ACONTECIMIENTOS TROMBÓTICOS CARDIOVASCULARES LOS ENSAYOS CLÍNICOS DE VARIOS AINE SELECTIVOS DE LA COX-2 Y NO SELECTIVOS, DE HASTA TRES AÑOS DE DURACIÓN, HAN MOSTRADO UN AUMENTO DEL RIESGO DE ACONTECIMIENTOS TROMBÓTICOS CARDIOVASCULARES (CV) GRAVES, INFARTO DE MIOCARDIO E ICTUS, QUE PUEDEN SER MORTALES. SEGÚN LOS DATOS DISPONIBLES, NO ESTÁ CLARO SI EL RIESGO DE ACONTECIMIENTOS TROMBÓTICOS CV ES SIMILAR PARA TODOS LOS AINE. EL AUMENTO RELATIVO DE ACONTECIMIENTOS TROMBÓTICOS CV GRAVES SOBRE EL VALOR BASAL ATRIBUIBLE AL USO DE AINE PARECE SER SIMILAR EN PACIENTES CON Y SIN ENFERMEDAD CV CONOCIDA O FACTORES DE RIESGO DE ENFERMEDAD CV. NO OBSTANTE, LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD CV CONOCIDA O FACTORES DE RIESGO PRESENTARON UNA INCIDENCIA ABSOLUTA MAYOR DE ACONTECIMIENTOS TROMBÓTICOS CV GRAVES EN EXCESO, DEBIDO A SU MAYOR TASA BASAL. ALGUNOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES HALLARON QUE ESTE AUMENTO DEL RIESGO DE ACONTECIMIENTOS TROMBÓTICOS CV GRAVES COMENZABA YA EN LAS PRIMERAS SEMANAS DE TRATAMIENTO. EL AUMENTO DEL RIESGO TROMBÓTICO CV SE HA OBSERVADO DE FORMA MÁS CONSTANTE CON DOSIS ELEVADAS. PARA MINIMIZAR EL POSIBLE RIESGO DE UN ACONTECIMIENTO CV ADVERSO EN LOS PACIENTES TRATADOS CON AINE, UTILICE LA DOSIS EFICAZ MÁS BAJA DURANTE EL MENOR TIEMPO POSIBLE. LOS MÉDICOS Y LOS PACIENTES DEBEN PERMANECER ATENTOS A LA APARICIÓN DE TALES ACONTECIMIENTOS, DURANTE TODO EL CURSO DEL TRATAMIENTO, INCLUSO EN AUSENCIA DE SÍNTOMAS CV PREVIOS. SE DEBE INFORMAR A LOS PACIENTES SOBRE LOS SÍNTOMAS DE ACONTECIMIENTOS CV GRAVES Y LAS MEDIDAS QUE DEBEN ADOPTARSE SI APARECEN. NO EXISTEN PRUEBAS CONSISTENTES DE QUE EL USO CONCOMITANTE DE ÁCIDO ACETILSALICÍLICO MITIGUE EL AUMENTO DEL RIESGO DE ACONTECIMIENTOS TROMBÓTICOS CV GRAVES ASOCIADO AL USO DE AINE. EL USO CONCOMITANTE DE ÁCIDO ACETILSALICÍLICO Y UN AINE, COMO EL NAPROXENO, AUMENTA EL RIESGO DE ACONTECIMIENTOS GASTROINTESTINALES (GI) GRAVES (VÉASE ADVERTENCIAS; HEMORRAGIA, ULCERACIÓN Y PERFORACIÓN GASTROINTESTINALES). ESTADO POSTERIOR A CIRUGÍA DE REVASCULARIZACIÓN CORONARIA (CABG) DOS GRANDES ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS DE UN AINE SELECTIVO DE LA COX-2 PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR EN LOS PRIMEROS 10-14 DÍAS TRAS LA CIRUGÍA CABG HALLARON UN AUMENTO DE LA INCIDENCIA DE INFARTO DE MIOCARDIO E ICTUS. LOS AINE ESTÁN CONTRAINDICADOS EN EL CONTEXTO DE CABG (VÉASE CONTRAINDICACIONES). PACIENTES POSTINFARTO LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES REALIZADOS EN EL REGISTRO NACIONAL DANÉS HAN DEMOSTRADO QUE LOS PACIENTES TRATADOS CON AINE EN EL PERIODO POSTINFARTO PRESENTABAN UN MAYOR RIESGO DE REINFARTO, MUERTE DE CAUSA CV Y MORTALIDAD POR CUALQUIER CAUSA YA DESDE LA PRIMERA SEMANA DE TRATAMIENTO. EN ESTA MISMA COHORTE, LA INCIDENCIA DE MUERTE EN EL PRIMER AÑO POSTINFARTO FUE DE 20 POR 100 PERSONAS-AÑO EN LOS PACIENTES TRATADOS CON AINE FRENTE A 12 POR 100 PERSONAS-AÑO EN LOS PACIENTES NO EXPUESTOS A AINE. AUNQUE LA TASA ABSOLUTA DE MUERTE DISMINUYÓ ALGO DESPUÉS DEL PRIMER AÑO POSTINFARTO, EL AUMENTO DEL RIESGO RELATIVO DE MUERTE EN USUARIOS DE AINE PERSISTIÓ DURANTE AL MENOS LOS CUATRO AÑOS SIGUIENTES DE SEGUIMIENTO. EVITE EL USO DE NAPROXENO EN PACIENTES CON UN INFARTO RECIENTE A NO SER QUE LOS BENEFICIOS SUPEREN EL RIESGO DE ACONTECIMIENTOS TROMBÓTICOS CV RECURRENTES. SI SE UTILIZA NAPROXENO EN PACIENTES CON UN INFARTO RECIENTE, VIGILE A LOS PACIENTES EN BUSCA DE SIGNOS DE ISQUEMIA CARDIACA. HEMORRAGIA, ULCERACIÓN Y PERFORACIÓN GASTROINTESTINALES LOS AINE, INCLUIDO EL NAPROXENO, CAUSAN ACONTECIMIENTOS ADVERSOS GASTROINTESTINALES (GI) GRAVES, INCLUIDAS INFLAMACIÓN, HEMORRAGIA, ULCERACIÓN Y PERFORACIÓN DEL ESÓFAGO, ESTÓMAGO, INTESTINO DELGADO O INTESTINO GRUESO, QUE PUEDEN SER MORTALES. ESTOS ACONTECIMIENTOS ADVERSOS GRAVES PUEDEN APARECER EN CUALQUIER MOMENTO, CON O SIN SÍNTOMAS DE ADVERTENCIA, EN LOS PACIENTES TRATADOS CON AINE. SOLO UNO DE CADA CINCO PACIENTES QUE DESARROLLAN UN ACONTECIMIENTO ADVERSO GASTROINTESTINAL ALTO GRAVE EN TRATAMIENTO CON AINE ES SINTOMÁTICO. LAS ÚLCERAS GASTROINTESTINALES ALTAS, LA HEMORRAGIA GRAVE O LA PERFORACIÓN PROVOCADAS POR LOS AINE APARECIERON EN APROXIMADAMENTE EL 1% DE LOS PACIENTES TRATADOS DURANTE 3-6 MESES Y EN AROUND EL 2%-4% DE LOS PACIENTES TRATADOS DURANTE UN AÑO. NO OBSTANTE, NI SIQUIERA EL TRATAMIENTO A CORTO PLAZO CON AINE ESTÁ EXENTO DE RIESGO. FACTORES DE RIESGO DE HEMORRAGIA, ULCERACIÓN Y PERFORACIÓN GI LOS PACIENTES CON ANTECEDENTES DE ENFERMEDAD ULCEROSA PÉPTICA Y/O HEMORRAGIA GI QUE UTILIZARON AINE PRESENTARON UN RIESGO MÁS DE 10 VECES SUPERIOR DE DESARROLLAR UNA HEMORRAGIA GI EN COMPARACIÓN CON LOS PACIENTES SIN ESTOS FACTORES DE RIESGO. OTROS FACTORES QUE AUMENTAN EL RIESGO DE HEMORRAGIA GI EN PACIENTES TRATADOS CON AINE INCLUYEN UNA DURACIÓN MÁS PROLONGADA DEL TRATAMIENTO CON AINE; EL USO CONCOMITANTE DE CORTICOSTEROIDES ORALES, ÁCIDO ACETILSALICÍLICO, ANTICOAGULANTES O INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRS); EL