ALUNBRIG 180MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01ED04 Mechanismus účinku Brigatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který blokuje ALK, onkogen c-ros 1 (ROS1) a receptor růstového faktoru podobného inzulinu 1 (IGF-1R).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ V testech in vitro a in vivo brigatinib inhiboval autofosforylaci ALK a fosforylaci následujícího signálního proteinu STAT3 zprostředkovanou ALK. Brigatinib inhiboval in vitro proliferaci buněčných linií exprimujících fúzní proteiny EML4-ALK a NPM-ALK a byla u něj prokázána dávkově závislá inhibice růstu xenograftů EML4-ALK-pozitivního NSCLC u myší. Brigatinib inhiboval in vitro a in vivo životaschopnost buněk exprimujících mutantní formy EML4-ALK spojované s rezistencí na inhibitory ALK, včetně G1202R a L1196M. Srdeční elektrofyziologie Ve Studii 101 byl hodnocen potenciál prodloužení QT intervalu přípravkem Alunbrig u 123 pacientů s pokročilými malignitami po užívání 30 mg až 240 mg brigatinibu jednou denně. Maximální průměrná změna QTcF (QT interval korigovaný Fridericiovou metodou) oproti výchozí hodnotě byla nižší než 10 msec. Analýza QT intervalu po expozici nenaznačovala žádné prodloužení QTc intervalu v závislosti na koncentraci. Klinická účinnost a bezpečnost ALTA 1L Bezpečnost a účinnost přípravku Alunbrig byla hodnocena v randomizované (1:1) otevřené multicentrické studii (ALTA 1L) u 275 dospělých pacientů s pokročilým ALK-pozitivním NSCLC, kteří dosud nedostávali léčbu zaměřenou na ALK. Kritéria způsobilosti umožňovala zařazení pacientů s dokumentovaným přeskupením ALK na základě testu provedeného v souladu s místními standardy a stavu výkonnosti dle ECOG 0-2. Pacienti mohli podstoupit až 1 předchozí režim chemoterapie pro lokálně pokročilé nebo metastazující stadium onemocnění. Navíc byli zařazeni i neurologicky stabilní pacienti s léčenými či neléčenými metastázami v centrálním nervovém systému (CNS), včetně leptomeningealních metastáz. Pacienti, kteří měli v anamnéze intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitidu indukovanou léky či radiací, byli vyloučeni. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k užívání přípravku Alunbrig v dávce 180 mg jednou denně s úvodním 7denním obdobím, kdy užívali 90 mg jednou denně (n = 137), nebo krotizonibu v dávce 250 mg perorálně dvakrát denně (n = 138). Randomizace byla stratifikována podle mozkových metastáz (přítomné, nepřítomné) a předchozí chemoterapie lokálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění (ano, ne). Pacientům v rameni s krizotinibem, u nichž došlo k progresi onemocnění, byl nabídnut přechod na léčbu přípravkem Alunbrig. Ze všech 121 pacientů, kteří byli randomizováni do ramene s krizotinibem a do doby závěrečné analýzy hodnocenou léčbu ukončili, dostávalo 99 (82 %) pacientů následné ALK tyrosinkinázové inhibitory (TKI). Osmdesát (66 %) pacientů, kteří byli randomizováni do ramene s krizotinibem, dostávalo následnou léčbu přípravkem Alunbrig, včetně 65 (54 %) pacientů, u nichž došlo k přechodu ve studii. Hlavním sledovaným parametrem bylo přežití bez progrese (PFS) podle kritérií hodnocení odpovědi na léčbu u solidních nádorů (RECIST v1.1) dle hodnocení zaslepené nezávislé hodnotící komise (BIRC). K dalším sledovaným parametrům komise BIRC patřil výskyt potvrzené objektivní odpovědi (ORR), trvání odpovědi (DOR), doba do odpovědi, míra kontroly onemocnění (DCR), intrakraniální ORR, intrakraniální PFS a intrakraniální DOR. Parametry hodnocené zkoušejícím zahrnují PFS a celkové přežití. Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění ve studii ALTA 1L byly medián věku 59 let (rozmezí 27 až 89; 32 % 65 a více), 59 % bělochů a 39 % Asiatů, 55 % žen, 39 % ECOG PS 0 a 56 % ECOG PS 1, 58 % nikdy nekouřících, 93 % onemocnění stadium IV, 96 % histologie adenokarcinomu, 30 % metastázy v centrálním nervovém systému (CNS) ve výchozím stavu, 14 % předchozí radioterapie mozku a 27 % předchozí chemoterapie. Místy výskytu mimohrudních metastáz byly mozek (30 % pacientů), kosti (31 % pacientů) a játra (20 % pacientů). Medián relativní intenzity dávky byl u přípravku Alunbrig 97 % a u krizotinibu 99 %. Při primární analýze provedené v mediánu doby sledování 11 měsíců v rameni s přípravkem Alunbrig splnila studie ALTA 1L svůj primární cílový parametr, kdy komise BIRC prokázala statisticky významné zlepšení PFS. V rameni s přípravkem Alunbrig byla provedena protokolem specifikovaná předběžná analýza uzavřená k datu 28. června 2019 v mediánu doby sledování 24,9 měsíců. Medián PFS dle komise BIRC v populaci ITT (intent to treat) byl 24 měsíců v rameni s přípravkem Alunbrig a 11 měsíců v rameni s krizotinibem (HR = 0,49 [95 % CI (0,35, 0,68)], p < 0,0001). Výsledky z protokolem specifikované závěrečné analýzy s datem posledního kontaktu posledního pacienta ze dne 29. ledna 2021 provedené v mediánu doby sledování 40,4 měsíců v rameni s přípravkem Alunbrig jsou prezentovány níže. Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studii ALTA L1 (populace ITT) Parametry účinnosti Alunbrign = 137 Krizotinibn = 138 Medián doby sledování (měsíce) a 40,4(rozmezí: 0,0–52,4) 15,2(rozmezí: 0,1–51,7) Primární parametry účinnosti PFS (BIRC) Počet případů, n (%) 73 (53,3 %) 93 (67,4 %) Progrese onemocnění, n (%) 66 (48,2 %) b 88 (63,8 %) c Úmrtí, n (%) 7 (5,1 %) 5 (3,6 %) Medián (měsíce) (95 % CI) 24,0 (18,5; 43,2) 11,1 (9,1; 13,0) Poměr rizik (95 % CI) 0,48 (0,35; 0,66) Log-rank p-hodnota d < 0,0001 Sekundární parametry účinnosti Výskyt potvrzených objektivních odpovědí (BIRC) Respondéři, n (%)(95 % CI) 102 (74,5 %)(66,3; 81,5) 86 (62,3 %)(53,7; 70,4) p-hodnota d,e 0,0330 Úplná odpověď, % 24,1 % 13,0 % Částečná odpověď, % 50,4 % 49,3 % Trvání potvrzené odpovědi (BIRC) Medián (měsíce) (95 % CI) 33,2 (22,1; NE) 13,8 (10,4; 22,1) Celkové přežití f Počet případů, n (%) 41 (29,9 %) 51 (37,0 %) Medián (měsíce) (95 % CI) NE (NE, NE) NE (NE, NE) Poměr rizik (95 % CI) 0,81 (0,53; 1,22) Log-rank test p-hodnota d 0,3311 Celkové přežití po 36 měsících 70,7 % 67,5 % BIRC = zaslepená nezávislá hodnotící komise; NE = nelze odhadnout; CI = interval spolehlivosti Výsledky v této tabulce jsou založeny na závěrečné analýze účinnosti s datem posledního kontaktu posledního