IMFINZI 50MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka – léčivo, inhibitory PD-1/PDL-1 (protein 1 programované buněčné smrti/ligand proteinu). ATC kód: L01FF03. Mechanismus účinku Exprese ligandu proteinu programované buněčné smrti (PD-L1) je adaptivní imunitní odpovědí, která nádorovým buňkám pomáhá vyhnout se rozpoznání a eliminaci imunitním systémem. PD-L1 může být indukován zánětlivými signály (např. IFN-gamma) a může být exprimován jak nádorovými buňkami, tak imunitními buňkami asociovanými s nádorovými buňkami v mikroprostředí nádoru. PD-L1 blokuje funkci a aktivaci T-buněk interakcí s PD-1 a CD80 (B7.1). Vazbou na své receptory PD-L1 snižuje aktivitu cytotoxických T-buněk, proliferaci a tvorbu cytokinů. Durvalumab je plně humanizovaná monoklonální protilátka, imunoglobulin G1 kappa (IgG1κ), která selektivně blokuje interakci PD-L1 s PD-1 a CD80 (B7.1). Durvalumab neindukuje protilátkově podmíněnou buněčnou cytotoxicitu (ADCC). Selektivní blokáda interakcí PD-L1/PD-1 a PD-L1/D80 zvyšuje protinádorovou imunitní odpověď a zvyšuje aktivaci T-buněk. Kombinace tremelimumabu, inhibitoru CTLA-4, a durvalumabu, inhibitoru PD-L1, působí tak, že zvyšuje protinádorovou aktivaci a funkci T-buněk na mnoha úrovních imunitní odpovědi, což vede ke zlepšení protinádorových odpovědí. U myších syngenních nádorových modelů vedla duální blokáda PD-L1 a CTLA-4 ke zvýšené protinádorové aktivitě. Klinická účinnost a bezpečnost Dávky durvalumabu 10 mg/kg každé 2 týdny, 1 120 mg každé 3 týdny nebo 1 500 mg každé 4 týdny byly hodnoceny v klinických studiích NSCLC, ES-SCLC a karcinomu endometria. Na základě modelování a simulace expozice, vztahů expozice a bezpečnosti a srovnání údajů expozice a účinnosti neexistují žádné očekávané klinicky významné rozdíly v účinnosti a bezpečnosti mezi dávkami durvalumabu 10 mg/kg každé 2 týdny, 1 120 mg každé 3 týdny nebo 1 500 mg každé 4 týdny. Resekovatelný NSCLC – studie AEGEAN AEGEAN byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie fáze III navržená tak, aby hodnotila účinnost přípravku IMFINZI v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny jako neoadjuvantní léčbu, léčba poté pokračovala jako monoterapie přípravkem IMFINZI po operaci u pacientů s resekovatelným NSCLC. Krtitéria výběru pro definici pacientů s vysokým rizikem recidivy, kteří byli zahrnuti v terapeutické indikaci a odrážejí populaci pacientů se stadiem IIA pro výběr stadia IIIB podle AJCC/UICC, 8. vydání systému stagingu, jsou následující: každý pacient s nádorem o velikosti ≥ 4 cm; každý pacient s onemocněním N1 nebo N2 (bez ohledu na velikost primárního nádoru), včetně onemocnění N2 na více místech pacienti s více nádorovými ložisky ve stejném laloku nebo nádory, které zahrnují hlavní bronchus nebo nádory, které napadají viscerální pleuru, hrudní stěnu (včetně nádorů parietální pleury a sulcus superior), brániční nerv nebo parietální perikard; nebo nádory, které jsou spojeny s atelektázou nebo obstrukční pneumonitidou, která se rozšiřuje do oblasti hilu nebo zahrnuje část nebo celé plíce. Do studie byli zařazeni dříve neléčení pacienti s dokumentovaným skvamózním nebo neskvamózním NSCLC a bez předchozí léčby imunitně zprostředkovanou terapií, ve výkonnostním stavu WHO/ECOG 0 nebo 1 a s alespoň jednou cílovou lézí RECIST 1.1. Před randomizací byl u pacientů potvrzen stav exprese PD-L1 v nádoru pomocí testu VENTANA PD-L1 (SP263). Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivním nebo dříve dokumentovaným autoimunitním onemocněním nebo pacienti, kteří dostali imunosupresivní medikaci do 14 dnů po první dávce durvalumabu. Populace pacientů pro analýzu účinnosti (modifikovaný záměr léčby [mITT]) vyloučila pacienty se známými mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK. Po změně protokolu bylo nařízeno lokální testování ALK (pokud tumor nebyl histologicky skvamózního typu) a centrální testování EGFR. Ve studii bylo randomizováno a léčeno 51 pacientů s mutacemi EGFR a 11 pacientů s přestavbami ALK; tito pacienti však nebyli zahrnuti do analýzy účinnosti mITT a nelze vyvodit robustní závěry týkající se pacientů s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK. Randomizace byla stratifikována podle stadia onemocnění (stadium II vs. stadium III) a podle stavu exprese PD-L1 (TC < 1 % vs. TC ≥ 1 %). Pooperační radioterapie byla povolena u pacientů, u kterých byla indikována podle místní směrnice. Pooperační radioterapie měla být zahájena do 8 týdnů po operaci a adjuvantní durvalumab/placebo pak musely být zahájeny do 3 týdnů od dokončení pooperační radioterapie. Do studie AEGEAN bylo randomizováno 802 pacientů v poměru 1:1, aby dostávali perioperační přípravek IMFINZI (rameno 1) nebo placebo (rameno2) v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií. Křížení mezi rameny studie nebylo povoleno. Rameno 1: IMFINZI 1 500 mg + chemoterapie každé 3 týdny po dobu až 4 cyklů před operací, následováno přípravkem IMFINZI 1 500 mg každé 4 týdny po dobu až 12 cyklů po operaci. Rameno 2: Placebo + chemoterapie každé 3 týdny po dobu až 4 cyklů před operací, následované placebem každé 4 týdny po dobu až 12 cyklů po operaci. V obou léčebných ramenech pacienti dostávali jeden z následujících režimů chemoterapie v závislosti na histologii nádoru: Skvamózní NSCLC Karboplatina + paklitaxel: karboplatina AUC 6 a paklitaxel 200 mg/m 2 intravenózní infuzí v den 1 každého 3týdenního cyklu, po dobu 4 cyklů. Skvamózní NSCLC Cisplatina + gemcitabin: cisplatina 75 mg/m 2 intravenózní infuzí v den 1 každého 3týdenního cyklu, po dobu 4 cyklů, a gemcitabin 1250 mg/m 2 intravenózní infuzí v den 1 a den 8 každého 3týdenního cyklu, po dobu 4 cyklů. Neskvamózní NSCLC Pemetrexed + cisplatina: pemetrexed 500 mg/m 2 a cisplatina 75 mg/m 2 intravenózní infuzí v den 1 každého 3týdenního cyklu, po dobu 4 cyklů. Neskvamózní NSCLC Pemetrexed + karboplatina: pemetrexed 500 mg/m 2 a karboplatina AUC 5 infuzí v den 1 každého 3týdenního cyklu, po dobu 4 cyklů. V případě nepříznivé snášenlivosti léčby cisplatinou mohli být pacienti kdykoli převedeni na léčbu karboplatinou a u pacientů s komorbiditami nebo u nichž nebylo možné tolerovat cisplatinu, mohla být karboplatina AUC 5 podávána od 1. cyklu dle úsudku zkoušejících. Hodnocení nádoru podle RECIST 1.1 bylo provedeno na začátku a po dokončení neoadjuvantního období (před operací). První pooperační CT/MRI snímek hrudníku a břicha (včetně celých jater a obou nadledvin) byl pořízen za 5 týdnů ± 2 týdny po operaci a před zahájením adjuvantní terapie, a to co nejblíže zahájení adjuvantní terapie. Hodnocení nádoruse pak provádělo každých 12 týdnů (vzhledem k datu operace) až do 48. týdne, každých 24 týdnů (vzhledem k datu operace) do 192. týdne (přibližně 4 roky) a poté každých 48 týdnů (vzhledem k datu operace), do RECIST 1.1. definované radiologické progrese (PD), odvolání souhlasu nebo úmrtí. Hodnocení přežití bylo prováděno ve 2., 3. a 4. měsíci po přerušení léčby a poté každé 2 měsíce až do 12. měsíce a následně každé 3 měsíce. Primárními cílovými parametry studie byly kompletní patologická odpověď (pCR) podle zaslepeného centrálního patologického hodnocení a přežití bez příhody (EFS) podle zaslepeného nezávislého centrálního hodnocení (BICR). OS bylo klíčovým sekundárním cílovým parametrem. Analýza účinnosti byla provedena na základě souboru 740 pacientů v populaci mITT: 366 pacientů v rameni 1 a 374 pacientů v rameni 2. Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění populace byly následující: muži (71,6 %), ženy (28,4 %), věk ≥ 65 let (51,6 %), medián věku 65 let (rozmezí: 30 až 88 let), WHO/ECOG PS 0 (68,4 %), WHO/ECOG PS 1 (31,6 %), běloši (53,6 %), Asijci (41,5 %), černoši nebo Afroameričané (0,9 %), indiáni nebo domorodci z Aljašky (1,4 %), jiné rasy (2,6 %), Hispánci nebo Latinoameričané (16,1 %), nehispánský nebo nelatinskoamerický původ (83,9 %), současní nebo bývalí kuřáci (85,5 %), nekuřáci (14,5 %), skvamózní histologie (48,6 %) a neskvamózní histologie (50,7 %), stadium II (28,4 %), stadium III (71,6 %), stav exprese PD-L1 TC ≥ 1 % (66,6 %), stav exprese PD-L1 TC < 1 % (33,4 %). V populaci mITT bylo v rameni 1 zařazeno 295 (80,6 %) pacientů, kteří podstoupili operaci s kurativním záměrem, v rameni 2 podstoupilo operaci s kurativním záměrem 302 (80,7 %) pacientů. Počet pacientů, kteří podstoupili pooperační radioterapii, byl 26 (7,1 %) v rameni 1 a 24 (6,4 %) v rameni 2. Při primární (předem specifikované) analýze EFS (ukončení sběru dat: 10. listopadu 2022), se zralostí dat 31,9 % a mediánem sledování EFS u cenzorovaných pacientů 11,7 měsíce, studie prokázala statisticky významné zlepšení v rameni s přípravkem IMFINZI ve srovnání s ramenem s placebem [HR=0,68 (95% CI: 0,53; 0,88). p=0,003902]. Při aktualizované (předem specifikované) analýze EFS (ukončení sběru dat: 10. května 2024) byl medián sledování EFS u cenzorovaných pacientů 25,9 měsíce. Při této analýze nebyl OS formálně testován na statistickou významnost; HR pro OS byl 0,89 (95% CI: 0,70; 1,14) pro rameno s přípravkemIMFINZI ve srovnání s ramenem s placebem. Tabulka 5. Výsledky účinnosti ve studii AEGEAN (mITT) IMFINZI + chemoterapie (n=366) Placebo + chemoterapie (n=374) EFSa,c Počet příhod, n (%) 124 (33,9) 165 (44,1) Medián EFS (95% CI) (měsíce) NR (42,3; NR) 30 (20,6; NR) Poměr rizik (95% CI) 0,69 (0,55 0,88) pCRa,b,c Počet pacientů s odpovědí 63 16 Míra odpovědi, % (95% CI) 17,21 (13,49; 21,48) 4,28 (2,46; 6,85) Rozdíl v podílech, % (95% CI) 12,96 (8,67; 17,57) a Výsledky jsou založeny na aktualizované (předem specifikované) analýze EFS (DCO: 10. května 2024) a konečné analýze pCR (DCO: 10. listopadu 2022). b Na základě předem specifikované průběžené analýzy pCR (DCO: 14. ledna 2022) v n=402 byla míra pCR statisticky významná (p=0,000036) ve srovnání s hladinou významnosti 0,0082 %. c Dvoustranná p-hodnota pro pCR byla vypočtena na základě stratifikovaného CMH testu. Dvoustranná p-hodnota pro EFS byla vypočtena na základě stratifikovaného log- rank testu. Stratifikační faktory zahrnovaly výchozí PD-L1 a stadium onemocnění. Hranice pro deklaraci statistické významnosti pro každý z cílových parametrů účinnosti byla stanovena pomocí Lan-DeMets alfa výdajové funkce, která se blíží přístupu O'Brien Fleming (EFS=0,9899 %, pCR=0,0082 %, 2-stranný test). Medián EFS v měsících (95% CI) IMFINZI + SoC NR (42,3; NR) Placebo + SoC 30 (20,6; NR) HR (95% CI): 0,69 (0,55; 0,88) IMFINZI + SoC Placebo + SoC Pravděpodobnost přežití bez příhody Obrázek 1. Kaplanova-Meierova křivka aktualizované analýzy EFS (ukončení sběru dat: 10. května 2024) 366 337 276 240 219 201 194 179 172 128 121 76 67 48 36 29 6 4 4 4 0 0 0 374 338 261 225 201 176 172 151 142 93 83 57 53 36 32 25 8 3 2 2 0 0 0 Počet pacientů v riziku IMFINZI + SoC Placebo + SoC Doba od randomizace (měsíce) NSCLC – studie PACIFIC Účinnost přípravku IMFINZI byla hodnocena ve studii PACIFIC, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii u 713 pacientů s lokálně pokročilým, neoperovatelným NSCLC. Pacienti dokončili nejméně 2 cykly chemoterapie na bázi platiny s radiační terapií během 1 až 42 dnů před zahájením studie a měli výkonnostní stav podle kritérií ECOG 0 nebo 1. Celkem 92 % pacientů dostalo celkovou dávku záření 54 až 66 Gy. Ze studie byli vyloučeni pacienti, kteří progredovali po chemoradiační léčbě, pacienti s předchozí expozicí jakýmkoli anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 protilátkám, pacienti s aktivním nebo dříve dokumentovaným autoimunním onemocněním do 2 let od zahájení studie; pacienti s anamnézou imunodeficitu; pacienti s anamnézou závažných imunitně podmíněných nežádoucích účinků; zdravotními stavy vyžadující systémovou imunosupresi s výjimkou fyziologické dávky systémových kortikosteroidů; pacienti s aktivní tuberkulózou nebo hepatitidou B nebo C nebo infekcí HIV nebo pacienti, kterým byla podána živá atenuovaná vakcína do 30 dnů před léčbou nebo po zahájení léčby přípravkem IMFINZI. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 tak, aby dostávali intravenózní infuzi 10 mg/kg přípravku IMFINZI (n = 476) nebo placebo 10 mg/kg (n = 237) jednou za 2 týdny po dobu až 12 měsíců nebo do nepřijatelné toxicity nebo potvrzené progrese onemocnění. Randomizace byla stratifikována podle pohlaví, věku (< 65 let vs. ≥ 65 let) a anamnézy kouření (kuřák vs. nekuřák). Pacienti s kontrolovaným onemocněním po 12 měsících dostali možnost opakovat léčbu při progresi onemocnění. Hodnocení nádorů se provádělo každých 8 týdnů po dobu prvních 12 měsíců a poté každých 12 týdnů. Pacienti byli zařazováni bez ohledu na úroveň exprese nádorové PD-L1. Pokud byly dostupné, byly dříve odebrané vzorky nádorové tkáně odebrané před chemoradiační léčbou retrospektivně testovány na expresi PD-L1 na nádorových buňkách (TC) za použití metody VENTANA PD-L1 (SP263) IHC. Ze 713 randomizovaných pacientů bylo u 63 % pacientů získáno dostatečné množství kvalitního vzorku tkáně ke stanovení exprese PD-L1 a u 37 % pacientů byla exprese neznámá. Demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění při vstupu do studie byly mezi studijními rameny zcela vyrovnané. Výchozí demografické charakteristiky celkové studijní populace byly následující: muži (70 %), věk ≥ 65 let (45 %), věk ≥ 75 let (8 %), běloši (69 %), Asijci (27 %), jiné (4 %), současný kuřák (16 %), bývalý kuřák (75 %), nekuřák (9 %), výkonnostní stav podle ECOG 0 (49 %), výkonnostní stav podle ECOG 1 (51 %). Charakteristiky onemocnění byly následující: stupeň IIIA (53 %), stupeň IIIB (45 %), histologická podskupina skvamózní (46 %), neskvamózní (54 %). Ze 451 pacientů s dostupnou expresí PD-L1 bylo 67 % s TC ≥1 % [PD-L1 TC 1-24 % (32 %), PD-L1 TC ≥ 25 % (35 %)] a 33 % bylo TC < 1 %. Primárními cílovými parametry studie bylo přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS) pacientů používajících přípravek IMFINZI vs. placebo. Sekundárními cílovými parametry účinnosti bylo PFS po 12 měsících (PFS 12) a po 18 měsících (PFS 18) od randomizace a čas od randomizace do druhé progrese (PFS2). PFS byl vyhodnocen pomocí zaslepené nezávislé centrální revize (Blinded Independent Central Review, BICR) podle RECIST 1.1. Studie prokázala statisticky významné zlepšení PFS ve skupině pacientů léčených přípravkem IMFINZI ve srovnání se skupinou na placebu [poměr rizik (HR) = 0,52 (95% CI: 0,42; 0,65), p < 0,0001]. Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS ve skupině pacientů léčených přípravkem IMFINZI ve srovnání se skupinou na placebu [poměr rizik (HR) = 0,68 (95% CI: 0,53; 0,87), p < 0,00251]. Ve 5leté analýze následného sledování s mediánem doby sledování 34,2 měsíce vykazoval nadále přípravek IMFINZI lepší OS a PFS ve srovnání s placebem. Výsledky OS a PFS z primární analýzy a následné analýzy jsou shrnuty v tabulce 6. Tabulka 6. Výsledky účinnosti studie PACIFIC Primární analýza a Analýza 5letého následného sledování b IMFINZI (n = 476) Placebo (n = 237) IMFINZI(n = 476) Placebo (n = 237) OS Počet úmrtí (%) 183 (38,4 %) 116 (48,9 %) 264 (55,5 %) 155 (65,4 %) Medián (měsíce) (95% CI) NR(34,7; NR) 28.7(22,9; NR) 47,5(38,1; 52,9) 29,1(22,1; 35,1) HR (95% CI) 0,68 (0,53; 0,87) 0,72 (0,59; 0,89) 2stranná hodnota p 0,00251 OS po 24 měsících (%) (95% CI) 66,3 %(61,7 %; 70,4 %) 55,6 %(48,9 %; 61,3 %) 66,3 %(61,8 %; 70,4 %) 55,3 %(48,6 %;61,4 %) hodnota p 0,005 OS po 48 měsících (%) (95% CI) 49,7 %(45,0 %; 54,2 %) 36,3 %(30,1 %; 42,6 %) OS po 60 měsících (%) (95% CI) 42,9 %(38,2 %; 47,4 %) 33,4 %(27,3 %;39,6 %) PFS Počet příhod (%) 214 (45,0 %) 157 (66,2 %) 268 (56,3 %) 175 (73,8 %) Medián PFS (měsíce) (95% CI) 16,8(13,0; 18,1) 5,6(4,6; 7,8) 16,9(13,0; 23,9) 5,6(4,8; 7,7) HR (95% CI) 0,52 (0,42; 0,65) 0,55 (0,45; 0,68) hodnota p p < 0.0001 PFS po 12 měsících (%) (95% CI) 55,9 %(51,0 %, 60,4 %) 35,3 %(29,0 %; 41,7 %) 55,7 %(51,0 %; 60,2 %) 34,5 %(28,3 %; 40,8 %) PFS po 18 měsících (%) (95% CI) 44,2 %(37,7 %, 50,5 %) 27,0 %(19,9 %, 34,5 %) 49,1 %(44,2 %; 53,8 %) 27,5 %(21,6 %; 33,6 %) PFS po 48 měsících (%) (95% CI) 35,0 %(29,9 %; 40,1 %) 19,9 %(14,4 %;26,1 %) PFS po 60 měsících (%) (95% CI) 33,1 %(28,0 %; 38,2 %) 19,0 %(13,6 %;25,2 %) PFS2 c Medián PFS2 (měsíce) (95% CI) 28,3(25,1; 34,7) 17,1(14,5; 20,7) HR (95% CI) 0,58 (0,46; 0,73) hodnota p p < 0,0001 a Primární analýza PFS provedena k datu 13. února 2017. Primární analýza OS a PFS2 byla provedena k datu 22. března 2018. b Analýza následného sledování OS a PFS provedena k datu 11. ledna 2021. c PFS2 je definován jako čas od data randomizace až do data druhé progrese (definované podle místní standardní klinické praxe) nebo úmrtí. NR: Nebylo dosaženo Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS a PFS z 5leté následné analýzy jsou uvedeny na obrázcích 2 a 3. Obrázek 2. Kaplanova-Meierova křivka OS IMFINZI Placebo Medián OS (95% CI) 47,5 (38,1; 52,9) 29,1 (22,1; 35,1) Poměr rizik (95% CI): 0,72 (0,59; 0,89) Pravděpodobnost OS Čas od randomizace (měsíce) Počet pacientů v riziku Měsíce 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 IMFINZI 476 464 431 414 385 364 343 319 298 289 273 264 252 241 236 227 218 207 196 183 134 91 40 18 2 0 Placebo 237 220 199 179 171 156 143 133 123 116 107 99 97 93 91 83 78 77 74 72 56 33 16 7 2 0 IMFINZI Placebo Medián PFS (95% CI) 16,9 (13,0; 23,9) 5,6 (4,8; 7,7) Poměr rizik (95% CI): 0,55 (0,45; 0,68) Pravděpodobnost PFS Obrázek 3. Kaplanova-Meierova křivka PFS Čas od randomizace (měsíce) Počet pacientů v riziku Měsíc 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 IMFINZI 476 377 301 267 215 190 165 147 137 128 119 110 103 97 92 85 81 78 67 57 34 22 11 5 0 Placebo 237 164 105 87 68 56 48 41 37 36 30 27 26 25 24 24 22 21 19 19 14 6 4 1 0 Bylo pozorováno stejné zlepšení PFS a OS ve prospěch pacientů používajících přípravek IMFINZI ve srovnání s pacienty používajícími placebo ve všech předem určených podskupinách, které zahrnovaly etnický původ, věk, pohlaví, kuřáckou anamnézu, stav mutace EGFR a histologii. Post-hoc analýza podskupin podle exprese PD-L1 Byla provedena dodatečná analýza v podskupinách k hodnocení účinnosti podle exprese PD-L1 na nádorových buňkách (≥ 25 %, 1-24 %, ≥ 1 %, < 1 % a pro pacienty, jejichž stav PD-L1 nebyl stanoven (PD-L1 není známo). Výsledky PFS a OS z následné 5leté analýzy jsou shrnuty na obrázcích , 4, 5, 6 a 7. Pravděpodobnost OS Obrázek 4. Kaplanova-Meierova křivka OS pro PD-L1 TC ≥ 1 % IMFINZI Placebo Medián OS (95% CI) 63,1 (43,7; NR) 29,6 (17,7; 44,7) Poměr rizik (95% CI): 0,61 (0,44; 0,85) IMFINZI Placebo Čas od randomizace (měsíce) Počet pacientů v riziku Měsíce 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 IMFINZI 212 208 193 186 178 171 165 156 146 141 132 129 124 Placebo 91 81 75 67 64 58 52 47 45 44 41 38 38 Měsíce 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 IMFINZI 118 117 114 109 105 103 98 74 52 29 14 1 0 Placebo 37 36 33 31 31 30 29 24 14 8 5 2 0 Obrázek 5. Kaplanova-Meierova křivka PFS pro PD-L1 TC ≥ 1 % IMFINZI Placebo Medián PFS (95% CI) IMFINZI 24,9 (16,9; 38,7) Placebo 5,5 (3,6; 10,3) Poměr rizik (95% CI): 0,47 (0,35; 0,64) Pravděpodobnost PFS Čas od