TABAQUISMO; EL CONSUMO DE ALCOHOL; LA EDAD AVANZADA Y UN MAL ESTADO GENERAL DE SALUD. LA MAYORÍA DE LAS NOTIFICACIONES POSCOMERCIALIZACIÓN DE ACONTECIMIENTOS GI MORTALES SE PRODUJERON EN PACIENTES ANCIANOS O DEBILITADOS. ADEMÁS, LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD HEPÁTICA AVANZADA Y/O COAGULOPATÍA PRESENTAN UN MAYOR RIESGO DE HEMORRAGIA GI. ESTRATEGIAS PARA MINIMIZAR LOS RIESGOS GI EN LOS PACIENTES TRATADOS CON AINE: UTILICE LA DOSIS EFICAZ MÁS BAJA DURANTE EL MENOR TIEMPO POSIBLE. EVITE LA ADMINISTRACIÓN DE MÁS DE UN AINE A LA VEZ. EVITE EL USO EN PACIENTES DE MAYOR RIESGO A NO SER QUE LOS BENEFICIOS SUPEREN EL MAYOR RIESGO DE HEMORRAGIA. PARA TALES PACIENTES, ASÍ COMO PARA LOS QUE PRESENTEN HEMORRAGIA GI ACTIVA, CONSIDERE TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS DISTINTOS DE LOS AINE. PERMANEZCA ATENTO A LOS SIGNOS Y SÍNTOMAS DE ULCERACIÓN Y HEMORRAGIA GI DURANTE EL TRATAMIENTO CON AINE. SI SE SOSPECHA UN ACONTECIMIENTO ADVERSO GI GRAVE, INICIE PRONTAMENTE LA EVALUACIÓN Y EL TRATAMIENTO, Y SUSPENDA EL NAPROXENO HASTA DESCARTAR UN ACONTECIMIENTO ADVERSO GI GRAVE. EN EL CONTEXTO DE USO CONCOMITANTE DE ÁCIDO ACETILSALICÍLICO A DOSIS BAJAS PARA PROFILAXIS CARDIACA, VIGILE A LOS PACIENTES MÁS ESTRECHAMENTE EN BUSCA DE INDICIOS DE HEMORRAGIA GI (VÉASE PRECAUCIONES; INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS). HEPATOTOXICIDAD SE HAN NOTIFICADO ELEVACIONES DE ALT O AST (TRES O MÁS VECES EL LÍMITE SUPERIOR DE LA NORMALIDAD [LSN]) EN APROXIMADAMENTE EL 1% DE LOS PACIENTES EN ENSAYOS CLÍNICOS. ADEMÁS, SE HAN NOTIFICADO CASOS RAROS, EN OCASIONES MORTALES, DE LESIÓN HEPÁTICA GRAVE, INCLUIDA HEPATITIS FULMINANTE, NECROSIS HEPÁTICA E INSUFICIENCIA HEPÁTICA. PUEDEN PRODUCIRSE ELEVACIONES DE ALT O AST (MENOS DE TRES VECES EL LSN) EN HASTA EL 15% DE LOS PACIENTES QUE TOMAN AINE, INCLUIDO EL NAPROXENO. INFORME A LOS PACIENTES SOBRE LOS SIGNOS Y SÍNTOMAS DE ADVERTENCIA DE HEPATOTOXICIDAD (P. EJ., NÁUSEAS, FATIGA, LETARGO, DIARREA, PRURITO, ICTERICIA, DOLOR EN EL CUADRANTE SUPERIOR DERECHO Y SÍNTOMAS «SEUDOGRIPALES»). SI APARECEN SIGNOS Y SÍNTOMAS CLÍNICOS COMPATIBLES CON HEPATOPATÍA, O SI SE PRODUCEN MANIFESTACIONES SISTÉMICAS (P. EJ., EOSINOFILIA, EXANTEMA, ETC.), SUSPENDA INMEDIATAMENTE EL NAPROXENO Y REALICE UNA EVALUACIÓN CLÍNICA DEL PACIENTE. HIPERTENSIÓN LOS AINE, INCLUIDO EL NAPROXENO, PUEDEN PROVOCAR LA APARICIÓN DE HIPERTENSIÓN DE NOVO O EL EMPEORAMIENTO DE UNA HIPERTENSIÓN