ILUVIEN 190MCG Intravitreální implantát v aplikátoru

Farmakoterapeutická skupina: PROTIZÁNĚTLIVÁ LÉČIVA, kortikosteroidy, samotné ATC kód: S01BA15 Kortikosteroidy inhibují zánětlivou odpověď na různé vyvolávající látky.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Inhibují otok, fibrinová depozita, dilataci kapilár, migraci leukocytů, kapilární proliferaci, proliferaci fibroblastů, depozita kolagenu a vznik jizev související se zánětem. Kortikosteroidy pravděpodobně působí prostřednictvím indukce inhibičních proteinů fosfolipázy A, souhrnně označovaných jako lipokortiny. Předpokládá se, že tyto proteiny kontrolují biosyntézu potentních mediátorů zánětu, jako jsou prostaglandiny a leukotrieny inhibicí uvolnění společných prekurzorů arachidonové kyseliny. Kyselina arachidonová je uvolňována z membránových fosfolipidů prostřednictvím fosfolipázy A2. Kortikosteroidy také prokazatelně redukují hladinu vaskulárního endotheliálního růstového faktoru, což je protein, který zvyšuje cévní permeabilitu a způsobuje otok. Diabetický makulární edém: Účinnost přípravku ILUVIEN byla hodnocena ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených paralelních studiích zahrnujících pacienty s diabetickým makulárním edémem, kteří byli dříve léčeni laserovou fotokoagulací minimálně jednou, z nichž každá zahrnovala tři roky sledování. 74,4 % pacientů bylo léčeno 1 implantátem, 21,6 % bylo léčeno 2 implantáty, 3,5 % bylo léčeno 3 implantáty a 0,5 % 4 implantáty a 0 % > 4 implantáty). Primární cílový bod účinnosti v obou studiích byl podíl pacientů, jejichž zrak se zlepšil o 15 písmen nebo více po 24 měsících. U každé z těchto studií byl splněn primární cílový bod pro přípravek ILUVIEN (viz obrázek 1 pro integrované výsledky primárního cílového bodu účinnosti). Obrázek 1: Procento subjektů se zlepšením o ≥ 15 písmen oproti výchozímu stavu, integrované studie FAME Když byla hodnocena účinnost jako funkce trvání choroby, pacienti s trváním DMO větším, než je medián (≥ 3 roky), měli významně příznivou reakci na přípravek ILUVIEN, zatímco pacienti s kratším trváním DMO nevykazovali další přínos proti kontrolní léčbě s ohledem na zlepšení zraku (Obrázek 2 a 3). Tyto údaje z podskupiny podporují indikaci v bodě 4.1 o použití u pacientů s chronickou DMO (tzn. trvání alespoň 3 roky). ILUVIEN (N=209) ILUVIEN (N=207) Obrázek 2: Srovnání procenta pacientů se zlepšením ≥ 15 písmen oproti výchozímu BCVA (nejlépe upravené ostrosti zraku) a průměrná změna od výchozí hodnoty překročení tloušťky centrálního bodu podle skupiny trvání DMO ≥ 3 roky DMO ≥ 3 roky ILUVIEN (N=209) ILUVIEN (N=207) ILUVIEN (N=166) ILUVIEN (N=207) Obrázek 3: Srovnání průměrné změny od výchozí hodnoty překročení tloušťky centrálního bodu a procento pacientů se zlepšením ≥ 15 písmen od výchozího BCVA podle skupiny trvání DMO < 3 roky DMO < 3 roky ILUVIEN (N=166) Byla dokončena studie IRISS, 6letá poregistrační studie bezpečnosti (M-01-12-001), zahrnující údaje od 556 pacientů (695 