pacienta 29. ledna 2021. a Doba sledování pro celou studii b včetně 3 pacientů s paliativní radioterapií mozku c včetně 9 pacientů s paliativní radioterapií mozku d Stratifikováno podle přítomnosti metastáz iCNS ve výchozím stavu a předchozí chemoterapie pro lokálně pokročilé nebo metastazující onemocnění podle log-rank testu, respektive Cochran Mantel-Haenszelova testu e Podle Cochran Mantel-Haenszelova testu f Pacientům v rameni s krizotinibem, u nichž došlo k progresi onemocnění, byl nabídnut přechod na léčbu přípravkem Alunbrig. Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese podle BIRC ve studii ALTA 1L Výsledky na tomto obrázku jsou založeny na závěrečné analýze účinnosti s datem posledního kontaktu posledního pacienta 29. ledna 2021. Hodnocení BIRC intrakraniální účinnosti podle RECIST v1.1 u pacientů s mozkovými metastázami a pacientů s měřitelnými mozkovými metastázami (≥ 10 mm v nejdelším průměru) ve výchozím stavu je shrnuto v tabulce 5. Tabulka 5: Intrakraniální účinnost hodnocená BIRC u pacientů ve studii ALTA 1L Parametry účinnosti Pacienti s měřitelnými mozkovými metastázami ve výchozím stavu Alunbrig n = 18 Krizotinib n = 23 Výskyt potvrzených intrakraniálních objektivních odpovědí Respondéři, n (%)(95 % CI) 14 (77,8 %)(52,4; 93,6) 6 (26,1 %)(10,2; 48,4) p-hodnota a,b 0,0014 Úplná odpověď % 27,8 % 0,0 % Částečná odpověď % 50,0 % 26,1 % Trvání potvrzené intrakraniální odpovědi c Medián (měsíce) (95 % CI) 27,9 (5,7; NE) 9,2 (3,9; NE) Pacienti s jakoukoliv mozkovou metastázou ve výchozím stavu Alunbrig n = 47 Krizotinib n = 49 Výskyt potvrzené intrakraniální objektivní odpovědi Respondéři, n (%)(95 % CI) 31 (66,0 %)(50,7; 79,1) 7 (14,3 %)(5,9; 27,2) p-hodnota a,b < 0,0001 Úplná odpověď % 44,7 % 2,0 % Částečná odpověď % 21,3 % 12,2 % Trvání potvrzené intrakraniální odpovědi c Medián (měsíce) (95 % CI) 27,1 (16,9; 42,8) 9,2 (3,9; NE) Intrakraniální PFS d Počet pacientů s příhodou, n (%) 27 (57,4 %) 35 (71,4 %) Progrese onemocnění, n (%) 27 (57,4 %) e 32 (65,3 %) f Úmrtí, n (%) 0 (0,0 %) 3 (6,1 %) Medián (v měsících) (95 % CI) 24,0 (12,9; 30,8) 5,5 (3,7; 7,5) Poměr rizik (95 % CI) 0,29 (0,17; 0,51) Log-rank p-hodnota a < 0,0001 CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout Výsledky v této tabulce jsou založeny na závěrečné analýze účinnosti s datem posledního kontaktu posledního pacienta 29. ledna 2021. a Stratifikováno podle přítomnosti před chemoterapií pro lokálně pokročilé nebo metastazující onemocnění podle log-rank testu, respektive Cochran Mantel-Haenszelova testu b Podle Cochran Mantel-Haenszelova testu c měřeno od data první potvrzené intrakraniální odpovědi do data progrese intrakraniálního onemocnění (nové intrakraniální léze, růst průměru intrakraniální cílové léze ≥ 20 % oproti hodnotě nadir (nejnižší naměřené hodnotě) nebo jednoznačná progrese intrakraniálních necílových lézí), úmrtí nebo cenzorování. d měřeno od data randomizace do data progrese intrakraniálního onemocnění (nové intrakraniální léze, růst průměru intrakraniální cílové léze ≥ 20 % oproti hodnotě nadir nebo jednoznačná progrese intrakraniálních necílových