randomizace (měsíce) Čas od randomizace (měsíce) Počet pacientů v riziku Měsíc 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 IMFINZI 212 175 142 127 107 95 82 70 67 63 57 55 50 Placebo 91 59 38 34 26 22 19 16 15 15 12 11 10 Měsíce 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 IMFINZI 47 45 42 39 38 34 31 22 15 8 4 0 Placebo 10 9 9 9 9 8 8 7 2 1 1 0 Obrázek 6. Forestův graf OS podle exprese PD-L1 Příhody/n (%) IMFINZI Placebo Všichni pacienti 264/476 (55,5 %) 155/237 (65,4 %) PD-L1 TC ≥ 1 % 103/212 (48,6 %) 56/91 (61,5 %) PD-L1 TC ≥ 25 % 51/115 (44,3 %) 27/44 (61,4 %) PD-L1 TC 1-24 % 52/97 (53,6 %) 29/47 (61,7 %) PD-L1 TC < 1 % 59/90 (65,6 %) 35/58 (60,3 %) PD-L1 Neznámé 102/174 (58,6 %) 64/88 (72,7 %) Obrázek 7. Forestův graf PFS podle exprese PD-L1 IMFINZI Placebo 268/476 (56,3 %) 175/237 (73,8 %) 111/212 (52,4 %) 69/91 (75,8 %) 61/115 (53,0 %) 33/44 (75,0 %) 50/97 (51,5 %) 36/47 (76,6 %) 55/90 (61,1 %) 41/58 (70,7 %) 102/174 (58,6 %) 65/88 (73,9 %) Příhody/n (%) Všichni pacienti PD-L1 TC ≥ 1 % PD-L1 TC ≥ 25 % PD-L1 TC 1-24 % PD-L1 TC < 1 % PD-L1 Neznámé Celkově byl bezpečnostní profil durvalumabu v podskupinách PD-L1 TC ≥ 1 % konzistentní s populaci „intent to treat“, stejně tak i v podskupině PD-L1 TC < 1 %. Výsledky hlášené pacienty (patient-reported outcomes, PRO) Byly shromážděny pacienty hlášené příznaky, funkce a kvalita života související se zdravím (HRQoL) za použití dotazníku EORTC QLQ C30 a jeho modulu rakoviny plic (EORTC QLQ-LC13). LC13 a C30 byly posuzovány při vstupu do studie, každé 4 týdny po dobu prvních 8 týdnů, dále každých 8 týdnů do ukončení nebo přerušení léčby přípravkem IMFINZI v důsledku toxicity nebo progrese onemocnění. Compliance byla podobná mezi léčebnými skupinami IMFINZI a placebo (83 % vs. 85,1 % všech dokončených hodnotitelných dotazníků). Při vstupu do studie nebyly u pacientů mezi skupinami IMFINZI a placebo pozorovány žádné rozdíly ohledně hlášených symptomů, funkčnosti a HRQoL. Po celou dobu trvání studie do 48. týdne nebyl pozorován klinicky významný rozdíl mezi skupinami IMFINZI a placebo u symptomů, funkčnosti a HRQoL (hodnoceno jako rozdíl větší nebo rovný 10 bodům). NSCLC – studie POSEIDON Studie POSEIDON byla provedena k vyhodnocení účinnosti přípravku IMFINZI s tremelimumabem nebo bez tremelimumabu v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny. Studie POSEIDON byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie s 1 013 pacienty s metastazujícím NSCLC bez senzibilizující mutace receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) nebo bez nádorové přestavby genu anaplastické lymfomové kinázy (ALK). Do studie byli zařazeni pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným metastazujícím NSCLC. Pacienti nedostávali předchozí chemoterapeutickou léčbu ani žádnou jinou systémovou léčbu metastazujícího NSCLC. Před randomizací byla u pacientů potvrzena exprese PD-L1 nádoru za použití testu Ventana PD-L1 (SP263). Pacienti měli při zařazení do studie výkonnostní stav Světové zdravotnické organizace (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1. Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivním nebo dříve prokázaným autoimunitním onemocněním, s aktivními a/nebo neléčenými mozkovými metastázami, s anamnézou imunodeficience, s podáním systémové imunosuprese během 14 dnů před zahájením léčby přípravkem IMFINZI nebo tremelimumabem, s výjimkou fyziologické dávky systémových kortikosteroidů, s aktivní tuberkulózou nebo hepatitidou B nebo C nebo infekcí HIV, nebo pacienti, kteří dostali živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před nebo po zahájení léčby přípravkem IMFINZI a/nebo tremelimumabem (viz bod 4.4 ). Randomizace byla stratifikována podle exprese PD-L1 na nádorových buňkách (TC) (TC ≥ 50 % vs. TC < 50 %), stadia onemocnění (stadium IVA vs. stadium IVB, podle 8. vydání American Joint Committee on Cancer) a histologie (neskvamózní vs. skvamózní). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 k léčbě: Rameno 1: IMFINZI v dávce 1 500 mg s tremelimumabem v dávce 75 mg a chemoterapií na bázi platiny každé 3 týdny ve 4 cyklech, následně přípravek IMFINZI 1 500 mg každé 4 týdny jako monoterapie. Pátá dávka tremelimumabu 75 mg byla podána v 16. týdnu souběžně s šestou dávkou přípravku IMFINZI. Rameno 2: IMFINZI v dávce 1 500 mg a chemoterapie na bázi platiny každé 3 týdny ve 4 cyklech, následně přípravek IMFINZI 1 500 mg každé 4 týdny jako monoterapie. Rameno 3: chemoterapie na bázi platiny každé 3 týdny po dobu 4 cyklů. Pacienti mohli dostat 2 další cykly (celkem 6 cyklů po randomizaci), pokud to bylo klinicky indikováno, a to na základě posouzení zkoušejícího. Ve 3 léčebných ramenech dostávali pacienti jeden z následujících režimů chemoterapie založené na histologii: Neskvamózní NSCLC Pemetrexed v dávce 500 mg/m 2 s karboplatinou AUC 5-6 nebo cisplatinou v dávce 75 mg/m 2 každé 3 týdny. Nebylo-li kontraindikováno zkoušejícím, mohla být podávána udržovací léčba pemetrexedem. Skvamózní NSCLC Gemcitabin v dávce 1 000 nebo 1 250 mg/m 2 1. a 8. den s cisplatinou v dávce 75 mg/m 2 nebo karboplatinou AUC 5-6 v 1. den každé 3 týdny. Neskvamózní nebo skvamózní NSCLC Nab-paklitaxel v dávce 100 mg/m 2 ve dnech 1, 8 a 15 s karboplatinou AUC 5-6 v den 1 každé 3 týdny. Tremelimumab byl podáván maximálně v 5 dávkách, pokud nedošlo k progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě. Přípravek IMFINZI a udržovací léčba pemetrexedem založená na histologii (pokud byla relevantní) pokračovala až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Hodnocení nádoru bylo prováděno v týdnu 6 a v týdnu 12 od data randomizace a poté každých 8 týdnů až do potvrzené objektivní progrese onemocnění. Hodnocení přežití bylo prováděno každé 2 měsíce po ukončení léčby. Duálními primárními cílovými parametry studie bylo PFS a OS pro přípravek IMFINZI + chemoterapii na bázi platiny oproti samotné chemoterapii na bázi platiny. Klíčovými sekundárními cílovými parametry studie byly PFS a OS pro přípravek IMFINZI + tremelimumab + chemoterapii na bázi platiny a samotné chemoterapii na bázi platiny. Sekundární cílové parametry zahrnovaly výskyt objektivní odpovědi (ORR) a dobu trvání odpovědi (DoR). PFS, ORR a DoR byly hodnoceny pomocí BICR podle RECIST v1.1 Demografické charakteristiky a výchozí parametry onemocnění byly mezi rameny studie dobře vyvážené. Základní demografické údaje celkové studované populace byly následující: muži (76,0 %), věk ≥ 65 let (47,1 %), věk ≥ 75 let (11,3 %), medián věku 64 let (rozmezí: 27 až 87 let), běloši (55,9 %), Asijci (34,6 %), černoši nebo Afroameričané (2,0 %), ostatní (7,6 %), nehispánský nebo latinskoamerický původ (84,2 %), kuřák nebo bývalý kuřák (78,0 %), WHO/ECOG PS 0 (33,4 %), WHO/ECOG PS 1 (66,5 %). Charakteristiky onemocnění byly následující: stadium IVA (50,0 %), stadium IVB (49,6 %), histologická podskupina skvamózních nádorů (36,9 %), neskvamózních (62,9 %), s mozkovými metastázami (10,5 %), exprese PD-L1 TC ≥ 50 % (28,8 %), exprese PD-L1 TC < 50 % (71,1 %). Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u přípravku IMFINZI + tremelimumab + chemoterapie na bázi platiny vs. chemoterapie na bázi platiny. Přípravek IMFINZI + tremelimumab + chemoterapie na bázi platiny prokázala statisticky významné zlepšení PFS oproti samotné chemoterapii na bázi platiny. Výsledky jsou shrnuty níže. Tabulka 7. Výsledky účinnosti pro studii POSEIDON Rameno 1: IMFINZI + tremelimumab + chemoterapie nabázi platiny (n=338) Rameno 3: chemoterapie na bázi platiny(n=337) OS a Počet úmrtí (%) 251 (74,3) 285 (84,6) Medián OS (měsíce) 14,0 11,7 (95% CI) (11,7; 16,1) (10,5; 13,1) HR (95% CI) b 0,77 (0,650; 0,916) hodnota p c 0,00304 PFS a Počet událostí (%) 238 (70,4) 258 (76,6) Medián PFS (měsíce) 6,2 4,8 (95% CI) (5,0; 6,5) (4,6; 5,8) HR (95% CI) b 0,72 (0,600; 0,860) Rameno 1: IMFINZI + tremelimumab + chemoterapie nabázi platiny (n=338) Rameno 3: chemoterapie na bázi platiny(n=337) hodnota p c 0,00031 ORR n (%) d,e 130 (38,8) 81 (24,4) Úplná odpověď n (%) 2 (0,6) 0 Částečná odpověď n (%) 128 (38,2) 81 (24,4) Medián DoR (měsíce) (95% CI) d,e 9,5(7,2; NR) 5,1(4,4; 6,0) a Analýza PFS k datu 24. července 2019 (medián návazného sledování 10,15 měsíce). Analýza OS k datu 12. března 2021 (medián návazného sledování 34,86 měsíce). Hraniční hodnoty pro deklarování účinnosti (rameno 1 vs. rameno 3: PFS 0,00735; OS 0,00797; 2stranné) byly stanoveny podle Lan DeMets sekvenční analýzy s O'Brien Fleming typem hraniční hodnoty. PFS bylo hodnoceno BICR podle RECIST v1.1. b HR jsou odvozeny pomocí stratifikovaného Coxova pH modelu stratifikovaného podle PD-L1, histologie a stadia onemocnění. c 2stranná hodnota p založená na log-rank testu stratifikovaném podle PD-L1, histologie a stadia onemocnění. d Potvrzená objektivní odpověď. e Post-hoc analýza. NR = nedosaženo, CI=interval spolehlivosti pravděpodobnost OS Obrázek 8. Kaplanova-Meierova křivka OS Medián OS (95% CI) IMFINZI + tremelimumab+chemoterapie na bázi platiny 14,0 (11,7; 16,1) Chemoterapie na bázi platiny 11,7 (10,5; 13,1) Poměr rizik (95% CI) IMFINZI + tremelimumab + chemoterapie na báziplatiny 0,77 (0,650;0,916) IMFINZI + tremelimumab + chemoterapie na bázi platiny Chemoterapie na bázi platiny Čas od randomizace (měsíce) Počet pacientů v riziku Měsíc 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 IMFINZI + tremelimumab + chemoterapie na bázi platiny 338 298 256 217 183 159 137 120 109 95 88 64 41 20 9 0 Chemoterapie na bázi platiny 337 284 236 204 160 132 111 91 72 62 52 