očí), která neprokázala žádná další bezpečnostní rizika k těm, která byla zjištěna ve studiích FAME. Neinfekční uveitida zadního segmentu Program vývoje přípravku ILUVIEN pro neinfekční uveitidu postihující zadní segment oka zahrnuje dvě studie fáze 3 hodnotící bezpečnost a účinnost fluocinolon-acetonidu 0,2 mikrogramu/den ve srovnání se simulovanou injekcí v průběhu 36měsíčního období. Obě studie jsou prospektivní, randomizované, dvojitě zaslepené, simulovanou injekcí kontrolované, multicentrické studie zahrnující celkem 282 pacientů, kteří dostávali buď jednorázovou léčbu fluocinolon-acetonidem (188 subjektů) nebo simulovanou injekci (94 subjektů). Kritéria způsobilosti byla navržena pro nábor subjektů s recidivující nebo persistentní chorobou. Výchozí oční charakteristiky pacientů zařazených do studií jsou uvedeny v tabulce 2: Tabulka 2: Výchozí oční charakteristiky hodnoceného oka (populace k léčbě ITT): PSV-FAI- 001 a PSV-FAI-005 Populace ITT PSV-FAI-001 PSV-FAI-005 FAIvložka(N=87) Simulovaná léčba(N=42) FAIvložka(N=101) Simulovaná léčba(N=52) BCVA písmena, průměr (SD) 66,9(15,49) 64,9(15,53) 66,4(15,85) 63,6(16,82) Závažnost zakalení sklivce0/0,5+ 48 (55,2) 21 (50,0) 37(36,6) 14(27,0) 1/2+ 39 (44,8) 21(50,0) 64(63,3) 38(73,1) 3/4+ 0 0 0 0 Buňky přední komory0/0,5+ 77(88,5) 33(78,6) 93(92,0) 49(94,3) 1/2+ 10(11,5) 9(21,4) 8(7,9) 3(5,8) 3/4+ 0 0 0 0 Nitrooční tlak (NOT)Průměr (SD) 13,9 (3,12) 13,6 (3,15) 13,3 (3,07) 13,1 (2,60) Závažnost makulárního edému (μm)CST<300 37 (42,5) 14 (33,3) 70 (69,3) 36 (69,2) CST≥300 48 (55,2) 27 (64,3) 30 (29,7) 14 (26,9) BCVA = nejlepší korigovaná zraková ostrost; CST = tloušťka centrálního podpole; SD=standardní odchylka Údaje jsou číslo (%) s výjimkou, kde je specifikováno. Primární koncový parametr účinnosti byl založen na podílu subjektů s absencí recidivy uveitidy mezi randomizací a 6. měsícem, kde byla recidiva definována jako: ≥ 2 krokové zvýšení počtu buněk ve vysoko výkonném poli ve srovnání s výchozím stavem nebo jakýkoliv časový bod návštěvy před měsícem 6, nebo zvýšení zákalu sklivce ≥ 2 kroky ve srovnání s výchozím stavem nebo jakýkoliv časový bod návštěvy před měsícem 6, nebo ztráta nejlépe korigované zrakové ostrosti ≥ 15 písmen ve srovnání s výchozím stavem při jakémkoliv časovém bodu návštěvy před měsícem 6. Jakékoliv kritérium použité pro definici recidivy muselo být přičteno pouze neinfekční uveitidě. Subjekt, u něhož se dříve nevyskytla recidiva, definovaná v bodech (a), (b), (c), a který užíval systémové kortikostereoidy nebo imunosupresiva nebo intra-/periokulární nebo topické kortikosteroidy v hodnoceném oku kdykoliv během studie před měsícem 6, byl považován za subjekt s recidivou. Recidiva mohla být léčena pomocí standardní péče dle kritérií definovaných protokolem. V každé klinické studii fáze 3 byl splněn primární koncový parametr. V tabulce 3 a 4 jsou uvedeny výsledky primárních koncových parametrů účinnosti se srovnáním podílu recidiv uveitidy v hodnoceném oku proti