lézí), úmrtí nebo cenzorování. e včetně 1 pacienta s paliativní radioterapií mozku f včetně 3 pacientů s paliativní radioterapií mozku ALTA Bezpečnost a účinnost přípravku Alunbrig byla hodnocena v randomizované (1:1) otevřené multicentrické studii (ALTA) u 222 dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím ALK-pozitivním NSCLC, u kterých došlo k progresi při léčbě krizotinibem. Kritéria způsobilosti umožňovala zařazení pacientů s dokumentovaným přeskupením ALK na základě oveřeného testu, stavu výkonnosti dle ECOG 0-2 a předchozí chemoterapie. Navíc byli zařazeni i pacienti s metastázami v centrální nervové soustavě (CNS), a to za předpokladu, že byli neurologicky stabilní a nevyžadovali zvyšující se dávku kortikosteroidů. Pacienti, kteří měli v anamnéze intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitidu indukovanou léky, byli vyloučeni. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k užívání přípravku Alunbrig buď v dávce 90 mg jednou denně (režim 90 mg, n = 112), nebo v dávce 180 mg jednou denně s úvodním 7denním obdobím, kdy užívali 90 mg jednou denně (režim 180 mg, n = 110). Medián doby sledování činil 22,9 měsíce. Randomizace byla stratifikována podle mozkových metastáz (přítomné, nepřítomné) a nejlepší předchozí odpovědi na léčbu krizotinibem (úplná nebo částečná odpověď, jakákoli jiná odpověď/není známo). Hlavním sledovaným parametrem byla míra potvrzených objektivních odpovědí (ORR) podle kritérií pro hodnocení odpovědi na léčbu u solidních nádorů (RECIST v1.1) dle hodnocení zkoušejícího. K dalším sledovaným parametrům patřily potvrzená ORR dle hodnocení nezávislé hodnoticí komise (IRC), doba do odpovědi, přežití bez progrese (PFS), trvání odpovědi (DOR), celkové přežití a intrakraniální ORR a intrakraniální DOR dle hodnocení IRC. Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění ve studii ALTA byly medián věku 54 let (rozmezí 18 až 82; 23 % 65 a více), 67 % bělochů a 31 % Asiatů, 57 % žen, 36 % ECOG PS 0 a 57 % ECOG PS 1, 7 % ECOG PS 2, 60 % nekuřáků, 35 % bývalých kuřáků, 5 % současných kuřáků, 98 % stadium IV, 97 % adenocarcinomů a 74 % předchozích chemoterapií. Nejčastějšími místy výskytu mimohrudních metastáz byl mozek (69 %) (z toho 62 % již podstoupilo ozařování mozku), kosti (39 %) a játra (26 %). Výsledky účinnosti z analýzy ALTA jsou shrnuty v tabulce 6 a Kaplan-Meierova křivka (KM) PFS dle hodnocení zkoušejícího je znázorněna na obrázku 2. Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve studii ALTA (populace ITT) Parametr účinnosti Hodnocení zkoušejícího Hodnocení nezávislé hodnoticí komise (IRC) režim 90 mg * n = 112 režim 180 mg † n = 110 režim 90 mg * n = 112 režim 180 mg † n = 110 Četnost objektivních odpovědí (%) 46 % 56 % 51 % 56 % CI ‡ (35; 57) (45; 67) (41; 61) (47; 66) Doba do odpovědi Medián (měsíce) 1,8 1,9 1,8 1,9 Trvání odpovědi Medián (měsíce) 12,0 13,8 16,4 15,7 95 % CI (9,2; 17,7) (10,2; 19,3) (7,4; 24,9) (12,8; 21,8) Přežití bez progrese Medián (měsíce) 9,2 15,6 9,2 16,7 95 % CI (7,4; 11,1) (11,1; 21) (7,4; 12,8) (11,6; 21,4) Celkové přežití Medián (měsíce) 29,5 34,1 NA NA 95 % CI (18,2; NE) (27,7; NE) NA