=50,2 % 8/83=9,6 % Velká odpověď ve 24. měsíci (%) 73/104=70,2 % 3/12=25 % Velká odpověď v 84. měsíci (%) 102/116=87,9 % 3/4=75 % * p<0,001, Fischerův test významnosti** procenta molekulární odpovědi jsou založená na dostupných vzorcíchKritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po ≥ 4 týdnech):Leukocyty < 10 x 10 9 /l, trombocyty < 450 x 10 9 /l, myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty apromyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postiženíKriteria cytogenetické odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze), parciální (1–35 %), malá (36–65 %) nebo minimální (66–95 %). Velká odpověď (0–35 %) kombinuje obě odpovědi - kompletní a parciální.Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3-logaritmové snížení množství Bcr-Abl transkriptů (měřeno pomocí testu kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR) reverzní transkriptázy v reálném čase) proti standardizované výchozí hodnotě. Výskyt kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické odpovědi na první linii léčby byl stanoven použitím Kaplan-Meierova postupu, pro který byly nedosažené odpovědi vyřazeny v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovená kumulativní míra odpovědi v první linii léčby Glivecem zlepšila od 12. měsíce léčby do 84. měsíce léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %. Při 7letém sledování bylo v rameni s Glivecem 93 (16,8 %) příhod progrese: v 37 (6,7 %) případech se jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 (5,6 %) o ztrátu MCyR, v 15 (2,7 %) o ztrátu CHR nebo zvýšení WBC a v 10 (1,8 %) o úmrtí nesouvisejících s CML. Naproti tomu bylo v rameni s IFN+Ara-C 165 (29,8 %) příhod, z nichž 130 se vyskytlo během léčby IFN+Ara-C v první linii. Odhadovaný podíl pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl významně vyšší v rameni s Glivecem ve srovnání s ramenem s IFN (92,5 % proti 85,1 %, p<0,001). Roční míra progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižovala a ve čtvrtém a pátém roce byla menší než 1 % za rok. Odhadovaná míra přežití bez progrese v 84. měsíci byla 81,2 % v rameni s Glivecem a 60,6 % u kontrolní skupiny (p<0,001). Roční míra progrese jakéhokoli typu se pro Glivec rovněž snižovala s časem. Celkem ve skupině s Glivecem zemřelo 71 pacientů (12,8 %) a 85 pacientů (15,4 %) ve skupině s IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové přežití ve skupině s Glivecem 86,4 % (83, 90) oproti 83,3 % (80, 87) ve skupině s IFN+Ara-C, (p=0,073, log-rank test). Cílový parametr „doba do výskytu příhody“ je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu Glivecem. Vliv léčby Glivecem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále zkoumán v retrospektivní analýze výše uvedených údajů o Glivecu s původními údaji z jiné studie fáze III, kde byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C (n=325). V této retrospektivní analýze byly prokázány lepší výsledky celkového přežití (p<0,001) při podávání Glivecu oproti IFN+Ara-C; během 42 měsíců zemřelo 47 (8,5 %) pacientů s Glivecem oproti 63 (19,4 %) pacientům s IFN+Ara-C. U pacientů léčených Glivecem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % (93 %) pacientů s CCyR (PCyR) ve 12. měsíci, bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez progrese do pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12 měsících (p<0,001 celkově, p=0,25 mezi CCyR a PCyR). U pacientů s nejméně 3-log redukcí Bcr-Abl transkriptů ve 12 měsících léčby, byla pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize v 84 měsících 99 %. Podobná zjištění byla shledána v analýze 18 měsíců léčby. V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom ze 600 mg denně na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich cytogenetické odpovědi (během 4 týdnů). Z těchto 11 pacientů byla u 4 zvýšena dávka až na 800 mg denně, dva z nich znovu dosáhli cytogenetické odpovědi (jeden částečné a jeden kompletní, ten později dosáhl také molekulární odpovědi). Zatímco u 7 pacientů, kterým nebyla zvýšena dávka, pouze jeden dosáhl kompletní cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích účinků bylo vyšší u 40 pacientů, kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s populací pacientů před zvýšením dávky (n=551). Častější nežádoucí účinky zahrnovaly gastrointestinální krvácení, konjunktivitidu a zvýšení transamináz a bilirubinu. Další nežádoucí účinky byly hlášeny s menší nebo se stejnou frekvencí. Chronická fáze, selhání léčby interferonem 