simulované kontrole. Viz obrázek 4, kde je uvedeno srovnání času do recidivy uveitidy v těchto léčebných skupinách. Tabulka 3: Podíl subjektů s recidivou uveitidy v hodnoceném oku během 6 měsíců (populace ITT): PSV-FAI-001 a PSV-FAI-005 Populace ITT PSV-FAI-001 PSV-FAI-005 FAI vložka(N=87) Simulovaná injekce (N=42) FAIvložka(N=101) Simulovaná injekce (N=52) Recidiva během 6 měsíců, n (%) 24 (27,6) 38(90,5) 26 (25,7%) 31 (59,6 %) Žádná recidiva během 6 měsíců, n (%) 63(72,4) 4(9,5) 75 (74,3%) 21 (40,4 %) Rozdíl od simulované léčby 1 Poměr šancí 24,94 4,26 95% IS 8,04, 77,39 2,09, 8,67 Hodnota P <0.001 <0,001 Rozdíl od simulované léčby 2 Procentuální rozdíl 62,9 % 33,9 % 95% IS (50,0 %, 75,8 %) (18,0 %, 49,7 %) Hodnota P <0,001 <0,001 1 Poměr šancí a 95% interval spolehlivosti vychází z Mantel-Haenszelova testu. Hodnota P vychází z chí- square testu upraveným pro kontinuitu srovnávajícím mezi léčebnými skupinami počet subjektů s a bez recidivy uveitidy po 6 měsících. 2 Hodnota P vychází z Cochran-Mantel-Haenszelova chí-square testu pro obecné asociace srovnávajícím mezi léčebnými skupinami počet subjektů s nebo bez recidivy uveitidy po 6 měsících. Tabulka 4: Podíl subjektů s recidivující uveitidou v hodnoceném oku během 6 měsíců (populace ITT ): souhrn studií uveitidy Populace ITT FAI vložka(N=188) Simulovaná injekce (N=94) Recidiva během 6 měsíců, n (%) 50 (26,6) 69 (73,4) Žádná recidiva během 6 měsíců, n (%) 138 (73,4) 25 (26,6) Rozdíl od simulované léčby 1 Poměr šancí 7,62 95% IS (4,35; 13,34) Hodnota P <0,001 Rozdíl od simulované léčby 2 Procentuální rozdíl 46,8 % 95% IS (35,9 %, 57,8 %) Hodnota P <0,001 1 Poměr šancí a 95% interval spolehlivosti vychází z Mantel-Haenszelova testu. Hodnota P vychází z chí- square testu upraveným pro kontinuitu srovnávajícím mezi léčebnými skupinami počet subjektů s a bez recidivy uveitidy po 6 měsících. 2 Hodnota P vychází z Cochran-Mantel-Haenszelova chí-square testu pro obecné asociace srovnávajícím mezi léčebnými skupinami počet subjektů s nebo bez recidivy uveitidy po 6 měsících. Čas (dny) FAI vložka (N=188) Simulovaná injekce (N=94) Obrázek 4: Kaplan-Meier záznam času do prvních recidiv uveitidy v hodnoceném oku během 6 měsíců (ITT): souhrn studií uveitidy Hodnota p (p<0,001) srovnávající dvě distribuce času do recidivy uveitidy je založena na log-rank testu. V populaci ITT byla recidiva uveitidy v hodnoceném oku hlášená po 6 měsících významně (p<0,001) nižší ve skupině s přípravkem ILUVIEN (37,9%) ve srovnání se skupinou se simulovanou injekcí (97,6%); poměr šancí pro rozdíl od simulované injekce byl 67,09 (95% IS: 8,81, 511,06). Přetrvávání účinnosti bylo prokázáno pomocí výsledků v 36. měsíci ve studii fáze 3 zahájené jako první (PSV-FAI-001) (viz tabulka pro výsledky PSV-FAI-001 primárního koncového bodu účinnosti srovnávající podíl recidivu uveitidy v hodnoceném oku versus simulovaná kontrola a obrázek pro srovnání času do recidivy uveitidy v těchto léčebných skupinách). Tabulka 5: Podíl