PREEXISTENTE, CUALQUIERA DE LAS CUALES PUEDE CONTRIBUIR AL AUMENTO DE LA INCIDENCIA DE ACONTECIMIENTOS CV. LOS PACIENTES QUE TOMAN INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (IECA), TIAZIDAS O DIURÉTICOS DEL ASA PUEDEN PRESENTAR UNA RESPUESTA ALTERADA A ESTOS TRATAMIENTOS AL TOMAR AINE (VÉASE PRECAUCIONES; INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS). VIGILE LA PRESIÓN ARTERIAL (PA) DURANTE EL INICIO DEL TRATAMIENTO CON AINE Y A LO LARGO DE TODO EL CURSO DEL MISMO. INSUFICIENCIA CARDIACA Y EDEMA EL METAANÁLISIS DE LA COXIB AND TRADITIONAL NSAID TRIALISTS’ COLLABORATION DE ENSAYOS CONTROLADOS ALEATORIZADOS DEMOSTRÓ UN AUMENTO APROXIMADAMENTE DE DOS VECES EN LA HOSPITALIZACIÓN POR INSUFICIENCIA CARDIACA EN PACIENTES TRATADOS CON AINE SELECTIVOS DE LA COX-2 Y NO SELECTIVOS EN COMPARACIÓN CON LOS TRATADOS CON PLACEBO. EN UN ESTUDIO DEL REGISTRO NACIONAL DANÉS DE PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA, EL USO DE AINE AUMENTÓ EL RIESGO DE IM, HOSPITALIZACIÓN POR INSUFICIENCIA CARDIACA Y MUERTE. ADEMÁS, SE HAN OBSERVADO RETENCIÓN DE LÍQUIDOS Y EDEMA EN ALGUNOS PACIENTES TRATADOS CON AINE. EL USO DE NAPROXENO PUEDE ATENUAR LOS EFECTOS CV DE VARIOS AGENTES TERAPÉUTICOS UTILIZADOS PARA TRATAR ESTAS AFECCIONES (P. EJ., DIURÉTICOS, IECA O ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ANGIOTENSINA [ARA II]) (VÉASE PRECAUCIONES; INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS). EVITE EL USO DE NAPROXENO EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA GRAVE A NO SER QUE LOS BENEFICIOS SUPEREN EL RIESGO DE EMPEORAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA. SI SE UTILIZA NAPROXENO EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA GRAVE, VIGILE A LOS PACIENTES EN BUSCA DE SIGNOS DE EMPEORAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA. TOXICIDAD RENAL E HIPERPOTASEMIA TOXICIDAD RENAL LA ADMINISTRACIÓN PROLONGADA DE AINE HA PROVOCADO NECROSIS PAPILAR RENAL Y OTRAS LESIONES RENALES. TAMBIÉN SE HA OBSERVADO TOXICIDAD RENAL EN PACIENTES EN LOS QUE LAS PROSTAGLANDINAS RENALES DESEMPEÑAN UN PAPEL COMPENSATORIO EN EL MANTENIMIENTO DE LA PERFUSIÓN RENAL. EN ESTOS PACIENTES, LA ADMINISTRACIÓN DE UN AINE PUEDE CAUSAR UNA REDUCCIÓN DOSIS-DEPENDIENTE DE LA FORMACIÓN DE PROSTAGLANDINAS Y, SECUNDARIAMENTE, DEL FLUJO SANGUÍNEO RENAL, LO QUE PUEDE PRECIPITAR UNA DESCOMPENSACIÓN RENAL MANIFIESTA. LOS PACIENTES CON MAYOR RIESGO DE ESTA REACCIÓN SON LOS QUE PRESENTAN INSUFICIENCIA RENAL, HIPOVOLEMIA, INSUFICIENCIA