Achillea Millefolium

Pharmakodynamik. Wirkmechanismus. Pantoprazol ist ein substituiertes Benzimidazol, das die Sekretion von Magensalzsäure durch spezifische Hemmung der Protonenpumpen der Belegzellen unterdrückt. Pantoprazol wird im sauren Milieu der Belegzellen in seine Wirkform überführt und hemmt dort das Enzym H⁺-K⁺-ATPase, wodurch der letzte Schritt der Salzsäureproduktion im Magen blockiert wird. Die Hemmung ist dosisabhängig und betrifft sowohl die basale als auch die stimulierte Säuresekretion. Bei den meisten Patienten tritt eine Symptomlinderung innerhalb von 2 Wochen ein. Die Behandlung mit Pantoprazol senkt – wie bei anderen Protonenpumpenhemmern (PPI) und H₂-Rezeptorantagonisten – die Magensäure und steigert dadurch die Gastrinsekretion proportional zur Säurereduktion. Dieser Anstieg der Gastrinsekretion ist reversibel. Da Pantoprazol das Enzym distal zum zellulären Rezeptor bindet, kann es die Salzsäuresekretion unabhängig von der Stimulation durch andere Substanzen (Acetylcholin, Histamin, Gastrin) hemmen. Die Wirkung ist nach oraler und intravenöser Gabe gleich. Während der Behandlung mit Pantoprazol steigen die Nüchterngastrinspiegel an. Bei kurzfristiger Anwendung überschreiten sie in den meisten Fällen den oberen Normwert nicht. Bei Langzeitbehandlung verdoppeln sich die Gastrinspiegel meist. Übermäßige Anstiege treten nur in Einzelfällen auf. Folglich wird in einer geringen Zahl von Fällen während der Langzeitbehandlung eine leichte bis mäßige Vermehrung spezifischer endokriner (ECL-)Zellen im Magen beobachtet (vergleichbar mit einer adenomatoiden Hyperplasie). Nach den bisherigen Studien wurde jedoch beim Menschen weder die Bildung neuroendokriner Tumorvorläuferzellen (atypische Hyperplasie) noch das Auftreten neuroendokriner Magentumoren beobachtet, wie sie in tierexperimentellen Studien festgestellt wurden. Auf Grundlage tierexperimenteller Studien kann ein Einfluss einer langfristigen (über ein Jahr hinausgehenden) Pantoprazol-Behandlung auf endokrine Parameter der Schilddrüse nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung mit antisekretorisch wirkenden Arzneimitteln steigt der Serumgastrinspiegel als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. Zudem erhöhen sich infolge der reduzierten Magensäure die Spiegel von Chromogranin A (CgA). Erhöhte CgA-Werte können diagnostische Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinträchtigen. Die verfügbaren Publikationen legen nahe, die PPI-Therapie zwischen 5 Tagen und 2 Wochen vor der CgA-Bestimmung abzusetzen. Dadurch können sich die CgA-Spiegel, die nach PPI-Behandlung falsch erhöht sein können, wieder im Normbereich einpendeln. Pharmakokinetik. Resorption. Pantoprazol wird rasch resorbiert; nach einer einmaligen oralen Gabe von 40 mg werden maximale Plasmakonzentrationen erreicht. Die maximale Serumkonzentration von etwa 2–3 µg/ml wird im Mittel 2,5 Stunden nach der Verabreichung erreicht; die Spiegel bleiben auch nach wiederholter Gabe konstant. Die pharmakokinetischen Eigenschaften ändern sich nach einmaliger oder wiederholter Gabe nicht. Im Dosisbereich von 10 bis 80 mg ist die Plasmapharmakokinetik von Pantoprazol sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Gabe linear. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tabletten beträgt etwa 77 %. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst weder die AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) noch die maximale Serumkonzentration und somit auch nicht die Bioverfügbarkeit. Lediglich die Variabilität der Anflutungszeit (lag time) erhöht sich bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme. Verteilung. Die Serumeiweißbindung von Pantoprazol beträgt etwa 98 %. Das Verteilungsvolumen liegt bei etwa 0,15 l/kg. Biotransformation. Die Substanz wird nahezu ausschließlich in der Leber metabolisiert. Der Hauptstoffwechselweg ist die Demethylierung durch CYP2C19 mit anschließender Sulfatkonjugation; weitere Stoffwechselwege umfassen die Oxidation durch CYP3A4. Elimination. Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 1 Stunde, die Clearance liegt bei 0,1 l/h/kg. Vereinzelte Fälle einer verzögerten Elimination wurden beobachtet. Aufgrund der spezifischen Bindung von Pantoprazol an die Protonenpumpen der Belegzellen korreliert die Eliminationshalbwertszeit nicht mit der wesentlich längeren Wirkdauer (Hemmung der Säuresekretion). Der überwiegende Teil der Pantoprazol-Metaboliten wird renal ausgeschieden (etwa 80 %); der Rest wird mit den Fäzes eliminiert. Hauptmetabolit in Serum und Urin ist sulfatkonjugiertes Desmethylpantoprazol. Die Halbwertszeit des Hauptmetaboliten (etwa 1,5 Stunden) ist nur unwesentlich länger als die von Pantoprazol. Besondere Patientengruppen. Langsame Metabolisierer. Etwa 3 % der Europäer weisen einen funktionellen Mangel des Enzyms CYP2C19 auf und werden als langsame Metabolisierer bezeichnet. Bei diesen Personen wird Pantoprazol vermutlich überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert. Nach einer Einzeldosis von 40 mg Pantoprazol war die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bei langsamen Metabolisierern etwa 6-mal größer als bei Probanden mit funktionell aktivem CYP2C19 (schnelle Metabolisierer). Die mittlere maximale Plasmakonzentration war um etwa 60 % erhöht. Diese Befunde haben keinen Einfluss auf die Dosierung von Pantoprazol. Eingeschränkte Nierenfunktion. Eine Dosisreduktion ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (einschließlich Dialysepatienten) nicht erforderlich. Wie bei Gesunden ist die Halbwertszeit von Pantoprazol kurz. Pantoprazol ist nur in sehr geringem Umfang dialysierbar. Obwohl der Hauptmetabolit eine mäßig verlängerte Halbwertszeit (2–3 Stunden) aufweist, ist die Elimination weiterhin rasch, sodass keine Akkumulation auftritt. Eingeschränkte Leberfunktion. Bei Patienten mit Leberzirrhose (Child-Pugh-Klasse A und B) verlängert sich die Halbwertszeit zwar auf 7–9 Stunden und die AUC steigt um das 5- bis 7-Fache an, die maximale Serumkonzentration erhöht sich jedoch nur geringfügig – um den Faktor 1,5 im Vergleich zu gesunden Probanden. Ältere Patienten. Der geringfügige Anstieg von AUC und Cmax bei älteren Probanden im Vergleich zu jüngeren Probanden ist ebenfalls klinisch nicht relevant.