subjektů s recidivou uveitidy v hodnoceném oku během 36 měsíců (populace ITT) PSV-FAI-001 Populace ITT FAI vložka(N=87) Simulovaná injekce (N=42) Recidiva během 36 měsíců, n (%) 57 (65,5%) 41 (97,6%) Žádná recidiva během 36 měsíců, n (%) 30 (34,5%) 1 (2,4%) Rozdíl od simulované injekce 1 Poměr šancí 21,58 95% IS (2,83; 164,70) Hodnota P <0,001 Rozdíl od simulované léčby 2 Procentuální rozdíl 32,1% 95% IS (21,1%, 43,1%) Hodnota P <0,001 1 Poměr šancí a 95% interval spolehlivosti vychází z Mantel-Haenszelova testu. Hodnota P vychází z chí- square testu upraveného pro kontinuitu srovnávajícím mezi léčebnými skupinami počtu subjektů s a bez recidivy uveitidy po 36 měsících. 2 Hodnota P vychází z Cochran-Mantel-Haenszelova chí-square testu pro obecné asociace srovnávajícím mezi léčebnými skupinami počet subjektů s nebo bez recidivy uveitidy po 36 měsících. Čas (dny) Obrázek 5: Kaplan-Meier záznam času do prvních recidiv uveitidy v hodnoceném oku během 36 měsíců (populace ITT): PSV-FAI-001 V populaci ITT byla recidiva uveitidy v hodnoceném oku během 36 měsíců významně nižší (p<0,001) ve skupině s přípravkem ILUVIEN ve srovnání se skupinou se simulovanou injekcí. Tabulka 6: Počet recidiv uveitidy v hodnoceném oku během 6 měsíců (populace k léčbě (ITT): PSV-FAI-001 a PSV-FAI-005 Populace ITT PSV-FAI-001 PSV-FAI-005 FAI vložka(N=87) Simulovaná injekce (N=42) FAI vložka(N=101) Simulovaná injekce (N=52) Celkový počet recidiv 36 70 59 53 Počet pacientů s minimálnějednou recidivou 24 38 26 31 Počet recidiv na jednohopacienta N 87 42 101 52 Průměr (SD) 0,4 (0,76) 1,7 (1,07) 0,6 (1,34) 1,0 (1,21) Medián 0,0 1,0 0,0 1,0 Minimum, maximum (0, 3) (0, 5) (0, 9) (0, 6) 0 63 (72,4%) 4 (9,5%) 75 (74,3%) 21 (40,4%) 1 14 (16,1%) 18 (42,9%) 12 (11,9 %) 18 (34,6%) 2 8 (9,2%) 10 (23,8%) 4 (4,0 %) 8 (15,4%) 3 2 (2,3%) 9 (21,4%) 7 (6,9%) 3 (5,8 %) 4 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (1,0%) 1 (1,9%) 5 0 (0,0%) 1 (2,4%) 1 (1,0%) 0 (0,0%) >5 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (1,0%) 1 (1,9%) Rozdíl od simulované léčby 1 Odhad -1,3 -0,4 95% IS (-1,62; -0,88) (-0,87; 0,00) P hodnota <0,001 0,051 1 Hodnota P vychází z variační analýzy jednoho vzorku s léčebnou skupinou jako fixním efektem srovnávajícím průměrný počet recidiv uveitidy během 36 měsíců. Tabulka 7: Počet recidiv uveitidy v hodnoceném oku během 36 měsíců (cíl léčit (populace ITT): PSV-FAI-001 Populace ITT FAI vložka(N=87) Simulovaná injekce (N=42) Celkový počet recidiv 149 223 Počet pacientů s minimálně jednou recidivou 57 41 Počet recidiv na jednoho pacienta N 87 42 Průměr (SD) 1,7 (2,42) 5,3 (3,84) Medián 1,0 5,0 Minimum, maximum (0, 15) (0, 15) 0 30 (34,5%) 1(2,4%) 1 29 (33,3%) 5 (11,9%) 2 7 (8,0%) 7 (16,7%) 3 8 (9,2%) 4 (9,5%) 4 4 (4,6%) 3 (7,1%) 5 2 (2,3%) 5 (11,9%) >5 7 (8,0%) 17 (40,5%) Rozdíl od simulované léčby 1 Odhad -3,6 95% IS (-4,89; -2,30) P hodnota <0,001 1 Hodnota P vychází z variační analýzy jednoho vzorku s léčebnou skupinou jako fixním efektem