NA Pravděpodobnost 12měsíčního přežití(%) 70,3 % 80,1 % NA NA CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout; NA = neuplatňuje se *režim 90 mg jednou denně †180 mg jednou denně s úvodním 7denním obdobím s dávkou 90 mg jednou denně ‡Interval spolehlivosti v případě četnosti objektivních odpovědí dle hodnocení zkoušejícíího je 97,5 % a v případě četnosti objektivních odpovědí dle hodnocení nezávislé hodnoticí komise je 95 % Obrázek 2: Systémové přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícího: Populace ITT podle léčebného ramene (ALTA) Zkratky: ITT = populace s léčebným záměrem Poznámka: Přežití bez progrese bylo definováno jako doba od zahájení léčby do data, kdy se poprvé projevila progrese onemocnění nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve. *režim 90 mg jednou denně †180 mg jednou denně s úvodním 7denním obdobím s dávkou 90 mg jednou denně Hodnocení četnosti intrakraniálních objektivních odpovědí a doby trvání intrakraniální odpovědi dle nezávislé hodnoticí komise u pacientů ze studie ALTA s měřitelnými mozkovými metastázami (≥ 10 mm v nejdelším průměru) ve výchozím stavu jsou shrnuta v tabulce 7. Tabulka 7: Intrakraniální účinnost u pacientů s měřitelnými mozkovými metastázami ve výchozím stavu ve studii ALTA Parametr účinnosti hodnocený nezávislou hodnotící komisí Pacienti s měřitelnými mozkovými metastázami ve výchozím stavu režim 90 mg * (n = 26) režim 180 mg † (n = 18) Četnost intrakraniálních objektivních odpovědí (%) 50 % 67 % 95 % CI (30; 70) (41; 87) Míra kontroly intrakraniálního onemocnění (%) 85 % 83 % 95 % CI (65; 96) (59; 96) Trvání intrakraniální odpovědi ‡ , Medián (měsíce) 9,4 16,6 95 % CI (3,7; 24,9) (3,7; NE) % CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout *režim 90 mg jednou denně †180 mg jednou denně s úvodním 7denním obdobím s dávkou 90 mg jednou denně ‡K příhodám patří mimo jiné progrese intrakraniálního onemocnění (nové léze, nárůst průměru intrakraniální cílové léze ≥ 20 % od nejnižší hodnoty nebo jednoznačná progrese intrakraniálních necílových lézí) nebo úmrtí. U pacientů s jakýmikoli mozkovými metastázami ve výchozím stavu činila míra kontroly intrakraniálního onemocnění 77,8 % (95 % CI 67,2 –86,3) v rameni s 90 mg (n = 81) a 85,1 % (95 % CI 75 -92,3) v rameni se 180 mg (n = 74). Studie 101 V samostatné studii dávkování bylo 25 pacientům s ALK-pozitivním NSCLC, u kterých došlo k progresi při předchozí léčbě krizotinibem, podáván přípravek Alunbrig v dávce 180 mg jednou denně s úvodním 7denním obdobím s režimem 90 mg jednou denně. Z toho u 19 pacientů došlo k potvrzené zkoušejícím vyhodnocené objektivní odpovědi (76 %; 95 % CI: 55, 91) a KM odhad mediánu doby trvání odpovědi u těchto 19 respondérů byl 26,1 měsíců (95 % CI: 7,9, 26,1). KM medián PFS činil 16,3 měsíců (95 % CI: 9,2, NE) a 12měsíční pravděpodobnost celkového přežití činila 84,0 % (95 % CI: 62,8, 93,7). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Alunbrig u všech podskupin pediatrické populace s plicním karcinomem (malobuněčný a nemalobuněčný karcinom) (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).