532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou 400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří hlavních kategorií: hematologické selhání (29 %), cytogenetické selhání (35 %), nebo intolerance interferonu (36 %). Medián doby, po kterou pacienti užívali předchozí léčbu IFN v dávce ≥ 25 x 10 6 IU/týden, byl 14 měsíců a všichni byli v pozdní chronické fázi, medián doby od diagnózy byl 32 měsíců. Základním parametrem účinnosti ve studii byla míra velké cytogenetické odpovědi (kompletní a parciální odpověď, 0 až 35 % Ph+ metafází v kostní dřeni). V této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53 % (potvrzeno 43 %) pacientů (tabulka 3). Kompletní hematologické odpovědi bylo dosaženo u 95 % pacientů. Akcelerovaná fáze Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází onemocnění. Léčba prvních 77 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 600 mg. Základním parametrem účinnosti byl výskyt hematologické odpovědi, udávaný jako buď kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie (tj. vymizení blastů z kostní dřeně a krve, ale bez úplné obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědi), nebo návrat do chronické fáze CML. Potvrzené hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů (tabulka 3). Důležité je, že 27,7 % pacientů dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 % (potvrzena u 16 %) pacientů. U pacientů léčených dávkou 600 mg, byl aktuální odhad mediánu přežití bez progrese 22,9 měsíců a celkového přežití 42,5 měsíce. Myeloidní blastická krize Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 (37 %) pacientů mělo předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi („předléčení pacienti“), zatímco 165 (63 %) pacientů nebylo dosud léčeno („neléčení pacienti“). Léčba prvních 37 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg. Základním parametrem účinnosti, při použití stejných kritérií jako ve studii u akcelerované fáze, byla míra dosažení hematologické odpovědi, popisovaná buď jako kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie, nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 % pacientů hematologické odpovědi (36 % u dříve neléčených pacientů a 22 % u dříve léčených pacientů). Míra dosažených odpovědi byla vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg (33 %) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali dávku 400 mg (16%, p=0,0220). Aktuální odhadovaný medián přežití dříve neléčených pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců. Lymfoidní blastická krize Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n=10). Výskyt dosažené hematologické odpovědi byl 70 % s trváním 2–3 měsíce. Tabulka 3 Odpovědi ve studiích dospělých pacientů s CML Studie 0110 37měsíční data Chronická fáze, IFN selhání(n=532) Studie 0109 40,5měsíční data Akcelerovaná fáze (n=235) Studie 0102 38měsíční data Myeloidní blastická krize(n=260) % pacientů (CI 95% ) Hematologická odpověď 1 95 % (92,3–96,3) 71 % (65,3–77,2) 31 % (25,2–36,8) Kompletní hematologická 95 % 42 % 8 % odpověď (CHR) Bez průkazu leukemie (NEL) Neaplikovatelné 12 % 5 % Návrat do chronické fáze Neaplikovatelné 17 % 18 % (RTC) Velká cytogenetická odpověď 2 65 % (61,2–69,5) 28 % (22,0–33,9) 15 % (11,2–20,4) Kompletní 53 % 20 % 7 % (Potvrzeno 3 ) [95% CI] (43 %) [38,6–47,2] (16 %) [11,3–21,0] (2 %) [0,6–4,4] Parciální 12 % 7 % 8 % 1 Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny za ≥ 4 týdny):CHR Studie 0110 [Počet leukocytů < 10 x 10 9 /l, trombocyty < 450 x 10 9 /l, myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,5 x 10 9 /l, trombocyty ≥ 100 x 10 9 /l, žádné blasty v krvi, BM blasty< 5 % a žádné extramedulární postižení]NEL stejná kritéria jako pro CHR ale ANC ≥ 1 x 10 9 /l a trombocyty ≥ 20 x 10 9 /l (0102 a 0109 pouze)RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v PB, žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech (pouze pro 0102 a 0109).BM = kostní dřeň, PB = periferní krev2 Kritéria cytogenetické odpovědi:Velká odpověď se skládá jak z kompletní tak i parciální odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafáze), parciální(1–35 %)3 Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně. Pediatrická populace Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických pacientů ve věku < 18 let buď s chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi nebo Ph+ akutními leukemiemi (n=15). Byla to populace silně předléčených pacientů, protože 46 % bylo dříve léčeno BMT a 73 % dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami Glivecu 260 mg/m 2 /den (n=5), 340 mg/m 2 /den (n=9), 440 mg/m 2 /den (n=7) a 570 mg/m 2 /den (n=5). Z 9 pacientů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji, dosáhli 4 (44 %) kompletní a 3 (33 %) parciální cytogenetické odpovědi, výskyt MCyR 77 %. Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni Glivecem 340 mg/m 2 /den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba Glivecem vyvolala rychlou odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78 % po 8 týdnech léčby. Vysoká výskyt CHR byl doprovázen rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) u 65 %, což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální cytogenetická odpověď (PCyR) byla pozorována u 16 %, McyR 81 %. U většiny pacientů, kteří dosáhli kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby s mediánem času do dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Glivec u všech podskupin pediatrické populace s Philadelphia chromozom pozitivní (translokace bcr-abl) chronickou myeloidní leukemií (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Klinické studie u Ph+ ALL Nově diagnostikovaná Ph+ ALL V kontrolované studii (ADE10), ve které byl porovnáván imatinib s indukční chemoterapií u 55 nově diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib podávaný jako monoterapie navodil významně vyšší výskyt kompletních hematologických odpovědí než chemoterapie (96,3 % vs. 50 %; p=0,0001). Podání imatinibu jako záchranné terapie pacientům, kteří neodpovídali na chemoterapii nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo u 9 pacientů (81,8 %) z celkového počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. Tento klinický účinek byl po 2 týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů léčených imatinibem než v rameni s chemoterapií (p=0,02). Po fázi indukce všichni pacienti dostávali imatinib a konsolidační chemoterapii (viz tabulka 4) a po 8 týdnech byly hladiny bcr-abl transkriptů stejné v obou ramenech. Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v době trvání remise, v přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s kompletní molekulární odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli lepší výsledek, pokud šlo o dobu trvání remise (p=0,01) a přežití bez známek onemocnění (p=0,02). Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz tabulka 4) vedlo k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % (147 ze 158 hodnotitelných pacientů) a k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90 % (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Výskyt kompletní molekulární odpovědi byl 48 % (49 ze 102 hodnotitelných pacientů). Ve dvou studiích (AJP01 a AUS01) přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně převyšovaly 1 rok a tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám. (DFS p<0,001; OS p<0,0001). Tabulka 4 Chemoterapeutický režim používaný v kombinaci s imatinibem Studie ADE10 Prefáze DEX 10 mg/m 2 perorálně, den 1-5; CP 200 mg/m 2 i.v., den 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekálně, den 1 Indukce remise DEX 10 mg/m 2 perorálně, den 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., den 7, 14; IDA 8 mg/m 2 i.v. (0,5 h), den 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m 2 i.v.(1 h) den 1; Ara-C 60 mg/m 2 i.v., den 22-25, 29-32 Konsolidační terapie I, III, V Konsolidační terapie II, IV MTX 500 mg/m 2 i.v. (24 h), den 1, 15; 6-MP 25 mg/m 2 perorálně, den 1-20 Ara-C 75 mg/m 2 i.v. (1 h), den 1-5; VM26 60 mg/m 2 i.v. (1 h), den 1-5 Studie AAU02 Indukční terapie (de novo Ph+ ALL) Konsolidace (de novo Ph+ ALL) Studie ADE04 daunorubicin 30 mg/m 2 i.v., den 1-3, 15-16; VCR 2 mg celková dávka i.v., den 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m 2 i.v., den 1, 8; prednison 60 mg/m 2 perorálně, den 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m 2 perorálně, den 1-28; MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22 Ara-C 1 000 mg/m 2 /12 h i.v.