CARDIACA, DISFUNCIÓN HEPÁTICA, DEPLECIÓN DE SAL, LOS QUE TOMAN DIURÉTICOS E IECA O ARA II Y LOS ANCIANOS. LA INTERRUPCIÓN DEL TRATAMIENTO CON AINE SUELE IR SEGUIDA DE LA RECUPERACIÓN HASTA EL ESTADO PREVIO AL TRATAMIENTO. NO SE DISPONE DE INFORMACIÓN PROCEDENTE DE ESTUDIOS CLÍNICOS CONTROLADOS SOBRE EL USO DE NAPROXENO EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL AVANZADA. LOS EFECTOS RENALES DEL NAPROXENO PUEDEN ACELERAR LA PROGRESIÓN DE LA DISFUNCIÓN RENAL EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL PREEXISTENTE. CORRIJA EL ESTADO DE VOLUMEN EN PACIENTES DESHIDRATADOS O HIPOVOLÉMICOS ANTES DE INICIAR EL NAPROXENO. VIGILE LA FUNCIÓN RENAL EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL O HEPÁTICA, INSUFICIENCIA CARDIACA, DESHIDRATACIÓN O HIPOVOLEMIA DURANTE EL USO DE NAPROXENO (VÉASE PRECAUCIONES; INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS). EVITE EL USO DE NAPROXENO EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL AVANZADA A NO SER QUE LOS BENEFICIOS SUPEREN EL RIESGO DE EMPEORAMIENTO DE LA FUNCIÓN RENAL. SI SE UTILIZA NAPROXENO EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL AVANZADA, VIGILE A LOS PACIENTES EN BUSCA DE SIGNOS DE EMPEORAMIENTO DE LA FUNCIÓN RENAL. HIPERPOTASEMIA SE HAN NOTIFICADO AUMENTOS DE LA CONCENTRACIÓN SÉRICA DE POTASIO, INCLUIDA HIPERPOTASEMIA, CON EL USO DE AINE, INCLUSO EN ALGUNOS PACIENTES SIN INSUFICIENCIA RENAL. EN PACIENTES CON FUNCIÓN RENAL NORMAL, ESTOS EFECTOS SE HAN ATRIBUIDO A UN ESTADO DE HIPOALDOSTERONISMO HIPORRENINÉMICO. REACCIONES ANAFILACTOIDES EL NAPROXENO SE HA ASOCIADO CON REACCIONES ANAFILÁCTICAS EN PACIENTES CON Y SIN HIPERSENSIBILIDAD CONOCIDA AL NAPROXENO Y EN PACIENTES CON ASMA SENSIBLE AL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (VÉASE CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS; EXACERBACIÓN DEL ASMA RELACIONADA CON LA SENSIBILIDAD AL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO). EXACERBACIÓN DEL ASMA RELACIONADA CON LA SENSIBILIDAD AL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO UN SUBGRUPO DE PACIENTES CON ASMA PUEDE PRESENTAR ASMA SENSIBLE AL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO QUE PUEDE INCLUIR RINOSINUSITIS CRÓNICA COMPLICADA CON PÓLIPOS NASALES; BRONCOESPASMO GRAVE, POTENCIALMENTE MORTAL; Y/O INTOLERANCIA AL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO Y A OTROS AINE. DADO QUE SE HA NOTIFICADO REACTIVIDAD CRUZADA ENTRE EL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO Y OTROS AINE EN DICHOS PACIENTES SENSIBLES AL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO, LOS COMPRIMIDOS DE NAPROXENO ESTÁN CONTRAINDICADOS EN LOS PACIENTES CON ESTA FORMA DE SENSIBILIDAD AL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (VÉASE CONTRAINDICACIONES). CUANDO SE UTILICEN COMPRIMIDOS DE NAPROXENO EN PACIENTES CON ASMA PREEXISTENTE (SIN SENSIBILIDAD CONOCIDA AL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO), VIGILE A LOS PACIENTES EN BUSCA DE CAMBIOS EN LOS SIGNOS Y SÍNTOMAS DEL ASMA. REACCIONES CUTÁNEAS GRAVES LOS AINE, INCLUIDO EL NAPROXENO, PUEDEN CAUSAR ACONTECIMIENTOS ADVERSOS CUTÁNEOS GRAVES COMO DERMATITIS EXFOLIATIVA, SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON (SSJ) Y NECRÓLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA (NET), QUE PUEDEN SER MORTALES. ESTOS ACONTECIMIENTOS GRAVES PUEDEN APARECER SIN PREVIO AVISO. SE DEBE INFORMAR A LOS PACIENTES SOBRE LOS SIGNOS Y SÍNTOMAS DE LAS MANIFESTACIONES CUTÁNEAS GRAVES Y SUSPENDER EL USO DE NAPROXENO A LA PRIMERA APARICIÓN DE EXANTEMA CUTÁNEO O CUALQUIER OTRO SIGNO DE HIPERSENSIBILIDAD. LOS COMPRIMIDOS DE NAPROXENO ESTÁN CONTRAINDICADOS EN PACIENTES CON ANTECEDENTES DE REACCIONES CUTÁNEAS GRAVES A LOS AINE (VÉASE CONTRAINDICACIONES). CIERRE PREMATURO DEL DUCTUS ARTERIOSO FETAL EL NAPROXENO PUEDE CAUSAR EL CIERRE PREMATURO DEL DUCTUS ARTERIOSO FETAL. EVITE EL USO DE AINE, INCLUIDO EL NAPROXENO, EN MUJERES EMBARAZADAS A PARTIR DE LAS 30 SEMANAS DE GESTACIÓN (TERCER TRIMESTRE) (VÉASE PRECAUCIONES; EMBARAZO). TOXICIDAD HEMATOLÓGICA SE HA PRODUCIDO ANEMIA EN PACIENTES TRATADOS CON AINE. ESTO PUEDE DEBERSE A PÉRDIDA SANGUÍNEA OCULTA O EVIDENTE, RETENCIÓN DE LÍQUIDOS O UN EFECTO INCOMPLETAMENTE DESCRITO SOBRE LA ERITROPOYESIS. SI UN PACIENTE TRATADO CON NAPROXENO PRESENTA ALGÚN SIGNO O SÍNTOMA DE ANEMIA, VIGILE LA HEMOGLOBINA O EL HEMATOCRITO. LOS AINE, INCLUIDO EL NAPROXENO, PUEDEN AUMENTAR EL RIESGO DE ACONTECIMIENTOS HEMORRÁGICOS. LAS COMORBILIDADES COMO LOS TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN O EL USO CONCOMITANTE DE WARFARINA Y OTROS ANTICOAGULANTES, AGENTES ANTIPLAQUETARIOS (P. EJ., ÁCIDO ACETILSALICÍLICO), INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRS) E INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y NORADRENALINA (IRSN) PUEDEN AUMENTAR ESTE RIESGO. VIGILE A ESTOS PACIENTES EN BUSCA DE SIGNOS DE HEMORRAGIA (VÉASE PRECAUCIONES; INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS).