38 21 13 6 0 Obrázek 9. Kaplanova-Meierova křivka PFS Medián PFS (95% CI IMFINZI + tremelimumab+chemoterapie na bázi platiny 6,2 (5,0; 6,5) Chemoterapie na bázi platiny 4,8 (4,6; 5,8) Poměr rizik (95% CI) IMFINZI + tremelimumab+chemoterapie na bázi platiny 0,72 (0,600; 0,860) IMFINZI + tremelimumab+chemoterapie na bázi platiny Chemoterapie na bázi platiny Pravděpodobnost PFS Čas od randomizace (měsíce) Počet pacientů v riziku Měsíc 0 3 6 9 12 15 18 21 24 IMFINZI + tremelimumab + chemoterapie na bázi platiny 338 243 161 94 56 32 13 5 0 Chemoterapie na bázi platiny 337 219 121 43 23 12 3 2 0 Obrázek 10 shrnuje výsledky účinnosti OS pomocí nádorové exprese PD-L1 v předem specifikovaných analýzách podskupin. Všichni pacienti PD-L1 ≥ 50% PD-L1 < 50% PD-L1 ≥ 1% PD-L1 < 1% Obrázek 10. Forestův graf OS podle exprese PD-L1 pro přípravek IMFINZI + tremelimumab + chemoterapii na bázi platiny vs. pro chemoterapii na bázi platiny Počet příhod/pacientů (%) IMFINZI+tremelimum ab+chemoterapie na bázi platiny Chemoterapie na bázi platiny HR (95% CI) 251 /338 (74,3%) 285 /337 (84,6%) 0,77 (0,65; 0,92) 69 /101 (68,3%) 80 / 97 (82,5%) 0,65 (0,47; 0,89) 182 /237 (76,8%) 205 /240 (85,4%) 0,82 (0,67; 1,00) 151 /213 (70,9%) 170 /207 (82,1%) 0,76 (0,61; 0,95) 100 /125 (80,0%) 115 /130 (88,5%) 0,77 (0,58; 1,00) Poměr rizik (95% CI) Starší populace Ve studii POSEIDON bylo zařazeno celkem 75 pacientů ve věku ≥ 75 let s přípravkem IMFINZI v kombinaci s tremelimumabem a chemoterapií (n=35) a pouze s chemoterapií na bázi platiny (n=40). V této podskupině studie bylo pozorováno pro OS u přípravku IMFINZI v kombinaci s tremelimumabem a chemoterapií na bázi platiny vs. chemoterapií na bázi platiny HR 1,05 (95% CI: 0,64; 1,71). Vzhledem k výzkumné povaze této analýzy podskupin nelze vyvodit žádné definitivní závěry, ale při zvažování tohoto režimu u starších pacientů se doporučuje opatrnost. Studie SCLC – ADRIATIC Studie ADRIATIC byla studie navržená k hodnocení účinnosti přípravku IMFINZI s tremelimumabem nebo bez tremelimumabu. Studie ADRIATIC byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie, která zahrnovala 730 pacientů s histologicky nebo cytologicky potvrzeným LS-SCLC (stadium I až III podle AJCC, 8. vydání) a u kterých nedošlo k progresi onemocnění po souběžné chemoradiační léčbě. Pacienti, kteří byli ve stadiu I nebo II, museli být zkoušejícím vyhodnoceni jako neoperabilní. Pacienti dokončili 4 cykly definitivní chemoradiační terapie na bázi platiny, 60-66 Gy jednou denně (QD) po dobu 6 týdnů nebo 45 Gy dvakrát denně (BID) po dobu 3 týdnů, během 1 až 42 dnů před podáním první dávky studijní léčby. Profylaktické kraniální ozáření (PCI) mohlo být aplikováno podle uvážení zkoušejícího po chemoradiační terapii a během 1 až 42 dnů před první dávkou studijní léčby. Pacienti měli při zařazení do studie výkonnostní stav WHO/ECOG 0 nebo 1. Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivním nebo dříve dokumentovaným autoimunitním onemocněním během 5 let před zahájením studie; anamnézou aktivní primární imunodeficience; anamnézou pneumonitidy stupně ≥ 2 nebo aktivní tuberkulózou nebo hepatitidou B nebo C nebo infekcí HIV a pacienti s aktivní intersticiální plicní chorobou. Pacienti se smíšenou histologií SCLC a NSCLC byli ze studie také vyloučeni. Randomizace byla stratifikována podle stadia (I/II vs. III) a PCI (ano vs. ne). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1, aby dostávali: Rameno 1: IMFINZI 1 500 mg + placebo každé 4 týdny po dobu 4 cyklů, následně přípravek IMFINZI 1 500 mg každé 4 týdny. Rameno 2: Placebo + druhé placebo každé 4 týdny po dobu 4 cyklů, následně jedno placebo každé 4 týdny. Rameno 3: IMFINZI 1 500 mg + tremelimumab 75 mg každé 4 týdny po dobu 4 cyklů, následně přípravek IMFINZI 1 500 mg každé 4 týdny. Jakmile bylo 600 pacientů randomizováno do všech tří ramen, randomizace do ramene 3 byla ukončena a zbývajících 130 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 do ramene 1 nebo 2 a dostávali přípravek IMFINZI 1 500 mg každé 4 týdny nebo placebo každé 4 týdny. Léčba pokračovala až do progrese onemocnění, do nepřijatelné toxicity nebo maximálně 24 měsíců. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 8 týdnů po dobu prvních 72 týdnů, poté každých 12 týdnů až do 96 týdnů a poté každých 24 týdnů. Demografie a základní charakteristiky onemocnění byly mezi rameny studie dobře vyvážené. Základní demografické údaje a charakteristiky onemocnění v rameni s přípravkem IMFINZI a v rameni s placebem byly následující: muži (69,1 %), věk ≥ 65 let (39,2 %), běloši (50,4 %), černoši nebo Afroameričané (0,8 %), Asijci (47,5 %), ostatní (1,3 %), hispánský nebo latinskoamerický původ (4,2 %), současný kuřák (22,3 %), bývalý kuřák (68,5 %), nekuřák (9,2 %), WHO/ECOG PS 0 (48,7 %), WHO/ECOG PS 1 (51,3 %), stadium I (3,6 %), stadium II (9,1 %), stadium III (87,4 %). Před randomizací všichni pacienti dostávali chemoterapii na bázi platiny (66,2 % etoposid s cisplatinou, 33,8 % etoposid s karboplatinou); 72,1 % pacientů dostávalo RT jednou denně (z toho 92,4 % dostávalo ≥ 60 ≤ 66 Gy jednou denně); 27,9 % dostalo RT dvakrát denně (z toho 96,6 % dostalo 45 Gy dvakrát denně) a 53,8 % pacientů dostalo PCI. Odpověď na CRT byla následující: kompletní odpověď (12,3 %), částečná odpověď (73,8 %), stabilní onemocnění (14,0 %). Duálními primárními cílovými parametry studie byly u přípravku IMFINZI vs. placebo OS a PFS. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly u přípravku IMFINZI vs. placebo ORR. PFS a ORR byly hodnoceny pomocí BICR podle RECIST v1.1. Při plánované průběžné analýze prokázala studie statisticky významné zlepšení OS a PFS u přípravku IMFINZI ve srovnání s placebem. Viz tabulka 8 a obrázky 11 a 12. Tabulka 8. Výsledky účinnosti pro studii ADRIATIC Rameno 1: IMFINZI(n=264) Rameno 2: Placebo (n=266) OS a Počet úmrtí (%) 115 (43.6) 146 (54.9) Medián OS (měsíce) (95% CI) b 55,9 (37,3; NR) 33.4 (25.5; 39.9) HR (95% CI) c 0,73 (0,569; 0,928) hodnota p d 0,01042 PFS e Počet událostí (%) 139 (52,7) 169 (63,5) Medián PFS (měsíce) (95% CI) b 16,6 (10,2; 28,2) 9,2 (7.4; 12,9) HR (95% CI) f 0,76 (0,606; 0,950) hodnota p d 0,01608 a Medián sledování OS u censorovaných pacientů byl 37,19 měsíců v rameni s přípravkem IMFINZI a 37,24 měsíců v rameni s placebem. b Vypočteno pomocí techniky Kaplana a Meiera. CI pro medián odvozený na základě Brookmeyerovy-Crowleyho metody. c Analýza HR byla provedena pomocí stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik a 2stranná hodnota p je založena na stratifikovaném log-rank testu, oba jsou upraveny pro příjem PCI. d Hodnota p je založená na výsledcích z předem plánované průběžné analýzy. Na základě Lan-DeMets funkce alfa s O'Brienovým-Flemingovým typem hranice s aktuálním počtem pozorovaných událostí byly hraniční hodnoty pro deklarování statistické významnosti pro OS 0,01679 pro 4,5% celkovou hodnotu alfa a pro PFS 0,02805 pro 5% celkovou hodnotu alfa ( Lan◦and◦DeMets 1983). e Posouzeno BICR podle RECIST v1.1. f Analýza HR byla provedena pomocí stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik a 2stranná hodnota p je založena na stratifikovaném log rank testu, oba jsou upraveny pro stadium TNM a PCI. IMFINZI Placebo Pravděpodonost OS Obrázek 11: Kaplanova Meierova křivka OS Čas od randomizace (měsíce) Počet pacientů v riziku 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 IMFINZI 264 261 248 236 223 207 189 183 172 162 141 110 90 68 51 39 27 19 11 5 1 0 Placebo 266 260 247 231 214 195 175 164 151 143 123 97 80 62 44 31 23 19 8 5 1 0 IMFINZI Placebo Pravděpodobnost PFS Obrázek 12: Kaplanova-Meierova křivka PFS Čas od randomizace (měsíce) Počet pacientů v riziku 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 IMFINZI 264 212 161 135 113 105 101 98 84 78 51 51 33 21 19 10 10 4 4 0 0 0 Placebo 266 208 146 122 100 88 79 76 71 69 47 47 34 23 22 15 14 5 5 0 0 0 SCLC – Studie CASPIAN Studie CASPIAN byla určená k vyhodnocení účinnosti přípravku IMFINZI s tremelimumabem nebo bez tremelimumabu v kombinaci s etoposidem a buďto karboplatinou, nebo cisplatinou. Studie CASPIAN byla randomizovaná otevřená multicentrická klinická studie s 805 dosud neléčenými pacienty s ES-SCLC s výkonnostním stavem WHO/ECOG 0 nebo 1, tělesnou hmotností > 30 kg, kteří byli vhodní k léčbě chemoterapií na bázi platiny jako léčbou první linie pro SCLC, s očekávanou délkou života ≥ 12 týdnů, alespoň jednou cílovou lézí podle RECIST 1.1 a odpovídající funkcí orgánů a kostní dřeně. Do studie byli zařazeni pacienti s asymptomatickými nebo léčenými mozkovými metastázami. Do studie nebyli zařazeni pacienti s anamnézou radiační terapie hrudníku; pacienti s anamnézou aktivní primární imunodeficience; pacienti s autoimunitními poruchami včetně paraneoplastického syndromu (PNS); pacienti s aktivními nebo dříve prokázanými autoimunitními nebo zánětlivými poruchami; pacienti, kteří užívali systémová imunosupresiva během 14 dnů před první dávkou léčby, s výjimkou fyziologické dávky systémových kortikosteroidů; pacienti s aktivní tuberkulózou nebo hepatitidou B nebo C nebo HIV infekcí; nebo pacienti, kterým byla podána živá atenuovaná vakcína 30 dnů před nebo po zahájení léčby přípravkem IMFINZI. Randomizace byla stratifikována plánovanou léčbou na bázi platiny (karboplatina nebo cisplatina) v cyklu 1. Pacienti byli randomizováni v poměru 1: 1: 1 k léčbě: Rameno 1: IMFINZI v dávce 1500 mg + tremelimumab v dávce 75 mg + etoposid a buďto karboplatina, nebo cisplatina. Rameno 2: IMFINZI v dávce 1500 mg + etoposid a buďto karboplatina, nebo cisplatina. Rameno 3: karboplatina (AUC 5 nebo 6 mg/ml/min) nebo cisplatina (75-80 mg/m 2 ) v den 1 a etoposid (80-100 mg/m 2 ) intravenózně v den 1, 2 a 3 v každém 21denním cyklu po dobu 4 až 6 cyklů. U pacientů randomizovaných do ramene 1 a 2 byly etoposid a buďto karboplatina, nebo cisplatina omezeny na 4 cykly v každém 3týdenním období po randomizaci. Léčba přípravkem IMFINZI v monoterapii pokračovala každé 4 týdny až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Podávání přípravku IMFINZI v monoterapii bylo povoleno po progresi onemocnění, jestliže byl pacient klinicky stabilizován a zkoušejícím byl předpokládán klinický přínos. Pacienti randomizovaní do ramene 3 mohli dostat celkem až 6 cyklů etoposidu a buďto karboplatiny, nebo cisplatiny. Po ukončení podávání etoposidu + přípravku na bázi platiny byla PCI povolena pouze v rameni 3 na základě posouzení zkoušejícím. Posouzení nádoru bylo prováděno v týdnu 6 a týdnu 12 od data randomizace a poté každých 8 týdnů, dokud se nepotvrdila objektivní progrese onemocnění. Zhodnocení přežití bylo prováděno každé 2 měsíce po ukončení léčby. Primárními cílovými parametry studie byly OS na přípravku IMFINZI + etoposid + přípravky na bázi platiny (rameno 2) vs. etoposid + přípravky na bázi platiny samotné (rameno 3), resp. přípravek IMFINZI + tremelimumab + etoposid + přípravky na bázi platiny (rameno 1) vs. etoposid + přípravky na bázi platiny samotné (rameno 3). Klíčovým sekundárním cílovým parametrem bylo PFS. Dalšími sekundárními cílovými parametry byly ORR, OS a PFS a PRO. PFS a ORR byly hodnoceny podle posouzení zkoušejícím podle RECIST v1.1. Demografické charakteristiky a charakteristiky výchozích hodnot byly mezi oběma studijními rameny zcela vyváženy (268 pacientů v rameni 2 a 269 pacientů v rameni 3). Výchozí demografické údaje celkové studijní populace byla následující: muži (69,6 %), věk ≥ 65 let (39,6 %), medián věku 63 let (rozmezí: 28 až 82 let), běloši (83,8 %), Asiaté (14,5 %), černoši nebo Afroameričané (0,9 %), ostatní (0,6 %), nehispánský nebo latinskoamerický původ (96,1 %), kuřák nebo bývalý kuřák (93,1 %), nekuřák (6,9 %), WHO/ECOG PS 0 (35,2 %), WHO/ECOG PS 1 (64,8 %), stadium IV 90,3 %, 24,6 % pacientů dostalo cisplatinu a 74,1 % pacientů dostalo karboplatinu. V rameni 3 dostalo 56,8 % pacientů 6 cyklů etoposidu + přípravky na bázi platiny a 7,8 % pacientů bylo ozařováno (PCI). Při plánované průběžné (primární) analýze prokázala studie statisticky významné zlepšení OS s přípravkem IMFINZI + etoposid + přípravky na bázi platiny (rameno 2) vs. etoposid + přípravky na bázi platiny samotné (rameno 3) [HR = 0,73 (95% CI: 0,591; 0,909), p = 0,0047]. Ačkoli neproběhlo formální testování významnosti, prokázal přípravek IMFINZI + etoposid + přípravky na bázi platiny zlepšení PFS vs. etoposid + přípravky na bázi platiny samotné HR = 0,78 (95% CI: 0,645; 0,936). Výsledky PFS, ORR a DoR z plánované závěrečné analýzy (ukončení sběru dat: 27. ledna 2020) jsou shrnuty v tabulce 9. Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je uvedena na obrázku 14. Výsledky OS s plánovanou analýzou dlouhodobého sledování OS (ukončení sběru dat: 22. března 2021) (medián sledování: 39,3 měsíce) jsou uvedeny v tabulce 9. Přípravek IMFINZI + etoposid + přípravky na bázi platiny (rameno 2) vs. etoposid + přípravky na bázi platiny (rameno 3) vykazoval nadále trvalé zlepšení OS. Kaplanova-Meierova křivka pro OS je uvedena na obrázku 13. Tabulka 9. Výsledky účinnosti studie CASPIAN Závěrečná analýza a Analýza dlouhodobého sledování b Rameno 2: Rameno 3: Rameno 2: Rameno 3: IMFINZI + etoposid + a IMFINZI + etoposid + a etoposid a buďto buďto etoposid a buďto karboplatina karboplatina buďto karboplatina nebo cisplatina nebo cisplatina karboplatina (n=268) (n=269) nebocisplatina (n=268) nebocisplatina (n=269) OS Počet úmrtí (%) 210 (78,4) 231 (85,9) 221 (82,5) 248 (92,2) Medián OS (měsíce) 12,9 10,5 12,9 10,5 (95% CI) (11,3; 14,7) (9,3; 11,2) (11,3; 14,7) (9,3; 11,2) HR (95% CI) c 0,75 (0,625; 0,910) 0,71 (0,595, 0,858) hodnota p d 0,0032 0,0003 OS po 18 měsících 32,0 24,8 32,0 24,8 (%) (95% CI) (26,5; 37,7) (19,7; 30,1) (26,5; 37,7) (19,7; 30,1) OS po 36 měsících 17,6 5,8 (%) (95% CI) (13,3; 22,4) (3,4; 9,1) PFS Počet příhod (%) 234 (87,3) 236 (87,7) Medián PFS (měsíce) 5,1 5,4 (95% CI) (4,7; 6,2) (4,8; 6,2) HR (95% CI) c 0,80 (0,665; 0,959) PFS po 6 měsících 45,4 45,8 (%) (95% CI) (39,3; 51,3) (39,5; 51,9) PFS po 12 měsících 17,9 53 (%) (95% CI) (13,5; 22,8) (2,9; 8,8) ORR n (%) 182 (67,9) 156 (58,0) (95% CI) e (62,0; 73,5) (51,8; 64,0) Úplná odpověď n (%) 7 (2,6) 2 (0,7) Částečná odpověď n (%) 175 (65,3) 154 (57,2) Medián DoR (měsíce) 5,1 5,1 (95% CI) e,f (4,9; 5,3) (4,8; 5,3) a Závěrečná analýza PFS, ORR a DoR k datu 27. ledna 2020. b Analýza dlouhodobého sledování OS k datu 22. března 2021. c Analýza byla provedena za použití stratifikovaného log-rank testu, upravena na plánovanou léčbu přípravky na bázi platiny v cyklu 1 (karboplatina nebo cisplatina) a s využitím pořadových testů asociačního přístupu. d V průběžné analýze (ukončení sběru dat k 11. březnu 2019) byla p- hodnota celkového přežití 0,0047, což splnilo podmínky pro prohlášení statistické významnosti na úrovni 0,0178 pro 4% celkovou oboustrannou hodnotu alfa na podkladě Lan DeMets sekvenční analýzy s O'Brien Fleming typem hraniční hodnoty a při aktuálním počtu pozorovaných příhod. e Potvrzená objektivní odpověď. f Post-hoc analýza. Obrázek 13. Kaplanova-Meierova křivka pro OS Medián OS (95% CI) IMFINZI + etoposid + platina 12,9 (11,3; 14,7) etoposide + platinum 10,5 (9,3; 11,2) Poměr rizik (95% CI) IMFINZI + etoposid + platina IMFINZI+etoposid+platina etoposid+platina cenzorovaní pacienti vs. etoposid + platina: 0,71 (0,595; 0,858) Pravděpodobnost OS Čas od randomizace (měsíce) Počet pacientů v riziku 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 IMFINZI + etoposid + platina 268 244 214 177 140 109 85 70 60 54 50 46 39 25 13 3 0 0 etoposid + platina 269 243 212 156 104 82 64 51 36 24 19 17 13 10 3 0 0 0 IMFINZI+etoposid+platina etoposid+platina cenzorovaní pacienti Medián PFS Imfinzi + etoposid + platina 5,1 Etoposid + platina Poměr rizik (95% CI) 5,4 (95% CI) (4,7; 6,2) (4,8; 6,2) IMFINZI + etoposid + platina vs. etoposid + platina 0.80 (0,665; 0,959) Pravděpodobnost PFS Obrázek 14. Kaplanova-Meierova křivka pro PFS Čas od randomizace (měsíce) Počet pacientů v riziku 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 IMFINZI + etoposid + platina 268 220 119 55 45 40 35 24 18 8 5 0 etoposid + platina 269 195 110 33 12 9 7 7 6 1 0 0 Analýza podskupin Na základě demografických údajů, zeměpisné oblasti, použití karboplatiny nebo cisplatiny a charakteristiky onemocnění bylo ve všech předem určených podskupinách pacientů, kteří dostávali přípravek IMFINZI + etoposid + přípravky na bázi platiny, pozorováno konzistentní zlepšení OS ve srovnání s pacienty, kteří dostávali etoposid + přípravky na bázi platiny samotné. BTC – studie TOPAZ-1 TOPAZ-1 byla studie určená k hodnocení účinnosti přípravku IMFINZI v kombinaci s gemcitabinem a cisplatinou. Studie TOPAZ-1 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie s 685 pacienty s neresekovatelným nebo metastazujícím BTC (včetně intrahepatálního a extrahepatálního cholangiokarcinomu a karcinomu žlučníku) a ECOG výkonnostním stavem 0 nebo 1. Pacienti v pokročilém/neresekovatelném stavu neobdrželi předchozí léčbu. Do studie byli zahrnuti pacienti, u kterých došlo k rekurenci onemocnění > 6 měsíců po operaci a/nebo po dokončení adjuvantní terapie. Pacienti museli mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně a přijatelnou hladinu bilirubinu v séru (≤ 2,0 x horní hranice normy (ULN)) a jakákoli klinicky významná biliární obstrukce musela být před randomizací vyřešena. Ze studie byli vyloučeni pacienti s ampulárním karcinomem, mozkovými metastázami, aktivními nebo dříve zaznamenanými autoimunitními nebo zánětlivými poruchami, infekcí HIV nebo aktivními infekcemi, včetně tuberkulózy nebo hepatitidy C nebo pacienti se současným nebo předchozím užíváním imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou přípravku IMFINZI. Pacienti s aktivní HBV se mohli studie zúčastnit, pokud užívali antivirovou léčbu. Randomizace byla stratifikována podle stavu onemocnění (zpočátku neresekovatelné vs. recidivující) a primární lokalizace nádoru (intrahepatální cholangiokarcinom vs. extrahepatální cholangiokarcinom vs. karcinom žlučníku). Pacienti byli randomizováni 1:1, aby dostávali: rameno 1: přípravek IMFINZI v dávce 1500 mg podávaný 1. den + gemcitabin v dávce 1000 mg/m 2 a cisplatina v dávce 25 mg/m 2 (každý podáván 1. a 8. den) každé 3 týdny (21 dnů) až po 8 cyklů, následně přípravek IMFINZI 1500 mg každé 4 týdny do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, nebo rameno 2: placebo podávané 1. den + gemcitabin v dávce 1000 mg/m 2 a cisplatina v dávce 25 mg/m 2 (každý podáván 1. a 8. den) každé 3 týdny (21 dnů) až po 8 cyklů, následované placebem každé 4 týdny do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů po dobu prvních 24 týdnů po datu randomizace a poté každých 8 týdnů až do potvrzené objektivní progrese onemocnění. Primárním cílovým parametrem studie bylo OS, klíčovým sekundárním cílovým parametrem bylo PFS. Dalšími sekundárními cílovými parametry byly ORR, DoR a PRO. PFS, ORR a DoR byly zkoušejícím hodnoceny podle RECIST v1.1. Demografické údaje a výchozí charakteristiky onemocnění byly mezi oběma rameny studie dobře vyvážené (341 pacientů v rameni 1 a 344 pacientů v rameni 2). Výchozí demografické údaje celkové studované populace byly následující: muži (50,4 %), věk < 65 let (53,3 %), běloši (37,2 %), Asiaté (56,4 %), černoši nebo Afroameričané (2,0 %), ostatní (4,2 %), nehispánský nebo latinskoamerický původ (93,1 %), ECOG PS 0 (49,1 %) vs. PS 1 (50,9 %), primární lokalizace nádoru (intrahepatální žlučovod 55,9 %, extrahepatální žlučovod 19,1 % a žlučník 25,0 %), stav onemocnění [recidivující (19,1 %) vs. neresekovatelné (80,7 %), metastazující (86,0 %) vs. lokálně pokročilý (13,9 %)]. Exprese PD-L1 byla hodnocena na nádorových a imunitních buňkách pomocí testu Ventana PD-L1 (SP263) a algoritmu TAP (pozitivita nádorové oblasti), 58,7 % pacientů mělo TAP ≥ 1 % a 30,1 % TAP < 1 %. OS a PFS byly formálně testovány v předem plánované průběžné analýze (uzávěrka dat 11. srpna 2021) po době sledování s mediánem 9,8 měsíce. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 10 a na obrázku 16. Zralost údajů pro OS byla 62 % a zralost údajů pro PFS byla 84 %. Přípravek IMFINZI + chemoterapie (rameno 1) prokázaly statisticky významné zlepšení v porovnání s placebem + chemoterapií (rameno 2) v OS a v PFS. Tabulka 10. Výsledky účinnosti pro studii TOPAZ-1 a IMFINZI +gemcitabin a cisplatina(n=341) Placebo + gemcitabin a cisplatina(n=344) OS Počet úmrtí (%) 198 (58,1) 226 (65,7) Medián OS (měsíce) (95% CI) b 12,8(11,1; 14,0) 11,5(10,1; 12,5) HR (95% CI) c 0,80 (0,66; 0,97) Hodnota p c,d 0,021 Medián sledování u všech pacientů (měsíce) 10,2 9,5 PFS Počet příhod (%) 276 (80,9) 297 (86,3) Medián PFS (měsíce) (95% CI) b 7,2(6,7; 7,4) 5,7(5,6; 6,7) HR (95% CI) c 0,75 (0,63; 0,89) hodnota p c,e 0,001 Medián sledování u všech pacientů (měsíce) 7,2 5,6 ORR f 91 (26,7) 64 (18,7) Úplná odpověď n (%) 7 (2,1) 2 (0,6) Částečná odpověď n (%) 84 (24,6) 62 (18,1) DoR Medián DoR (měsíce) (95% CI) b 6,4 (5,9; 8,1) 6,2 (4,4; 7,3) a Analýza při ukončení sběru dat 11. srpna 2021. b Vypočteno pomocí Kaplanovy-Meierovy techniky. CI pro medián odvozený na základě Brookmeyerovy-Crowleyovy metody. c Analýza HR byla provedena pomocí stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik a oboustranná hodnota p je založena na stratifikovaném log-rank testu, oboje je upraveno pro stav onemocnění a primární lokalizaci nádoru. d Při průběžné analýze (ukončení sběru dat 11. srpna 2021) hodnota p pro OS byla 0,021, což splnilo hranici pro deklarovanou statistickou významnost 0,03 pro 4,9% celkovou oboustrannou hodnotu alfa, na základě Lan-DeMets funkce alfa s O'Brien Flemingovým typem hranice s aktuálním počtem pozorovaných událostí. e Při průběžné analýze (ukončení sběru dat 11. srpna 2021) hodnota p PFS byla 0,001, což splnilo hranici pro deklarovanou statistickou významnost 0,0481 pro 4,9% celkovou oboustrannou hodnotu alfa, na základě Lan-DeMets funkce alfa s Pocockovým typem hranice s aktuálním počtem pozorovaných událostí. f Potvrzená objektivní odpověď Další plánovaná analýza sledování OS (ukončení sběru dat 25. února 2022) byla provedena 6,5 měsíce po průběžné analýze se zralostí dat OS 77 %. Přípravek IMFINZI + chemoterapie nadále vykazovaly zlepšené OS oproti samotné chemoterapii [HR=0,76, (95% CI: 0,64, 0,91)] a střední doba sledování se prodloužila na 12 měsíců. Obrázek 15: Kaplanova-Meierova křivka OS, analýza sledování OS při ukončení sběru dat 25. února 2022 Medián OS v měsících (95% CI) IMFINZI + chemoterapie 12,9 (11,6; 14,1) Placebo + chemoterapie 11,3 (10,1; 12,5) Poměr rizik (95% CI): IMFINZI + chemoterapie vs. chemoterapie 0,76 (0,64; 0,91) Pravděpodobnost celkového přežití IMFINZI + chemoterapie (n=341) chemoterapie (n=344) Počet subjektů v riziku IMFINZI + chemoterapie: chemoterapie: Čas od randomizace (měsíce) Obrázek 16: Kaplanova-Meierova křivka PFS, inferenční (primární) analýza při ukončení sběru dat 11. srpna 2021 Pravděpodobnost přežití bez progrese Medián PFS v měsících (95% CI) IMFINZI + chemoterapie 7,2 (6,7; 7,4) Placebo + chemoterapie 5,7 (5,6; 6,7) Poměr rizik (95% CI): IMFINZI + chemoterapie vs chemoterapie 0,75 (0,63; 0,89) IMFINZI + chemoterapie (n=341) chemoterapie (n=344) Počet subjektů v riziku IMFINZI + chemoterapie: chemoterapie: Čas od randomizace (měsíce) Studie HIMALAYA - HCC Účinnost přípravku IMFINZI podávaného v monoterapii a v kombinaci s jednorázovou dávkou tremelimumabu 300 mg byla hodnocena ve studii HIMALAYA, randomizované, otevřené, multicentrické studii u pacientů s potvrzeným neresekovatelným hepatocelulárním karcinomem, kteří dříve nedostávali systémovou léčbu HCC. Studie zahrnovala pacienty s barcelonskou klasifikací karcinomu jater (Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC) stadia C nebo B (nehodící se pro lokoregionální terapii) a Child-Pugh skóre třídy A. Ze studie byli vyloučeni pacienti s mozkovými metastázami nebo mozkovými metastázami v anamnéze, současnou infekcí virovou hepatitidou B a hepatitidou C; aktivním nebo dříve dokumentovaným gastrointestinálním (GI) krvácením během 12 měsíců; ascitem vyžadujícím nefarmakologickou intervenci během 6 měsíců; jaterní encefalopatií během 12 měsíců před zahájením léčby; aktivními nebo dříve dokumentovanými autoimunitními nebo zánětlivými poruchami. Byli zahrnuti pacienti s jícnovými varixy s výjimkou pacientů s aktivním nebo předchozím dokumentovaným GI krvácením během 12 měsíců před vstupem do studie. Randomizace byla stratifikována podle makrovaskulární invaze (MVI) (ano vs. ne), etiologie onemocnění jater (potvrzený virus hepatitidy B vs. potvrzený virus hepatitidy C vs. ostatní) a výkonnostního stav ECOG (0 vs. 1). Studie HIMALAYA randomizovala 1 171 pacientů v poměru 1:1:1, kteří dostávali: IMFINZI: durvalumab v dávce 1 500 mg každé 4 týdny. Tremelimumab v dávce 300 mg v jedné dávce + IMFINZI v dávce 1500 mg; následně IMFINZI 1 500 mg každé 4 týdny. Sorafenib v dávce 400 mg dvakrát denně. Hodnocení nádorů byla prováděna každých 8 týdnů po dobu prvních 12 měsíců a poté každých 12 týdnů. Hodnocení přežití bylo prováděno každý měsíc po dobu prvních 3 měsíců po ukončení léčby a poté každé 2 měsíce. Primárním cílovým parametrem byla superiorita OS pro srovnání přípravku IMFINZI podávaného v kombinaci s jednorázovou dávkou tremelimumabu vs. sorafenib. Klíčové sekundární cílové parametry byly non-inferiorita OS následovaná superioritou pro srovnání přípravku IMFINZI vs. sorafenib. Další sekundární cílové parametry zahrnovaly PFS, zkoušejícími hodnocený ORR a DoR podle RECIST v1.1. Demografie a výchozí charakteristiky onemocnění byly mezi rameny studie dobře vyvážené. Výchozí demografické údaje celkové studované populace byly následující: muži (83,7 %), věk < 65 let (50,4 %), běloši (44,6 %), Asijci (50,7 %), černoši nebo Afroameričané (1,7 %), jiná rasa (2,3 %), ECOG PS 0 (62,6 %); Child-Pugh skóre třídy A (99,5 %), makrovaskulární invaze (25,2 %), extrahepatální šíření (53,4 %), výchozí hodnota AFP < 400 ng/ml (63,7 %) a ≥ 400 ng/ml (34,5 %), virová etiologie; hepatitida B (30,6 %), hepatitida C (27,2 %), neinfikovaní (42,2 %), PD-L1 TAP (tumour area positivity) ≥ 1 % (38,9 %), PD-L1 TAP < 1 % (48,3 %) pomocí testu Ventana PD-L1 (SP263). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 11, na obrázku 17 a na obrázku 18. Tabulka 11. Výsledky účinnosti ve studii HIMALAYA pro přípravek IMFINZI podávaný v kombinaci s jednou dávkou tremelimumabu 300 mg a přípravkem IMFINZI v monoterapii vs. sorafenib IMFINZI +tremelimumab300 mg (n=393) sorafenib (n=389) IMFINZI (n=389) Doba sledování Medián doby sledování (měsíce) a 33,2 32,2 32,6 OS Počet úmrtí (%) 262 (66,7) 293 (75,3) 280 (72,0) Medián OS (měsíce) (95% CI) 16,4(14,2; 19,6) 13,8(12,3; 16,1) 16,6(14,1; 19,1) HR (95% CI) b,c 0,78 (0,66; 0,92) - hodnota p d 0,0035 - HR (95% CI) b,c,e - 0,86 (0,73, 1,03) PFS Počet příhod (%) 335 (85,2) 327 (84,1) 345 (88,7) Medián PFS (měsíce) (95% CI) 3,78(3,68-5,32) 4,07(3,75-5,49) 3,65(3,19-3,75) HR (95% CI) 0,90 (0,77; 1,05) - HR (95% CI) - 1,02 (0,88; 1,19) ORR ORR n (%) f 79 (20,1) 20 (5,1) 66 (17,0) Úplná odpověď n (%) 12 (3,1) 0 6 (1,5) Částečná odpověď n (%) 67 (17,0) 20 (5,1) 60 (15,4) DoR Medián DoR (měsíce) 22,3 18,4 16,8 a Vypočteno pomocí reverzní Kaplanovy-Meierovy techniky (s reverzním indikátorem cenzorování). b Na základě stratifikovaného Coxova modelu upravujícího léčbu, etiologii onemocnění jater (HBV vs. HCV vs. ostatní), ECOG (0 vs. 1). c Provádí se pomocí stratifikovaného log-rank testu upravujícího léčbu, etiologii onemocnění jater (HBV vs. HCV vs. ostatní), ECOG (0 vs. 1) a makrovaskulární invazi (ano vs. ne). d na základě Lan-DeMets funkce alfa s O'Brien Flemingovým typem hranice s aktuálním počtem pozorovaných událostí, což splnilo hranici pro deklarovanou statistickou významnost pro přípravek IMFINZI + tremelimumab 300 mg vs. sorafenib 0,0398 (Lan◦and◦DeMets 1983). e Rozmezí neinferiority pro HR (IMFINZI vs sorafenib) je 1,08 s použitím 95,67 % intervalu spolehlivosti na základě Lan-DeMets funkce alfa s O'Brien Flemingovým typem hranice a aktuálním počtem pozorovaných událostí (Lan◦and◦DeMets 1983) . Hodnota p založená na superioritě testování přípravku IMFINZI vs. sorafenib byla 0,0674 a nedosáhla statistické významnosti. f Potvrzená úplná odpověď. CI=Interval spolehlivosti Pravděpodobnost celkového přežití Obrázek 17. Kaplanova-Meierova křivka OS přípravku IMFINZI podávaného v kombinaci s jednorázovou dávkou tremelimumabu 300 mg Medián OS (95% CI) IMFINZI + T300mg 16.4 (14,2-19,6) sorafenib 13.8 (12,3-16,1) Poměr rizik (95% CI) 0,78 (0,66; 0,92) IMFINZI + T300mg sorafenib Censorovaní pacienti IMFINZI + T300mg sorafenib Čas od randomizace (měsíce) IMFINZI sorafenib Cenzorovaní pacienti IMFINZI sorafenib Obrázek 18. Kaplanova-Meierova křivka OS přípravku IMFINZI podávaného jako monoterapie Medián OS (95% CI) IMFINZI 16.6 (14,1-19,1) sorafenib 13.8 (1,.3-16,1) Poměr rizik (95% CI) 0,86 (0,73; 1,02) Pravděpodobnost celkového přežití Čas od randomizace (měsíce) Karcinom endometria – studie DUO-E DUO-E byla randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III první linie chemoterapie na bázi platiny v kombinaci s přípravkem IMFINZI, po níž následoval přípravek IMFINZI s olaparibem nebo bez něj u pacientek s pokročilým nebo rekurentním karcinomem endometria. Pacientky musely mít karcinom endometria v jedné z následujících kategorií: nově diagnostikované onemocnění ve stadiu III (měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 po chirurgickém zákroku nebo diagnostické biopsii), nově diagnostikované onemocnění ve stadiu IV (s onemocněním nebo bez onemocnění po chirurgickém zákroku nebo diagnostické biopsii) nebo recidiva onemocnění (měřitelné nebo neměřitelné onemocnění podle RECIST v1.1), kde je možnost vyléčení samotným chirurgickým zákrokem nebo jeho kombinací nízká. U pacientek s recidivujícím onemocněním byla předchozí chemoterapie povolena pouze v případě, že byla podána v adjuvanci a od data poslední podané dávky chemoterapie do data následné recidivy uplynulo alespoň 12 měsíců. Do studie byly zařazeny pacientky s epiteliálními karcinomy endometria všech histologií, včetně karcinosarkomů. Pacientky se sarkomem endometria byly vyloučeny. Randomizace byla stratifikována podle mismatch repair stavu nádorové tkáně (MMR) (proficientní versus deficientní), stavu onemocnění (recidivující versus nově diagnostikované) a zeměpisné oblasti (Asie versus zbytek světa). Pacientky byly randomizovány v poměru 1:1:1 do jednoho z následujících ramen: rameno 1 (chemoterapie na bázi platiny): chemoterapie na bázi platiny (paklitaxel a karboplatina) každé 3 týdny, maximálně 6 cyklů + durvalumab placebo každé 3 týdny. Po ukončení chemoterapie dostávaly pacientky bez objektivní progrese onemocnění každé 4 týdny placebo durvalumab a placebo tablety olaparibu dvakrát denně jako udržovací léčbu až do progrese onemocnění. rameno 2 (chemoterapie na bázi platiny + přípravek IMFINZI): chemoterapie na bázi platiny (paklitaxel a kaboplatina) každé 3 týdny, maximálně 6 cyklů + 1 120 mg durvalumabu každé 3 týdny. Po ukončení chemoterapie dostávaly pacientky bez objektivní progrese onemocnění 1 500 mg durvalumabu každé 4 týdny a placebo tablety olaparibu dvakrát denně jako udržovací léčbu do progrese onemocnění. rameno 3 (chemoterapie na bázi platiny + přípravek IMFINZI + olaparib): chemoterapie na bázi platiny (paklitaxel a kaboplatina) každé 3 týdny, maximálně 6 cyklů + 1 120 mg durvalumabu každé 3 týdny. Po ukončení chemoterapie dostávaly pacientky bez objektivní progrese onemocnění 1 500 mg durvalumabu každé 4 týdny a dvakrát denně 300mg tablety olaparidu jako udržovací léčbu do progrese onemocnění. Pacientky, které přerušily léčbu některým z přípravků (IMFINZI/placebo nebo olaparib/placebo) z jiných důvodů, než je progrese onemocnění, mohly pokračovat v léčbě druhým přípravkem, pokud to bylo vhodné na základě zvážení toxicity a uvážení zkoušejícího. V léčbě se pokračovalo až do progrese onemocnění definované podle RECIST v1.1 nebo nepřijatelné toxicity. Hodnocení stavu nádoru se provádělo každých 9 týdnů po dobu prvních 18 týdnů vzhledem k randomizaci a poté každých 12 týdnů. Primárním cílovým parametrem byl PFS, který byl stanoven na základě hodnocení zkoušejícího podle RECIST v1.1. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly OS, ORR a DoR. Studie prokázala statisticky významné zlepšení PFS v ITT populaci u pacientek léčených chemoterapií na bázi platiny + IMFINZI + olaparib ve srovnání s chemoterapií na bázi platiny [HR=0,55 (95% CI: 0,43, 0,69), p=<0,0001] a u pacientek léčených chemoterapií na bázi platiny + IMFINZI ve srovnání s chemoterapií na bázi platiny [HR=0,71 (95% CI: 0,57, 0,89), p=0,003]. V době analýzy PFS byly průběžné údaje OS zralé z 28 % s příhodami u 199 z 718 pacientek. Stav mismatch repair (MMR) byl stanoven centrálně pomocí imunohistochemického panelového testu MMR. Z celkového počtu 718 pacientek randomizovaných ve studii mělo 575 (80 %) pacientek stav nádoru MMR-proficientní (pMMR) a 143 (20 %) pacientek mělo stav nádoru MMR-deficientní (dMMR). Pacientky s MMR-deficientním (dMMR) karcinomem endometria Mezi pacientkami s dMMR nádorem byly demografické a základní charakteristiky mezi jednotlivými léčebnými rameny obecně dobře vyvážené. Základní demografické údaje ve všech třech ramenech byly následující: medián věku 62 let (rozmezí: 34 až 85 let), 41 % pacientek bylo starších 65 let, 1,5 % pacientek bylo starších 75 let, 62 % pacientek bylo bělošek, 29 % Asiatek a 2 % bylo černošek nebo Afroameričanek. Charakteristiky onemocnění byly následující: ECOG PS 0 (58 %) nebo 1 (42 %), % nově diagnostikovaných a 54 % recidivujících onemocnění. Histologické podtypy byly endometrioidní (83 %), smíšený epiteliální (5 %), serózní (3 %), karcinosarkom (3 %), nediferencovaný (2 %) a jiný (3 %). Pro pacientky se stavem nádoru dMMR jsou výsledky shrnuty v tabulce 12 a na obrázku 19. Medián doby sledování PFS u cenzorovaných pacientek se stavem nádoru dMMR byl 15,5 měsíce v rameni s chemoterapií na bázi platiny + IMFINZI a 10,2 měsíce v rameni s chemoterapií na bázi platiny. V době analýzy PFS byly průběžné údaje OS zralé z 26 % s příhodami u 25 z 95 pacientek léčených chemoterapií na bázi platiny + IMFINZI a chemoterapií na bázi platiny. Tabulka 12. Výsledky účinnosti ve studii DUO-E (pacientky se stavem nádoru dMMR) chemoterapie na báziplatiny + IMFINZI n=46 chemoterapie na bázi platinyn=49 PFSa,b Počet příhod (%) 15 (32,6) 25 (5, 0) Medián PFS (měsíce) (95% CI) c NR (NR; NR) 7,0 (67; 14,8) HR (95% CI) 0,42 (0,22; 0,80) - OS b Počet příhod (%) 7 (15,2) 18 (36,7) Medián OS (měsíce) (95% CI) c NR (NR,;NR) 23,7 (16,9; NR) HR (95% CI) 0,34 (0,13; 0,79) - ORR b ORR d n (%) 30 (71,4) 17 (40,5) DoR b Medián DoR (měsíce) (95% CI) c NR (NR; NR) 10,5 (4,3; NR) a Hodnoceno zkoušejícím. b Výsledky vycházejí z první průběžné analýzy (DCO: 12. dubna 2023). c Vypočteno pomocí Kaplanovy-Meierovy techniky. d Odpovědi: Nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď. Na základě počtu pacientů v léčebné skupině s měřitelným onemocněním na počátku léčby (n=42 v rameni s chemoterapií na bázi platiny + IMFINZI, n=42 v rameni s chemoterapií na bázi platiny). CI = interval spolehlivosti, HR = poměr rizika, NR = nedosaženo. Obrázek 19. Kaplanova-Meierova křivka PFS ve studii DUO-E (pacientky se stavem nádoru dMMR) Chemoterapie na bázi platiny + IMFINZI Poměr pacientek bez příhody Chemoterapie na bázi platiny Medián PFS (95% CI) Chemoterapie + IMFINZI NR (NR-NR) Chemoterapie 7,0 (6,7-14,8) Poměr rizika (95% CI) Chemoterapie + IMFINZI vs. Chemoterapie 0,42 (0,22; 0,80) Čas do randomizace (měsíce) Počet pacientů v riziku: Chemoterapie na bázi platiny + IMFINZI Chemoterapie na bázi platiny Pacientky s MMR-proficientním (pMMR) karcinomem endometria Mezi pacientkami s pMMR nádorem byly demografické a základní charakteristiky mezi jednotlivými léčebnými rameny obecně dobře vyvážené. Základní demografické údaje ve všech třech ramenech byly následující: medián věku 64 let (rozmezí: 22 až 86 let), 48 % pacientek bylo starších 65 let, 8,1 % pacientek bylo starších 75 let, 56 % pacientek bylo bělošek, 30 % Asiatek a 6 % bylo černošek nebo Afroameričanky. Charakteristiky onemocnění byly následující: ECOG PS 0 (69 %) nebo 1 (31 %), % nově diagnostikovaných a 53 % recidivujících onemocnění. Histologické podtypy byly endometrioidní (54 %), serózní (26 %), karcinosarkom (8 %), smíšený epiteliální (4 %), z čistých buněk (3 %), nediferencovaný (2 %), mucinózní (< 1%) a jiný (3 %). Pro pacientky se stavem nádoru pMMR jsou výsledky shrnuty v tabulce 13 a na obrázku 20. Medián doby sledování u cenzorovaných pacientek se stavem nádoru pMMR byl 15,2 měsíce v rameni s chemoterapií na bázi platiny + IMFINZI + olaparib a 12,8 měsíce v rameni s chemoterapií na bázi platiny. V době analýzy PFS byly průběžné údaje OS zralé z 29 % s příhodami u 110 z 383 pacientek léčených chemoterapií na bázi platiny + IMFINZI + olaparib a chemoterapií na bázi platiny. Tabulka 13. Výsledky účinnosti ve studii DUO-E (pacientky se stavem nádoru pMMR) chemoterapie na bázi platiny + IMFINZI + olaparibn=191 chemoterapie na bázi platinyn=192 PFSa,b Počet příhod (%) 108 (56,5) 148 (77,1) Medián PFS (měsíce) (95% CI) c 15,0 (12,4 18,0) 9,7 (9,2; 10,1) HR (95% CI) 0,57 (0,44; 0,73) - OS b Počet příhod (%) 46 (24,1) 64 (33,3) Medián OS (měsíce) (95% CI) c NR (NR; NR) 25,9 (25,1; NR) HR (95% CI) 0,69 (0,47; 1,00) - ORR b ORR d n (%) 90 (61,2) 92 (59,0) DoR b Medián DoR (měsíce) (95% CI) c 18,7 (10,5; NR) 7,6 (7,1; 10,2) a Hodnoceno zkoušejícím. b Výsledky vycházejí z první průběžné analýzy (DCO: 12. dubna 2023). c Vypočteno pomocí Kaplanovy-Meierovy techniky. d Odpovědi: Nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď. Na základě počtu pacientů v léčebné skupině s měřitelným onemocněním na počátku léčby (n=147 v rameni s chemoterapií na bázi platiny + IMFINZI + olaparib, n=156 v rameni s chemoterapií na bázi platiny). CI = interval spolehlivosti, HR = poměr rizika, NR = nedosaženo. Chemoterapie na bázi platiny + IMFINZI + olaparib Chemoterapie