(3 h), den 1-4; mitoxantron 10 mg/m 2 i.v. den 3-5; MTX 15 mg intratekálně, den 1; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1 Prefáze DEX 10 mg/m 2 perorálně, den 1-5; CP 200 mg/m 2 i.v., den 3-5; MTX 15 mg intratekálně, den 1 Indukční terapie I DEX 10 mg/m 2 perorálně, den 1-5; VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20; daunorubicin 45 mg/m 2 i.v., den 6-7, 13-14 Indukční terapie II CP 1 g/m 2 i.v. (1 h), den 26, 46; Ara-C 75 mg/m 2 i.v. (1 h), den 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m 2 perorálně, den 26-46 Konsolidační terapie DEX 10 mg/m 2 perorálně, den 1-5; vindesin 3 mg/m 2 i.v., den 1; MTX 1,5 g/m 2 i.v. (24 h), den 1; etoposid 250 mg/m 2 i.v. (1 h) den 4-5; Ara-C 2x 2 g/m 2 i.v. (3 h, q 12 h), den 5 Studie AJP01 Indukční terapie CP 1,2 g/m 2 i.v. (3 h), den 1; daunorubicin 60 mg/m 2 i.v. (1 h), den 1-3; vinkristin 1,3 mg/m 2 i.v., den 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m 2 /den perorálně Konsolidační terapie Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s MTX 1 g/m 2 i.v. (24 h), den 1, a Ara-C 2 g/m 2 i.v. (q 12 h), den 2-3, po 4 cyklech Udržovací terapie VCR 1,3 g/m 2 i.v., den 1; prednisolon 60 mg/m 2 perorálně, den 1-5 Studie AUS01 Indukční-konsolidační terapie Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m 2 i.v. (3 h, q 12 h), den 1-3; vinkristin 2 mg i.v., den 4, 11; doxorubicin 50 mg/m 2 i.v. (24 h), den 4; DEX 40 mg/den po dnech 1-4 a 11-14, střídavě s MTX 1 g/m 2 i.v. (24 h), den 1, Ara-C 1 g/m 2 i.v. (2 h, q 12 h), den 2-3 (celkově 8 léčebných cyklů) Udržovací terapie VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců; prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů za měsíc po dobu 13 měsíců Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů kprofylaxi postižení CNS. Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP: 6- merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně Pediatrická populace Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními kohortami bylo zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů (od 1 do 22 let věku) s Ph+ ALL, kteří byli léčeni Glivecem (340 mg/m 2 /den) v kombinaci s intenzivní chemoterapií po indukční terapii. Glivec byl podáván intermitentně v kohortách 1-5 s prodlužujícím se trváním a časnějším zahájením léčby Glivecem; kohorta 1 používala nejnižší intenzitu a kohorta 5 používala nejvyšší intenzitu Glivecu (nejdelší trvání ve dnech s kontinuálním dávkováním Glivecu již během prvních léčebných cyklů chemoterapie). Kontinuální denní časná expozice Glivecem v průběhu léčby v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 (n=50) zlepšila 4leté přežití bez příhody (EFS) v porovnání s historickými kontrolami (n=120), které používaly standardní chemoterapii bez Glivecu (69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované 4leté celkové přežití v pacientské kohortě 5 bylo 83,6 % v porovnání s 44,8% u historické kontroly. 20 pacientům z 50 (40 %) v kohortě 5 byla provedena transplantace hematopoetických kmenových buněk. Tabulka 5 Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem Konsolidační blok 1(3 týdny) VP-16 (100 mg/m 2 /den, i.v.): dny 1-5ifosfamid (1,8 g/m 2 /den, i.v.): dny 1-5MESNA (360 mg/m 2 /dávka q3h, x 8 dávek/den, i.v.): dny 1-5G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 6-15 nebo do ANC > 1 500 po dosažení nejnižší hodnotyi.t. léčba methotrexátem (přizpůsobená věku): POUZE den 1 Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 8, 15 Konsolidační blok 2(3 týdny) methotrexát (5 g/m 2 v průběhu 24 hodin, i.v.): den 1leukovorin (75 mg/m 2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m 2 i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávek)iii: dny 2 a 3Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 1 ARA-C (3 g/m 2 /dávku q 12 h x 4, i.v.): dny 2 a 3G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 4-13 nebo do ANC > 1 500 po dosažení nejnižší hodnoty Reindukční blok 1(3 týdny) VCR (1,5 mg/m 2 /den, i.v.): dny 1, 8, a 15DAUN (45 mg/m 2 /den jako bolus, i.v.): dny 1 a 2CPM (250 mg/m 2 /dávku q12h x 4 dávky, i.v.): dny 3 a 4PEG-ASP (2 500 IU/m 2 , i.m.): den 4G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1 500 po dosažení nejnižší hodnotyTrojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15 DEX (6 mg/m 2 /den, p.o.): dny 1-7 a 15-21 Intenzifikační blok 1(9 týdnů) methotrexát (5 g/m 2 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a 15leukovorin (75 mg/m 2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m 2 i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávek)iii: dny 2, 3, 16, a 17Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22 VP-16 (100 mg/m 2 /den, i.v.): dny 22-26CPM (300 mg/m 2 /den, i.v.): dny 22-26MESNA (150 mg/m 2 /den, i.v.): dny 22-26G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1 500 po dosažení nejnižší hodnotyARA-C (3 g/m 2 , q12h, i.v.): dny 43, 44L-ASP (6 000 IU/m 2 , i.m.): den 44 Reindukční blok 2(3 týdny) VCR (1,5 mg/m 2 /den, i.v.): dny 1, 8 a 15DAUN (45 