srovnávajícím průměrný počet recidiv uveitidy během 36 měsíců. Pacienti léčení přípravkem ILUVIEN měli významně méně recidiv během 36 měsíců než pacienti, kteří byli léčeni simulovanou léčbou (1,7 recidiv vs. 5,3 recidiv, p<0,001). Tabulka 8: Počet doplňkových terapií pro uveitidu v hodnoceném oku během 36 měsíců (populace ITT): PSV-FAI-001 a PSV-FAI-005 Populace ITT PSV-FAI-001 PSV-FAI-005 FAI vložka(N=87) Simulovaná injekce (N=42) FAI vložka(N=101) Simulovaná injekce (N=52) Systémové steroidy neboimunosupresiva Celkový počet recidiv 21 24 25 14 Počet subjektů s minimálně jednourecidivou 13 (14,9%) 16 (38,1%) 14 (13,9%) 11 (21,2%) Rozdíl od simulované léčby 1 Procentuální rozdíl 23,2% 7,3% 95% IS (6,7%; 39,6%) (-5,7%; 20,3%) Hodnota P 0,003 0,249 Intra/periokulární steroidy Celkový počet recidiv 5 35 2 19 Počet subjektů s minimálně jednourecidivou 5(5,7%) 24(57,1%) 2(2%) 19(36,5%) Rozdíl od simulované léčby 1 Procentuální rozdíl 51,4% 34,6% 95% IS (35,7%; 67,1%) (21,2%; 47,9%) Hodnota P <0,001 <0,001 Topický steroid Celkový počet recidiv 17 22 11 17 Počet subjektů s minimálně jednourecidivou 15(17,2%) 18(42,9%) 10 (9,9%) 12(23,1%) Rozdíl od simulované léčby 1 Procentuální rozdíl 25,6% 13,2% 95% IS (8,7%; 42,6%) (0,3%; 26,0%) Hodnota P 0,002 0,028 1 Hodnota P vychází z Cochran-Mantel-Haenszelova chi-square testu pro obecné asociace srovnávající mezi léčebnými skupinami počet subjektů s nebo bez použití doplňkové léčby. Tabulka 9: Počet doplňkových terapií pro uveitidu v hodnoceném oku během 36 měsíců (populace ITT): PSV-FAI-001 Populace ITT FAI vložka(N=87) Simulovaná injekce (N=42) Systémové steroidy nebo imunosupresiva Celkový počet recidiv 61 45 Počet subjektů s minimálně jednou recidivou 30 (34,5%) 21 (50,0%) Rozdíl od simulované léčby 1 Procentuální rozdíl 15,5% 95% IS (-2,6%; 33,6%) Hodnota P 0,092 Intra/periokulární steroidy Celkový počet recidiv 23 99 Počet subjektů s minimálně jednou recidivou 17 (19,5%) 29 (69,0%) Rozdíl od simulované léčby 1 Procentuální rozdíl 49,5% 95% IS (33,2%; 65,8%) Hodnota P <0,001 Topický steroid Celkový počet recidiv 40 47 Počet subjektů s minimálně jednou recidivou 24 (27,6%) 24 (57,1%) Rozdíl od simulované léčby 1 Procentuální rozdíl 29,6% 95% IS (11,9%; 47,2%) Hodnota P 0,001 1 Hodnota P vychází z Cochran-Mantel-Haenszelova chi-square testu pro obecné asociace srovnávající mezi léčebnými skupinami počet subjektů s nebo bez použití doplňkové léčby. Významně méně pacientů léčených přípravkem ILUVIEN versus simulovaná léčba vyžadovalo doplňkové intra/periokulární steroidy (19,5 % vs 69,0%, p<0,001) nebo topické steroidy (27,6 % vs 57,1 %, p=0,001). Méně pacientů vyžadovalo doplňkovou léčbu systémovými steroidy nebo imunosupresivní terapii (34,5 % vs 50,0%, p= 0,092). Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s intravitreálně podávaným fluocinolon-acetonidem u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu diabetického makulárního edému. Informace o použití u dětí viz bod 4.2 .