na bázi platiny Čas do randomizace (měsíce)) Počet pacientek v riziku: Chemoterapie na bázi platiny + IMFINZI + olaparib Chemoterapie na bázi platiny Poměr pacientek bez příhody Obrázek 20. Kaplanova-Meierova křivka PFS ve studii DUO-E (pacientky se stavem nádoru pMMR) Medián PFS (95% CI) Chemoterapie + IMFINZI + olaparib 15,0 (12,4-18,0) Chemoterapie 9,7 (9,2-10,1) Poměr rizika (95% CI) Chemoterapie + IMFINZI + olaparib vs. Chemoterapie 0,57 (0,44; 0,73) Mezi pacientkami se stavem nádoru pMMR byly HR pro PFS 0,44 (95% CI: 0,31, 0,61) u pacientek s pozitivní expresí PD-L1 (236/383; 62 %) a 0,87 (95% CI: 0,59, 1,28) u pacientek s negativní expresí PD-L1 (140/383; 37 %) v rameni s chemoterapií na bázi platiny + IMFINZI + olaparib ve srovnání s ramenem s chemoterapií na bázi platiny. Pozitivní exprese PD-L1 byla definována jako TAP (tumour area positive) ≥ 1 %. Invazivní karcinom močového měchýře (MIBC) – studie NIAGARA Studie NIAGARA byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze III, jejímž cílem bylo zhodnotit účinnost neoadjuvantní léčby přípravkem IMFINZI v kombinaci s gemcitabinem a cisplatinou, po níž následovala adjuvantní monoterapie přípravkem IMFINZI u pacientů s MIBC. Studie randomizovala 1 063 pacientů, kteří byli vhodní pro radikální cystektomii a kteří dosud nepodstoupili systémovou chemoterapii ani imunitně podmíněnou terapii k léčbě MIBC s klinickým stadiem nádoru T2-T4aN0/1M0. Ze studie byli vyloučeni pacienti s pouze ne-uroteliální histologií, malobuněčnou histologií a primárním uroteliálním karcinomem mimo močový měchýř (tj. močovod, močová trubice nebo ledvinná pánvička), aktivním nebo dříve prokázaným autoimunitním onemocněním, aktivní tuberkulózou nebo hepatitidou B nebo C nebo HIV infekcí, nebo užíváním imunosupresivních léků do 14 dnů od první dávky durvalumabu, s výjimkou systémových kortikosteroidů, pokud se používají ve fyziologických dávkách nebo jako premedikace. Randomizace byla stratifikována podle klinického stadia nádoru T2N0 vs. > T2N0 (včetně T2N1, T3 a T4a), funkce ledvin (adekvátní funkce ledvin: clearance kreatininu [CrCl] ≥ 60 ml/min vs. hraniční funkce ledvin: CrCl ≥ 40 ml/min až < 60 ml/min) a stavu exprese PD-L1 (vysoká vs. nízká/negativní). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k perioperační léčbě přípravkem IMFINZI s neoadjuvantní chemoterapií (rameno 1) nebo k neoadjuvantní chemoterapii samotné (rameno 2): Rameno 1 (IMFINZI + chemoterapie): IMFINZI 1 500 mg + gemcitabin 1 000 mg/m 2 a cisplatina 70 mg/m 2 každé 3 týdny po dobu 4 cyklů před operací, následované přípravkem IMFINZI 1 500 mg každé 4 týdny po dobu až 8 cyklů po operaci, nebo Rameno 2 (chemoterapie): Gemcitabin 1 000 mg/m 2 a cisplatina 70 mg/m 2 každé 3 týdny po dobu 4 cyklů před operací, bez pooperační léčby. Pacienti s hraniční funkcí ledvin dostávali cisplatinu v rozdělené dávce 35 mg/m 2 v 1. a 8. den každého cyklu. Hodnocení nádoru dle kritérií RECIST 1.1 bylo provedeno na začátku studie a po ukončení neoadjuvantní terapie (před operací). Po operaci byla hodnocení nádoru dle kritérií RECIST 1.1 prováděna každých 12 týdnů po dobu prvních 24 měsíců, poté každých 24 týdnů po dobu 36 měsíců a následně každých 52 týdnů až do progrese, ukončení studie nebo úmrtí. Primárními cílovými parametry byly kompletní patologická odpověď (pCR) dle zaslepeného centrálního patologického hodnocení a doba bez příhody (EFS) dle zaslepeného nezávislého centrálního hodnocení (BICR). Celkové přežití (OS) bylo klíčovým sekundárním cílovým parametrem. Demografické údaje a výchozí charakteristiky onemocnění byly obecně dobře vyvážené mezi 533 pacienty v rameni 1 a 530 pacienty v rameni 2. Výchozí demografické údaje byly následující: muži (81,8 %), věk < 65 let (46,9 %), běloši (67 %), Asijci (27,9 %), černoši nebo Afroameričané (0,9 %), ostatní (0,8 %), Hispánci nebo Latinoameričané (8,0 %) a ECOG PS 0 (78 %) vs. PS 1 (22 %). Charakteristiky onemocnění byly následující: stadium nádoru T2N0 (40,3 %) a > T2N0a (59,7 %), regionální lymfatické uzliny N0 (94,5 %) a N1 (5,5 %), adekvátní funkce ledvin (81,1 %) a hraniční funkce ledvin (18,9 %) a stav exprese PD-L1 vysoký (73,1 %) a nízký/negativní (26,9 %). Histologické podtypy zahrnovaly uroteliální karcinom (84,5 %), uroteliální karcinom se skvamózní diferenciací (8,2 %), uroteliální karcinom s variantní histologií (5,0 %) a uroteliální karcinom s glandulární diferenciací (2,4 %). V celkové populaci podstoupilo radikální cystektomii 469 (88,0 %) pacientů v rameni 1 a 441 (83,2 %) pacientů v rameni 2. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 14, na obrázku 21 a obrázku 22. Tabulka 14: Výsledky účinnosti studie NIAGARA IMFINZI + chemoterapie (n=533) Chemoterapie (n=530) EFS a Počet událostí (%) 187 (35,1) 246 (46,4) Medián EFS (měsíce) (95% CI) b NR (NR, NR) 46,1 (32,2; NR) IMFINZI + chemoterapie (n=533) Chemoterapie (n=530) HR (95% CI) c 0,68 (0,56; 0,82) 2stranná hodnota p d,e < 0,0001 pCR f Počet pacientů s odpovědí 180 137 Míra odpovědi, % (95% CI) g 33,8 (29,8; 38,0) 25,8 (22,2; 29,8) Poměr odds (95% CI) h 1,49 (1,14; 1,96) 2stranná hodnota p h 0,0038 OS a Počet událostí (%) 136 (25,5) 169 (31,9) Medián OS (měsíce) (95% CI) b NR (NR, NR) NR (NR, NR) HR (95% CI) c 0,75 (0,59; 0,93) 2-stranná hodnota p d,e 0,0106 a Výsledky jsou založeny na předem plánované průběžné analýze (datum ukončení studie: 29. dubna 2024), která proběhla 68 měsíců po zahájení studie. b Vypočítáno pomocí Kaplanovy-Meierovy metody. c Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálního rizika se stadiem nádoru [T2N0 vs. > T2N0], funkcí ledvin [adekvátní vs. hraniční] a stavem PD-L1 [vysoký vs. nízký/negativní] jako stratifikačními faktory. d Na základě stratifikovaného log-rank testu se stadiem nádoru [T2N0 vs. > T2N0], funkcí ledvin [adekvátní vs. hraniční] a stavem PD-L1 [vysoký vs. nízký/negativní] jako stratifikačními faktory. e Hranice pro deklaraci statistické významnosti pro primární cílové parametry účinnosti, míru pCR, EFS a klíčový sekundární cílový parametr OS, byly stanoveny postupem vícenásobného testování s alfa-exhaustivní recyklační strategií. Alfa přiřazená EFS a OS v průběžné analýze byla založena na Lan-DeMets alfa výdajové funkce s O'Brien Flemingovým typem hranice (pCR = 0,001; EFS = 0,0412; OS = 0,0154; 2stranná). f Na základě konečné analýzy pCR (datum ukončení léčby: 14. ledna 2022). g CI byl vypočítán pomocí Clopper-Pearsonovy metody. h Získáno pomocí logistické regrese upravené o stratifikační faktory (funkce ledvin [adekvátní vs. hraniční], stadium nádoru [T2N0 vs. > T2N0] a stav PD-L1 [vysoký vs. nízký/negativní] dle IVRS). CI = interval spolehlivosti, HR = poměr rizik, NR = nedosaženo Obrázek 21. Kaplanova-Meierova křivka EFS IMFINZI + Chemoterapie Chemoterapie Pravděpodobnost EFS Medián EFS v měsících (95% CI) IMFINZI+Chemoterapie NR (NR, NR) Chemoterapie 46,1 (32,2; NR) Poměr rizik (95% CI) IMFINZI+Chemoterapie vs Chemoterapie 0,68 (0,56; 0,82) Čas od randomizace (měsíce) Počet pacientů v riziku: IMFINZI+Chemoterapie Chemoterapie Obrázek 22. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití IMFINZI + Chemoterapie Chemoterapie Pravděpodobnost OS Medián OS v měsících (95% CI) IMFINZI+Chemoterapie NR (NR, NR) Chemoterapie NR (NR; NR) Poměr rizik (95% CI) IMFINZI+Chemoterapie vs Chemoterapie 0,75 (0,59; 0,93) Čas od randomizace (měsíce) Počet pacientů v riziku: IMFINZI+Chemoterapie Chemoterapie Analýza podskupin V explorativní analýze podle stadia nádoru bylo EFS HR 0,61 (95% CI: 0,48; 0,78) v podskupině pacientů s klinickým stadiem > T2N0 (n=635) a 0,81 (95% CI: 0,60; 1,10) v podskupině pacientů s klinickým stadiem T2N0 (n=428). OS HR bylo 0,67 (95% CI: 0,50; 0,89) v podskupině pacientů s klinickým stadiem > T2N0 a 0,89 (95% CI: 0,62; 1,29) u pacientů s klinickým stadiem T2N0. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku IMFINZI v kombinaci s tremelimumabem u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Studie D419EC00001 byla multicentrická, otevřená, zjišťující dávku a expanzi dávky a hodnotila bezpečnost, předběžnou účinnost a farmakokinetiku přípravku IMFINZI v kombinaci s tremelimumabem s následnou monoterapií přípravkem IMFINZI u pediatrických pacientů s pokročilými maligními solidními nádory (kromě primárních nádorů centrálního nervového systému), kteří měli progresi onemocnění a pro které neexistuje standardní léčba. Do studie bylo zařazeno 50 dětských pacientů ve věkovém rozmezí od 1 do 17 let s kategoriemi primárních nádorů: neuroblastom, solidní nádor a sarkom. Pacienti dostávali přípravek IMFINZI v dávce 20 mg/kg v kombinaci s tremelimumabem v dávce 1 mg/kg nebo přípravek IMFINZI v dávce 30 mg/kg v kombinaci s tremelimumabem v dávce 1 mg/kg intravenózně každé 4 týdny po dobu 4 cyklů, po nichž následovalo podávání přípravku IMFINZI v monoterapii každé 4 týdny. Ve fázi zjišťování dávky předcházel kombinované léčbě přípravkem IMFINZI a tremelimumabem jeden cyklus monoterapie přípravkem IMFINZI; 8 pacientů v této fázi však ukončilo léčbu před podáním tremelimumabu. Z 50 pacientů zařazených do studie 42 pacientů dostávalo přípravek IMFINZI v kombinaci s tremelimumabem a 8 pacientů dostalo pouze přípravek IMFINZI. Ve fázi expanze dávky bylo v hodnotitelném souboru pro analýzu odpovědi hlášeno ORR 5,0 % (1/20 pacientů). Nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály ve vztahu ke známým bezpečnostním profilům přípravku IMFINZI a tremelimumabu u dospělých pacientů (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).