mg/m 2 /den jako bolus, i.v.): dny 1 a 2CPM (250 mg/m 2 /dávku q12h x 4 dávky, i.v.): dny 3 a 4PEG-ASP (2 500 IU/m 2 , i.m.): den 4G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1 500 po dosažení nejnižší hodnotyTrojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15 DEX (6 mg/m 2 /den, p.o.): dny 1-7 a 15-21 Intenzifikační blok 2(9 týdnů) methotrexát (5 g/m 2 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a 15leukovorin (75 mg/m 2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m 2 i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávek)iii: dny 2, 3, 16 a 17Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22 VP-16 (100 mg/m 2 /den, i.v.): dny 22-26CPM (300 mg/m 2 /den, i.v.): dny 22-26MESNA (150 mg/m 2 /den, i.v.): dny 22-26G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1 500 post nadir ARA-C (3 g/m 2 , q12h, i.v.): dny 43, 44L-ASP (6 000 IU/m 2 , i.m.): den 44 Udržovací terapie (8týdenní cykly) Cykly 1–4 MTX (5 g/m 2 v průběhu 24 hodin, i.v.): den 1leukovorin (75 mg/m 2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m 2 i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávek)iii: dny 2 a 3Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1, 29 VCR (1,5 mg/m 2 , i.v.): dny 1, 29DEX (6 mg/m 2 /den p.o.): dny 1-5; 29-336-MP (75 mg/m 2 /den, p.o.): dny 8-28methotrexát (20 mg/m 2 /týden, p.o.): dny 8, 15, 22VP-16 (100 mg/m 2 , i.v.): dny 29-33CPM (300 mg/m 2 , i.v.): dny 29-33 MESNA i.v. dny 29-33G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 34-43 Udržovací terapie (8týdenní cykly) Cyklus 5 Ozařování krania (pouze cyklus 5)12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 v diagnóze 18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 v diagnózeVCR (1,5 mg/m 2 /den, i.v.): dny 1, 29DEX (6 mg/m 2 /den, p.o.): dny 1-5; 29-336-MP (75 mg/m 2 /den, p.o.): dny 11-56 (Vysazení 6-MP během 6-10 dní ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP první den po dokončení ozařování krania.)methotrexát (20 mg/m 2 /týden, p.o.): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 Udržovací terapie (8týdenní cykly) Cykly 6-12 VCR (1,5 mg/m 2 /den, i.v.): dny 1, 29DEX (6 mg/m 2 /den, p.o.): dny 1-5; 29-336-MP (75 mg/m 2 /den, p.o.): dny 1-56methotrexát (20 mg/m 2 /týden, p.o.): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 G-CSF = stimulační faktor pro granulocytární řadu leukocytů, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexát, i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. = intramuskulární, ARA-C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin, 6-MP =6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA= natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je hladina MTX do < 0,1 µM, q6h = každých 6 hodin, Gy= Gray Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zahrnuto 128 pacientů (1 mladší 18 let věku) léčených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bezpečnostní data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů. Recidivující/refrakterní Ph+ ALL Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30 % (v 9 % kompletní) a velké cytogenetické odpovědi ve 23 %. (Upozornění – z celkového počtu 411 pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat primární odpovědi). Medián trvání doby do progrese u celkové populace 411 pacientů s recidivující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od 4,9 do 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve věku 55 let a starších. Klinické studie u MDS/MPD Zkušenosti s Glivecem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na míře hematologické a cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl Glivec zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni Glivecem 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď (CHR) a jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi (PHR). V době původní analýzy tři ze čtyř pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi (2 CHR a 1 PHR). Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let. Observační registr (studie L2401) byl proveden s cílem shromáždit data týkající se dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti u pacientů trpících myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR-β, kteří byli léčeni přípravkem Glivec. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno přípravkem Glivec s mediánem denní dávky 264 mg (rozmezí: 100 až 400 mg) v průměru po dobu 7,2 let (rozmezí 0,1 až 12,7 let). Vzhledem k observační povaze registru byly k dispozici hodnoty hematologické získané od 22, cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za konzervativního předpokladu, že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu, CHR byla pozorována u 20/23 (87 %) pacientů, CCyR u 9/23 (39,1 %) pacientů a MR u 11/23 (47,8 %) pacientů. Jeli míra odpovědi vztažena na pacienty s alespoň jedním platným údajem, četnost odpovědí pro CHR je 20/22 (90,9 %), pro CCyR 9/9 (100 %) a pro MR 11/17 (64,7 %). Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno Glivecem 400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů byly zjištěny přestavby genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 2 do 79 let. V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů zůstalo v cytogenetické remisi (v rozmezí 32-38 měsíců). Ve stejné publikaci byly uvedeny údaje dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR (5 pacientů ze studie B2225). Tito pacienti byli léčeni Glivecem v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 24 dnů – 60 měsíců). U 6 pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení fúzních transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců (v rozmezí 19-60) a cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 16-59). Celkové přežití bylo 65 měsíců od stanovení diagnózy (v rozmezí 25-234). Podávání Glivecu pacientům bez genetické translokace obecně nevede k žádnému zlepšení. U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 4 publikacích bylo hlášeno pět (5) pacientů s MDS/MPD spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m 2 denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi. Klinické studie u HES/CEL V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl Glivec zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno Glivecem 100 mg až 1 000 mg denně. Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno Glivecem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z celkové populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1L1-PDGFRα. Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα dosáhlo CHR, která se udržela po dobu několika měsíců (v rozmezí 1+ až 44+ měsíců, cenzorováno v době hlášení). Podle posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo kompletní molekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců (v rozmezí 13-67 měsíců). Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let.Dodatečně bylo zkoušejícími hlášeno v kazuistikách symptomatologické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch funkce srdeční, nervové, kožní/podkožní, respirační/hrudní/mediastinální, muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy. U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích byli hlášeni tři (3) pacienti s HES/CEL spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m 2 denně anebo v dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi, kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi. Klinické studie u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST Jedna otevřená, randomizovaná nekontrolovaná mezinárodní studie fáze II byla provedena u pacientů s inoperabilním nebo metastatickým maligním gastrointestinálním stromálním nádorem (GIST). Do studie bylo zařazeno 147 pacientů a randomizováno užívat buď 400 mg nebo 600 mg jednou denně perorálně po dobu až 36 měsíců. Tito pacienti byli ve věku od 18 až 83 let a byla u nich stanovena diagnóza Kit-pozitivní maligní GIST, který byl inoperabilní a/nebo metastazující. Rutinně bylo prováděno imunohistochemické vyšetření pomocí Kit protilátek (A-4502, králičí polyklonální antisérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) metodou nalezení antigenu podle analýzy avidin-biotin-peroxidázového komplexu. Primární průkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi. U nádorů byla vyžadována měřitelnost v alespoň jednom ložisku onemocnění a charakter odpovědi byl založen na kriteriích Southwestern Oncology Group (SWOG). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6. Tabulka 6 Nejlepší odpovědi nádoru ve studii STIB2222 (GIST) Nejlepší odpověď Všechny dávky (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74) n (%) Kompletní odpověď 1 (0,7) Parciální odpověď 98 (66,7) Stabilní onemocnění 23 (15,6) Progresivní onemocnění 18 (12,2) Nehodnotitelé 5 (3,4) Neznámo 2 (1,4) Nebyly nalezeny rozdíly v míře odpovědí mezi dvěma skupinami s rozdílným dávkováním. Významný počet pacientů, kteří měli stabilní onemocnění v době interim analýzy, dosáhl částečné odpovědi při delší léčbě (medián doby sledování 31 měsíců). Medián času do odpovědi byl 13 týdnů (95% CI 12–23). Medián času do selhání léčby u pacientů s odpovědí byl 122 týdnů (95% CI 106–147), zatímco v celé studijní populaci to byly 84 týdny (95% CI 71–109). Medián celkového přežití nebyl dosažen. Odhad pro přežití po 36 měsících sledování podle Kaplan-Meiera je 68 %. Ve dvou klinických studiích (studie B2222 a studie S0033) byla denní dávka Glivecu zvyšována na 800 mg u pacientů, u kterých onemocnění progredovalo při nižších denních dávkách 400 nebo 600 mg. Denní dávka byla zvýšena na 800 mg u celkově 103 pacientů; 6 pacientů dosáhlo po zvýšení dávky částečné odpovědi a u 21 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění, což představuje klinický prospěch 26 %. Z dostupných bezpečnostních dat nevyplývá, že by zvýšení dávky na 800 mg denně u pacientů s progresí onemocnění při nižších dávkách 400 mg nebo 600 mg denně mělo vliv na bezpečnostní profil Glivecu. Klinické studie u adjuvantní léčby GIST Glivec byl studován v adjuvantní léčbě v multicentrické, dvojitě slepé, prospektivní, placebem kontrolované studii fáze III (Z9001), která zahrnovala 773 pacientů. Věkové rozmezí pacientů bylo 18 až 91 let. Byli zařazeni pacienti s histologickou diagnózou primárního GIST s imunochemicky potvrzenou expresí Kit proteinu a velikostí nádoru ≥ 3 cm v maximálním rozměru, s úplnou makroskopickou resekcí primárního GIST během 14-70 dnů před zařazením do studie. Po resekci primárního GIST byli pacienti randomizováni do jednoho ze dvou ramen: Glivec podávaný v dávkách 400 mg/den nebo odpovídající placebo po dobu jednoho roku. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS) definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny. Glivec významně prodloužil RFS, ve skupině s Glivecem bylo po dobu 38 měsíců bez návratu onemocnění 75 % pacientů, oproti 20 měsícům u pacientů ve skupině s placebem (95% CI, [30-nelze určit]; respektive[14-nelze určit]); (relativní riziko = 0,398 [0,259 – 0,610], p< 0,0001). Po jednom roce byl celkový RFS významně lepší pro Glivec (97,7 %) oproti placebu (82,3 %), (p< 0,0001). Riziko recidivy onemocnění tak bylo sníženo o přibližně 89 % v porovnání s placebem (relativní riziko = 0,113 [0,049 – 0,264]). Riziko recidivy u pacientů po operaci primárního GIST nádoru bylo retrospektivně vyhodnoceno na základě těchto prognostických faktorů: velikost nádoru, mitotický index, umístění nádoru. Hodnoty mitotického indexu byly dostupné pro 556 ze 713 pacientů intention-to-treat (ITT) populace. Výsledky analýzy podskupin podle klasifikace rizika Národního ústavu zdraví USA (NIH) a Ústavu patologie ozbrojených sil USA (AFIP) jsou shrnuty v tabulce 7. Nebyl pozorován přínos ve skupině s nízkým a velmi nízkým rizikem. Nebyl pozorován přínos pro celkové přežití. Tabulka 7 Souhrn analýz RFS studie Z9001podle klasifikace rizika NIH and AFIP Kritéria rizika Stupeňrizika %pacientů Počet příhod / Počet pacientů Celkové relativní riziko (95 %CI)* Míra RFS (%) 12 měsíců 24 měsíců Glivec vs placebo Glivec vs placebo Glivec vs placebo NIH Nízké 29,5 0/86 vs. 2/90 N.E. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,5 Střední 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 vs. 94,8 97,8 vs. 89,5 Vysoké 44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46,6 AFIP Velmi nízké 20,7 0/52 vs. 2/63 N.E. 100 vs. 98,1 100 vs. 93,0 Nízké 25,0 2/70 vs. 0/69 N.E. 100 vs. 100 97,8 vs. 100 Střední 24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73,3 Vysoké 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs. 56,1 79,9 vs. 41,5 * včetně follow-up periody; N.E. – nelze určit Druhá multicentrická otevřená studie fáze III (SSG XVIII/AIO) porovnávala výsledky léčby Glivecem v dávce 400 mg/den po dobu 12 měsíců oproti 36 měsícům u pacientů po chirurgické resekci GIST a s jedním z následujících parametrů: průměr tumoru > 5 cm a počet mitóz > 5/50 zorných polí ve velkém zvětšení (high power fields, HPF) nebo průměr tumoru > 10 cm a jakýkoli počet mitóz nebo tumor jakékoli velikosti s počtem mitóz > 10/50 HPF nebo tumory s rupturou do peritonální dutiny. Ve studii bylo randomizováno a informovaný souhlas podepsalo celkem 397 pacientů (199 pacientů v rameni s 12měsíční léčbou a 198 pacientů v rameni s 36měsíční léčbou), jejichž průměrný věk byl 61 let (rozmezí 22 až 84 let). Medián doby sledování byl 54 měsíců (od data randomizace do data ukončení), s celkovou dobou 83 měsíců mezi prvním randomizovaným pacientem a ukončením studie. Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS) definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny. 36měsíční léčba Glivecem významně prodlužila RFS oproti 12měsíční léčbě Glivecem (s celkovým poměrem rizik (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (tabulka 8, obrázek 1). Třicet šest měsíců léčby Glivecem významně prodloužilo celkové přežití (OS) v porovnání s 12 měsíci léčby Glivecem (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p=0,0187) (tabulka 8, obrázek 2). Déletrvající léčba (> 36 měsíců) může prodloužit dobu do výskytu dalších recidiv; vliv těchto zjištění na celkové přežití nicméně zůstává neznámý. Celkový počet úmrtí byl 25 v rameni s 12měsíční léčbou a 12 v rameni s 36měsíční léčbou. 36měsíční léčbou imatinibem bylo dosaženo lepších výsledků oproti 12měsíční léčbě v ITT analýze, t.j. zahrnující celou studijní populaci. V plánované analýze podskupin podle typu mutace byl poměr rizika přežití bez rekurence pro 36měsíční léčbu pacientů s mutací exonu 11 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Pro jiné podskupiny s méně častými mutacemi nelze z důvodu nízkého počtu sledovaných případů vyvodit žádné závěry. Tabulka 8 12měsíční a 36měsíční léčba Glivecem (studie SSGXVIII/AIO) rameno s 12měsíční léčbou rameno s 36měsíční léčbou RFS %(CI) %(CI) 12 měsíců 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9) 24 měsíců 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0) 36 měsíců 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8) 48 měsíců 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1) 60 měsíců 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4) Přežití 36 měsíců 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2) 48 měsícůs 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8) 60 měsíců 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7) Pravděpodobnost přežití bez návratu onemocnění Obrázek 1 Odhad primárního přežití bez návratu onemocnění podle Kaplan-Meiera (ITT populace) P < 0,0001Poměr rizik 0,46(95% Cl, 0,32-0,65) n Udál. Cen. —— (1) Imatinib 12 měsíců: 199 84 115 ----- (2) Imatinib 36 měsíců: 198 50 148 │││ Cenzorovaná pozorování Doba přežití v měsících V riziku: Události (1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84 (2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50 Pravděpodobnost celkového přežití Obrázek 2 Odhad celkového přežití podle Kaplan-Meiera (ITT populace) P = 0,019Poměr rizik 0,45(95% Cl, 0,22-0,89) n Udál. Cen. —— (1) Imatinib 12 měsíců: 199 25 174 ----- (2) Imatinib 36 měsíců: 198 12 186 │││ Cenzorovaná pozorování Doba přežití v měsících V riziku: Události (1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25 (2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12 U pediatrických pacientů s c-Kit pozitivním GIST nebyly provedeny kontrolované klinické studie. V 7 publikacích bylo hlášeno sedmnáct (17) pacientů s GIST (s Kit nebo bez Kit a s mutacemi PDGFR nebo bez mutací PDGFR). Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 8 až 18 let a imatinib byl podáván adjuvantně i pro metastatické onemocnění v dávkách v rozmezí 300 až 800 mg denně. U většiny léčených pacientů s GIST nebyla k dispozici data potvrzující c-kit nebo mutace PDGFR, což mohlo vést k různým klinickým výsledkům. Klinické studie u DFSP Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující 12 pacientů s DFSP léčených Glivecem 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 let; DFSP byl metastatický, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do studie vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na výskytu objektivní odpovědi. Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s parciální odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění. Medián doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších 6 pacientů s DFSP léčených Glivecem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl v rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou Glivecu buď 400 mg (4 případy) nebo 800 mg (1 případ) denně. Odpovědělo pět pacientů, 3 kompletně a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až více než 20 měsíců. Translokace t (17:22)[(q22:q13)] nebo její genový produkt byl přítomen téměř u všech pacientů odpovídajících na léčbu Glivecem. U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích bylo hlášeno pět (5) pacientů s DFSP a přestavbou PDGFR genu. Věk pacientů se pohyboval od narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až 520 mg/m 2 denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.